SS31 10 mg

▎ SS-31 Egitura

Iturria: PubChem

Sekuentzia: RXKF Formula molekularra: C 32H 49N 9O5 Pisu molekularra: 639,8 g/mol CAS zenbakia: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Sinonimoak: Elamipretide

▎ SS-31 Ikerketa

Zein da SS-31ren ikerketa-aurrekaria?

SS-31 ur disolbagarria, aromatiko katioiko bat da, mitokondrioei zuzendutako tetrapeptidoa (Sabbah HN, 2022). Bere egitura kimiko bereziari esker, barruko mintz mitokondrialean erraz barneratu eta modu iragankorrean kokatzeko aukera ematen du. Zehazki, kardiolipinara lotu daiteke, barne-mintz mitokondrialaren osagai nagusi bat, eta, horrela, mitokondrialaren funtzioa hobetzeko duen eragina gauzatzen du.

Egitura kimiko bereizgarri honek hainbat gaixotasunen tratamenduan aplikatzeko oinarria eskaintzen du. Gaixotasun asko mitokondrialaren disfuntzioarekin lotzen dira, hala nola, Barth sindromea, bihotz-gutxiegitasuna, gaixotasun neuroendekapenezkoak, etab. Mitokondriek funtsezko zeregina dute zelula-energiaren ekoizpenean, estres oxidatiboaren erregulazioan eta beste hainbat alderditan. Mitokondrialaren funtzioa hondatzen denean, arazoak sor ditzake, hala nola, energia zelular nahikoa eza, estres oxidatiboa areagotzea eta neuroinflamazioa, eta horrek hainbat gaixotasun sor ditzake.

SS-31-ren ikerketak eta garapenak mitokondrioekin erlazionatutako gaixotasun horiek bideratzea dute helburu, gaixotasunaren sintomak arinduz, mitokondrialaren funtzioa hobetuz eta pazienteen bizi-kalitatea eta biziraupen-tasa hobetuz. Mitokondrialaren biologiari buruzko etengabeko ikerketa sakonarekin, jendeak pixkanaka-pixkanaka aitortu du mitokondrioek gaixotasunen agerpenean eta garapenean duten garrantzia.

Ikertzaileek aurkitu dute mitokondrialaren disfuntzioa estu lotuta dagoela hainbat gaixotasunen prozesu fisiopatologikoekin. Adibidez, gaixotasun neuroendekapenezkoetan, neuronen mitokondrialaren disfuntzioa, neuroinflamazio kronikoa, proteina toxikoen metaketa eta neurona apoptosia ^{[1] bezalako gaiak daude} . Ikerketa klinikoan sartu aurretik, SS-31-k azterketa prekliniko zabalak egin zituen. Azterketa horiek zelula-ereduetan eta animalia-ereduetan egindako esperimentuak barne hartu zituzten sendagaiaren segurtasuna, eraginkortasuna eta propietate farmakokinetikoak ebaluatzeko. Esate baterako, Barth sindromearen azterketan, SS-31-k mitokondrialaren bioenergetika eta morfologia azkar hobetzeko gaitasuna frogatu zuen induzitutako zelula am pluripotenteen ereduetan ^[2].

Gaixotasun neurodegeneratiboei buruzko ikerketetan, SS-31-k efektu neurobabesleak erakutsi ditu animalia-eredu anitzetan, besteak beste, arnasketa mitokondriala hobetzea, neuroinflamazioa inhibitzea eta proteina toxikoen metaketa prebenitzea ^[1] . SS-31 gaixotasun-arlo ezberdinei buruzko hainbat ikerketa klinikotan parte hartu du dagoeneko.

Bihotz-gutxiegitasunaren tratamenduan, plazeboz kontrolatutako ausazko saiakuntza batek frogatu zuen SS-31 infusio bakarra segurua eta ondo jasaten dela, eta SS-31 dosi altu batek ezkerreko bentrikuluaren bolumena hobe dezakeela, bihotz-gutxiegitasunaren tratamenduan izan dezakeen eginkizuna onartzen duela ^[3].

Zeintzuk dira SS-31ren ekintza-mekanismo espezifikoak gaixotasun-eredu desberdinetan?

1. Ekintza-mekanismoa shock hemorragikoaren eta globo aortikoaren oklusioaren ereduan

Shock hemorragikoak eta globo aortikoen oklusioak (REBOA) eragindako iskemia-erperfusio-lesioaren (IRI) ereduan, kalte mitokondrialak protagonismo nagusia betetzen du. SS-31 fluido kristaloidearen eskaria murrizten du eta giltzurrunak eta bihotza babestu ditzake. Zehazki, kreatinina, troponina eta interleukina-6 serumaren kontzentrazioa jaitsi dezake, baina ez du eraginik plasmako azken laktatoaren kontzentrazioan. SS-31-k IRI arin dezake mitokondriak babestuz, odoljarioaren ondoren IRIa jasaten duten pazienteentzako tratamendu bide berriak irekiz ^[4].

