GLP-3 10 mg

▎ GLP-3-rakenne

▎ GLP-3-tutkimus

Mikä on GLP-3:n tutkimustausta?

Liikalihavuus on yksi suurimmista kansanterveysongelmista nykyään. Liikalihavuus voi johtaa erilaisiin terveysongelmiin, kuten tyypin 2 aineenvaihduntaan, sydän- ja verisuonisairauksiin, kohonneeseen verenpaineeseen, dyslipidemiaan ja alkoholittomaan rasvamaksasairauksiin. Lihavuuden jatkuvan lisääntymisen myötä on kasvava kysyntä uusille hoitomuodoille, joilla voidaan tehokkaasti hallita ruumiinpainoa ja parantaa terveydentilaa ^[1] . Vaikka elämäntapojen muutokset, kuten fyysisen aktiivisuuden lisääminen ja ravinnon vähentäminen, ovat ensisijaisia ​​painonhallintamenetelmiä, painonpudotuksen pitkäaikainen ylläpitäminen on edelleen haaste monille sairastuneille aikuisille. GLP-3 on uusi kolmoisreseptorin agonisti, joka vaikuttaa glukagonin kaltaiseen peptidi-1-reseptoriin (GLP-1R), glukoosiriippuvaiseen insulinotrooppiseen polypeptidireseptoriin (GIPR) ja glukagonireseptoriin (GCGR). Tämä usean reseptorin vaikutusmekanismi antaa sille ainutlaatuisia etuja painonpudotuksessa. Verrattuna yhteen reseptoriin vaikuttaviin laihdutuslääkkeisiin GLP-3 voi säädellä kokonaisvaltaisemmin kehon aineenvaihduntaprosesseja ^[1] . GLP-3 saavuttaa painonpudotuksen säätelemällä useita hormonireseptoreita. Sillä ei ole ainoastaan ​​merkittävää painonpudotusta, vaan sillä on myös suhteellisen lieviä maha-suolikanavan sivuvaikutuksia. Lisäksi verrattuna muihin uusiin painonpudotuslääkkeisiin GLP-3:lla on kolminkertaisena reseptorin agonistina tehokkaampi painonpudotusvaikutus ja laajempi valikoima sovellettavia populaatioita.

Mikä on GLP-3:n vaikutusmekanismi?

GLP-3:n vaikutusmekanismi johtuu pääasiassa sen agonistisista vaikutuksista useisiin reseptoreihin. Ensinnäkin sen agonistinen vaikutus glukagonin kaltaiseen peptidi-1-reseptoriin (GLP-1R) lisää insuliinin eritystä, estää glukagonin eritystä, alentaa verensokeritasoja ja samalla viivästyttää mahalaukun tyhjenemistä, lisää kylläisyyttä ja vähentää ruuan saantia ^[2] . Toiseksi sen agonistinen vaikutus glukoosista riippuvaiseen insulinotrooppiseen polypeptidireseptoriin (GIPR) voi edistää insuliinin eritystä, tehostaa glukoosin käyttöä ja vaikuttaa rasvan aineenvaihduntaan, estää lipolyysiä ja edistää rasvasynteesiä ^[2] . Lisäksi, vaikka GLP-3:n agonistinen vaikutus glukagonireseptoriin (GCGR) yleensä edistää glykogenolyysiä ja glukoneogeneesiä maksassa nostaen veren glukoositasoja, GLP-3:n vaikutuksesta tämä verensokeria lisäävän vaikutuksen kompensoi kahden muun reseptorin vaikutukset. Samalla se edistää lipolyysiä ja vähentää rasvan kertymistä ^[2] . Tämä monikohdevaikutustapa voi olla tehokkaampi liikalihavuuden hoidossa kuin yhden reseptorin agonistit.

Aktivoimalla näitä kolmea reseptoria samanaikaisesti GLP-3 voi aikaansaada erilaisia ​​metabolia sääteleviä vaikutuksia ja tuottaa terapeuttisia vaikutuksia liikalihavuuteen ja siihen liittyviin sairauksiin. Mitä tulee verensokeritasojen säätelyyn, GLP-1R:n ja GIPR:n aktivoitumisen ansiosta, jotka edistävät insuliinin eritystä ja estävät glukagonin eritystä, ja koska GCGR:n aktivoituminen kompensoituu kahden muun reseptorin vaikutuksilla, GLP-3 voi säädellä tehokkaasti veren glukoositasoja, millä on suuri merkitys tyypin 2 aineenvaihdunnan hoidossa ^[1 . Rasvan kertymisen vähentämisen kannalta GCGR:n aktivoituminen edistää lipolyysiä ja vähentää rasvan kertymistä. Samaan aikaan GLP-1R:n aktivoituminen lisää kylläisyyttä ja vähentää ruoan saantia, mikä vähentää edelleen rasvasynteesiä ^{[1, 2]} . Lisäksi GLP-3:lla on myönteinen vaikutus myös alkoholittomaan rasvamaksasairauteen. Se voi vähentää maksan rasvapitoisuutta ja parantaa maksan toimintaa. Satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus osoitti, että maksan rasvan keskimääräinen suhteellinen muutos GLP-3-hoitoryhmässä viikon 24 kohdalla oli merkittävästi pienempi kuin lumelääkeryhmässä ^[3].

HbA1c, ruumiinpaino, verenpaine ja lipidit Tiedot ovat pienimmän neliösumman keskiarvoja (virhepalkit osoittavat SE:t) tehokkuusanalyysisarjasta, ellei toisin mainita.

Lähde: PubMed ^[4]

Kuinka tarkalleen GLP-3 säätelee glukoosiaineenvaihduntaa aktivoituaan kolme reseptoria?

GLP-3 säätelee verensokeria useiden mekanismien kautta, mukaan lukien aktivoimalla GLP-1- ja GIP-reseptoreita, stimuloimalla insuliinin eritystä, inhiboimalla glukagonin eritystä, hidastamalla mahalaukun tyhjenemistä, säätelemällä rasva-aineenvaihduntaa ja alentamalla ANGPTL3/8-tasoja. Verensokerin säätelyn kannalta GLP-3 vaikuttaa GLP-1- ja GIP-reseptoreihin edistäen haiman β-solujen herkkyyttä glukoosille, syntetisoimalla ja vapauttaen insuliinia ja edistämällä sitten glukoosin ottoa ja hyödyntämistä kudoksissa saavuttaen verensokeria alentavan vaikutuksen ^{[4, 5 potilastutkimuksessa, GLP-tyyppinen vaikutus [4, 5]} . glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) alentamisen, mikä hyötyy suurelta osin roolistaan insuliinin erittymisen stimuloimisessa (Rosenstock J, 2023). Samaan aikaan GLP-1-reseptorin aktivoiminen voi estää haiman α-solujen glukagonin erittymistä, mikä estää verensokerin olevan liian korkea. Kliinisissä tutkimuksissa on havaittu, että GLP-3:a käyttävien potilaiden glukagonitasot ovat laskeneet, mikä puolestaan ​​auttaa ylläpitämään verensokerin vakautta ^{[4, 5]} . GLP-1- ja GIP-reseptorien aktivoiminen voi myös hidastaa mahalaukun tyhjenemistä, hidastaa ruoansulatusta ja imeytymistä sekä vähentää jyrkkää verensokerin nousua aterian jälkeen. Tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-3:lla hoidettujen potilaiden mahalaukun tyhjenemisaika pitenee merkittävästi ruokailun jälkeen, mikä vähentää aterian jälkeisen verensokerin huippuarvoa ^[4].

GLP-3:n rasva-aineenvaihdunnan säätely vaikuttaa myös epäsuorasti glukoosiaineenvaihduntaan. Esimerkiksi liikalihavilla potilailla tehdyissä tutkimuksissa on havaittu, että GLP-3 voi alentaa triglyseridien (TG), matalatiheyksisen lipoproteiinin (LDL) ja erittäin matalatiheyksisen lipoproteiinin (VLDL) kolesterolin tasoja ^{[2, 6]} . Tämä lipidiaineenvaihdunnan paraneminen voi liittyä insuliiniherkkyyden paranemiseen, mikä myötävaikuttaa verensokerin hallintaan. Erityisesti GLP-3-käsittelyn jälkeen plasman 3-hydroksivoihapon (3-HB) määrä lisääntyy, ja siihen liittyy 3-hydroksibutyryylikarnitiinin (COH ), asetyylikarnitiinin ja vapaan karnitiinin (C ₄määrän lisääntyminen ₂/C ) ja keskipitkäketjuisen asyylikarnitiinin ₀, mikä viittaa lisääntyneeseen hapettumisrasvakudoksen riippuvuuteen ja lipolyysiin.

GLP-3 voi myös vähentää kokonaisdihydrokeramidien (DhCers) määrää, ja tämä muutos liittyy parantuneeseen insuliiniherkkyyteen, vähentyneeseen maksan rasvoittumiseen ja systeemiseen tulehdukseen ^[6] . Samaan aikaan GLP-3 voi myös vähentää ANGPTL3/8-kompleksin pitoisuutta tyypin 2 aineenvaihduntapotilaiden seerumissa säätelemällä glukoosiaineenvaihduntaa ^[7] . ANGPTL3/8 on tehokkain verenkierrossa lipoproteiinilipaasin (LPL) estäjä, ja sen seerumitaso on suoraan verrannollinen TG:hen ja matalatiheyksiseen lipoproteiinikolesteroliin (LDL-C). GLP-3 alentaa ANGPTL3/8:n tasoa, joka voi säädellä glukoosiaineenvaihduntaa vähentämällä triglyseridipitoisia lipoproteiineja ^[7] .

Missä asioissa GLP-3 näyttää vaikutuksensa?

Merkittävä painonpudotusvaikutus: 

GLP-3 on osoittanut merkittäviä painonpudotusvaikutuksia useissa kliinisissä tutkimuksissa. Esimerkiksi kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 338 aikuista ^[2] , potilailla, joita hoidettiin eri annoksilla GLP-3:a, paino putosi merkittävästi viikon 48 kohdalla. Heistä 12 mg:n annosryhmän potilaiden painonpudotus oli 24,2 %, ja suuri osa potilaista saavutti painonpudotuksen vaihtelevassa määrin. Esimerkiksi potilaista, jotka saivat 4 mg:n, 8 mg:n ja 12 mg:n annoksia, 92 %, 100 % ja 100 % potilaista menetti painostaan ​​5 % tai enemmän. Toisessa tutkimuksessa ^[8] kaksi satunnaistettua kontrolloitua tutkimusta, joihin osallistui 353 tyypin 2 aineenvaihduntapotilasta, osoitti, että verrattuna lumelääkkeeseen GLP-3 saattoi merkittävästi vähentää potilaiden painoa 11,89 kg ja vähentää glykoitunutta hemoglobiinia (HbA1C). Lisäksi ei-diabeettisia liikalihavia aikuispotilaita koskevassa tutkimuksessa GLP-3 aiheutti 24,2 %:n painonpudotuksen potilailla, ja 83 % potilaista menetti 15 % tai enemmän painostaan ​​48 viikon kohdalla. Nämä tulokset osoittavat, että GLP-3:lla on suuri potentiaali painonpudotuksessa.

Tyypin 2 aineenvaihdunnan hoito : 

GLP-3 osoittaa myös tiettyä potentiaalia tyypin 2 aineenvaihdunnan hoidossa. Joissakin kliinisissä tutkimuksissa GLP-3 on osoittanut glykoituneen hemoglobiinin (HbA1c) laskun ja annoksesta riippuvan painonpudotuksen. Esimerkiksi yhdessä tutkimuksessa tyypin 2 aineenvaihduntapotilailla GLP-3 osoitti merkittävää verensokeria säätelevää vaikutusta vähentäen glykoitunutta hemoglobiinia 1,64 % lumelääkkeeseen verrattuna ^{[4, 8]} . Lisäksi satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa, lumelääke- ja aktiivisesti kontrolloidussa rinnakkaisryhmätutkimuksessa tyypin 2 aineenvaihdunta eläinmallit osoittivat glykoituneen hemoglobiinin merkittävän laskun ja annoksesta riippuvan painonpudotuksen GLP-3-hoidon jälkeen ^[4] . Tämä johtuu lääkkeen kokonaisvaltaisista vaikutuksista GLP-1:een, GCGR:ään ja GIPR:ään, jotka parantavat glukoosiaineenvaihduntaa ja energiatasapainoa.

Sydän- ja verisuonisairauksien riskitekijöiden parantaminen: 

GLP-3 voi paitsi vähentää kehon painoa, myös parantaa kardiovaskulaarisia riskitekijöitä, kuten seerumin lipidiprofiilia ja glykoituneen hemoglobiinin tasoa. Tämä osoittaa läheisen patofysiologisen yhteyden liikalihavuuden ja sydän- ja verisuonitautien välillä, ja GLP-3 voi parantaa lihavien potilaiden sydän- ja verisuoniterveyttä useiden reittien kautta. Esimerkiksi ei-HDL-C-, apoB- ja LDLP-tasojen vähentäminen voi vähentää ateroskleroosin riskiä; glykoituneen hemoglobiinin alentaminen voi parantaa verensokerin hallintaa aineenvaihduntapotilailla ja vähentää siten kardiovaskulaaristen komplikaatioiden riskiä ^[8-10] .

Alkoholittoman rasvamaksasairauden (NAFLD) hoito: 

GLP-3 on uusi kolmoisreseptoriagonistipeptidi, joka kohdistuu glukagonireseptoriin (GCGR), glukoosista riippuvaiseen insulinotrooppiseen polypeptidireseptoriin (GIPR) ja glukagonin kaltaiseen peptidi-1-reseptoriin (GLP-1R). Tutkimukset ovat osoittaneet, että GLP-3:lla on potentiaalia alkoholittoman rasvamaksasairauden hoidossa. Yhdessä tutkimuksessa satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu tutkimus, joka kesti 48 viikkoa, suoritettiin osallistujilla, joilla oli aineenvaihduntahäiriöihin liittyvä rasvamaksasairaus ja maksan rasvapitoisuus ≥10 %. Tulokset osoittivat, että 24 viikon kohdalla maksan rasvan keskimääräiset muutokset suhteessa lähtötasoon osallistujilla, joita hoidettiin eri annoksilla GLP-3:a (1 mg, 4 mg, 8 mg ja 12 mg), olivat vastaavasti -42,9%, -57,0%, -81,4% ja -82,4%, kun taas lumeryhmässä ^{[3] 3%} . Tämä osoittaa, että GLP-3:lla voi olla merkittävä terapeuttinen vaikutus alkoholittomaan rasvamaksasairauteen.

Yhteenvetona voidaan todeta, että uutena kolmoisreseptoriagonistina GLP-3:lla on suuri potentiaali liikalihavuuden ja siihen liittyvien sairauksien hoidossa. Se voi aktivoida glukagonireseptorin, glukoosiriippuvaisen insulinotrooppisen polypeptidireseptorin ja glukagonin kaltaisen peptidi-1-reseptorin, sääteleen kokonaisvaltaisesti kehon aineenvaihduntaa useista ulottuvuuksista, parantaen verensokerin hallintaa, alentaa kehon painoa ja säätelemällä rasva-aineenvaihduntaa. GLP-3:n ilmaantuminen tuo uusia hoitovaihtoehtoja potilaille, joilla on lihavuus, tyypin 2 aineenvaihdunta ja muut sairaudet. Sen odotetaan murtautuvan perinteisten yksireseptoriagonistilääkkeiden rajoituksista, tarjoavan tehokkaamman aseen liikalihavuuden ja aineenvaihduntasairauksien yhä vakavampien ongelmien ratkaisemiseen, edistävän siihen liittyvien lääketieteen alojen kehitystä, parantavan potilaiden elämänlaatua ja vähentävän sosiaalista lääketieteellistä taakkaa.

Tietoja kirjoittajasta

Kaikki edellä mainitut materiaalit ovat Cocer Peptidesin tutkimia, toimittamia ja kokoamia.

Tieteellisen lehden kirjoittaja

Rosenstock J on erittäin vaikutusvaltainen lääketieteen tutkija, joka tekee tiivistä yhteistyötä Texasin yliopiston Southwestern Medical Centerin ja University of Texas Dallasin kanssa. Hän tekee myös tutkimusta keskuksissa, kuten Canadian VIGOR Centerissä ja Veloc Clin Res Ctr Med Cityssä. Hänen tutkimuksensa kattaa endokrinologian ja aineenvaihdunnan, sydän- ja verisuonijärjestelmän ja kardiologian, farmakologian ja kokeellisen lääketieteen keskittyen aineenvaihduntaan, liikalihavuuteen ja niihin liittyviin hoitoihin ja lääkekehitykseen. J Rosenstock on saavuttanut merkittävää menestystä kliinisessä lääketieteessä, ja hänet on nimetty Highly Cited Researcher -tutkijaksi vuosina 2017–2024. Tämä korostaa hänen työnsä suurta vaikuttavuutta ja laajaa tunnustusta. Yhteistyössä useiden tutkimuslaitosten kanssa hän on onnistuneesti kääntänyt perustutkimustuloksia kliinisiksi sovelluksiksi, mikä on hyödyttänyt potilaita, joilla on aineenvaihdunta- ja sydän- ja verisuonisairauksia ja edistää lääketiedettä. Rosenstock J on lueteltu viitteessä [4].

▎ Asiaankuuluvat lainaukset

[1] Kaur M, Misra S. Katsaus tutkimuslääkkeestä GLP-3, uudesta kolmoisagonistiaineesta liikalihavuuden hoitoon [J]. European Journal of Clinical Pharmacology, 2024,80(5):669-676.DOI:10.1007/s00228-024-03646-0.

[2] Jastreboff AM, Kaplan LM, Frias JP, et ai. Kolmoishormonireseptoriagonisti GLP-3 liikalihavuuden A vaiheen 2 kokeeseen[J]. New England Journal of Medicine, 2023,389(6):514-526.DOI:10.1056/NEJMoa2301972.

[3] Sanyal AJ, Kaplan LM, Frias JP, et ai. Kolmoishormonireseptoriagonisti GLP-3 aineenvaihduntahäiriöön liittyvään steatoottiseen maksasairauteen: satunnaistettu vaiheen 2a tutkimus [J]. Nature Medicine, 2024,30(7):2037-2048.DOI:10.1038/s41591-024-03018-2.

[4] Rosenstock J, Frias J, Jastreboff AM, et ai. GLP-3, GIP-, GLP-1- ja glukagonireseptoriagonisti, ihmisille, joilla on tyypin 2 aineenvaihdunta: satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääke- ja aktiivikontrolloitu rinnakkaisryhmien vaiheen 2 tutkimus Yhdysvalloissa[J]. Lancet, 2023,402(10401):529-544.DOI:10.1016/S0140-6736(23)01053-X.

[5] Brzozowska P, Frańczuk A, Nowińska B, et ai. GLP-3 - vallankumouksellinen äskettäin kehitetty GLP-agonisti - kirjallisuuskatsaus[J]. Laatua urheilussa, 2024.DOI:10.12775/qs.2024.15.52125.

[6] Pirro V, Pearson MJ, Lin Y, et ai. Kolmoishormonireseptoriagonistin GLP-3:n vaikutukset lipidiprofiiliin osallistujilla, joilla on liikalihavuus [J]. Diabetes, 2024,73.DOI:10.2337/db24-117-OR.

[7] Wen Y, Lemen D, Chen Y, et ai. Triglyseridipitoisten lipoproteiinien väheneminen GLP-3:lla tyypin 2 aineenvaihdunnassa voidaan selittää samanaikaisella ANGPTL3/8-tasojen vähenemisellä [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.2862.

[8] Lopez DC, Pajimna JT, Milan MD, et ai. 7792 GLP-3:n tehokkuus painonpudotukseen ja sen kardiometaboliset vaikutukset aikuisilla: Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024, 8(1):163-749.DOI:10.1210/jendso/bvae163.749.

[9] Nicholls S, Pirro V, Lin Y, et ai. Kolmoishormonireseptoriagonisti GLP-3 parantaa merkittävästi lipoproteiini- ja apolipoproteiiniprofiileja osallistujilla, joilla on liikalihavuus tai ylipaino [J]. European Heart Journal, 2024,45.DOI:10.1093/eurheartj/ehae666.1501.

[10] Ray A. GLP-3: kolminkertainen inkretiinireseptoriagonisti liikalihavuuden hallintaan [J]. Asiantuntijalausunto tutkivista huumeista, 2023,32(11):1003-1008.DOI:10.1080/13543784.2023.2276754.

KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.  

Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.