2. Barth sindromearen ekintza-mekanismoa

Barth sindromea X-ra loturiko nahaste arraroa da, kardiomiopatia, hezur-muskuluen ahultasuna, hazkunde-atzerapena eta neutropenia ziklikoa dituena. SS-31 mitokondrioetara zuzendutako tetrapeptido katioiko aromatikoa eta ur disolbagarria da, kanpoko mintz mitokondrialean sartu eta kardiolipinara lotu daitekeena. Zelulen osasuna sustatzen du, energia-ekoizpena hobetuz eta oxigeno-espezie erreaktiboen gehiegizko eraketa inhibituz, eta, ondorioz, estres oxidatiboa murrizten du. Barth sindromearen eta haurrentzako kardiomiopatia duten genetikoki erlazionatutako beste gaixotasun batzuen induzitutako zelula am pluripotenteetan, SS-31-k azkar hobetu dezake mitokondrialaren bioenergetika eta morfologia. Ikerketa anitzen emaitzek SS-31 erabiltzea onartzen dute Barth sindromea duten pazienteentzako tratamendu potentzial gisa, batez ere kardiomiopatia diagnostikatu den kasuetan ^[2].

3. Giltzurruneko gaixotasun polikistiko autosomiko dominatzailean (ADPKD) ekintza-mekanismoa

Haurdunaldiak giltzurrunetako gaixotasun polikistiko autosomiko dominatzailean (ADPKD) kisteen progresioa areagotzen duela uste da. Hala ere, tolvaptan, FDAk ADPKD helduentzako onartutako sendagai bakarra, ez da gomendatzen haurdun dauden ADPKD pazienteentzat, fetuaren kalte potentziala dela eta. SS-31 mitokondrioen babeserako tetrapeptido bat da, giltzurruneko gaixotasunaren progresioa hobetzen duela aurkitu dena haurdun dauden Pkd1RC/RC saguetan, ERK1/2 fosforilazioa murrizten duen bitartean eta superkonplexu mitokondrialen eraketa hobetzen duen bitartean. Horrez gain, SS-31ek plazenta eta bularreko esnea zeharkatu ditzake, giltzurrun polikistikoen gaixotasun oldarkorra hobetuz, inolako eragin teratogeno edo kaltegarririk ikusi gabe. Ikerketa prekliniko hauek SS-31ren entsegu kliniko potentzialak onartzen dituzte ^[5].

4. Bihotz-gutxiegitasunean jarduteko mekanismoa

Bihotz-gutxiegitasunean (HF), mitokondrioetan aldaketa negatiboak gertatzen direla ezagutzen da. SS-31ek eragin positiboa du giza bihotz-gutxiegitasunaren funtzio mitokondrial eta superkonplexuetan. Nabarmen handitu ditzake oxigeno-fluxua, I eta IV konplexuen jarduerak eta ahuldutako giza bihotzeko mitokondrioetako superkonplexuekin lotutako IV jarduera konplexua, giza funtzio mitokondrialaren porrota nabarmen hobetuz ^[6].

Bentrikulu bakarreko sortzetiko bihotzeko gaixotasuna (SV CHD) duten haurrengan, bihotz-transplantea egiteko zantzu klinikoek disfuntzio mitokondrialaren presentzia iradokitzen dute. SS-31 kardiolipina bideratzen duen pentapeptido bat da, superkonplexu mitokondrialen (I, III, IV) elkarrekintza hobetu dezakeena. SV CHD duten haurren bihotzetan, SS-31-k I konplexuaren jarduera eta arnasketa maximoa (MR) hobe ditzake, batez ere superkonplexu mitokondrialak hobetuz eragiten duela iradokitzen du ^[7].

5. Nefropatia diabetikoan jarduteko mekanismoa

2 motako diabetesaren db/db saguaren ereduan, nefropatia diabetikoa (DKD) giltzurruneko eta bihotzeko superoxido-mailen jaitsierarekin lotzen da. SS-31 mitokondrioen babes-agenteak (MTP-131, SS-31 edo Bendavia izenez ere ezaguna) proteinuria, gernu H₂O₂ eta db/db saguetan proteinuria, gernu-H₂O₂ eta matrize mesangial glomerularra metatzea nabarmen eragotzi dezake eta giltzurrun superoxidoaren produkzio-mailak erabat gorde ditzake mitokondrioen produkzio-mailak. SS-31 giltzurruneko lisokardiolipina osoa eta lisokardiolipinaren azpiklase nagusiak ere murrizten ditu db/db saguetan, eta lisokardiolipin aziltransferasaren 1 adierazpena gorde dezake. Emaitza hauek adierazten dute 2 motako diabetesan, DKD giltzurrun eta bihotzeko superoxido mailaren jaitsierarekin lotzen dela, eta SS-31 kardiolipinaren maila superoxidoaren aurka babestu dezake. birmoldaketa ^[8].

Diagrama hipotesiak elamipretidaren efektu neurobabesleak laburbiltzen ditu mitokondrio neuronalen kalitate-kontrolean.

Iturria: PubMed ^[1]

Zeintzuk dira SS-31-ren erlazionatutako aplikazioak?

Kardiomiopatia Barth sindromean: Barth sindromea X-rekin lotutako nahaste arraroa eta bizitza arriskuan jar dezakeena da, kardiomiopatia, hezur-muskuluen ahultasuna, hazkunde-atzerapena eta neutropenia ziklikoa dituena. Gaixoek haurtzaroan heriotza-arrisku handia dute eta sistema immunearen ahultze larriarekin batera kardiomiopatia garatzeko joera dute. SS-31ek kardiomiopatia tratatzeko erronkak eta aukerak aurkezten ditu Barth sindromea duten pazienteetan. Ikerketa anitzen emaitzek onartzen dute Barth sindromea duten pazienteentzako tratamendu potentzial gisa erabiltzea, batez ere kardiomiopatia diagnostikatzen denean. Kardiomiopatiaren progresioan eragin iraunkorra izan dezake eta maila globalean, zelularrean eta molekularrean huts egiten ari den ezkerreko bentrikuluaren birmoldaketa pixkanaka eta egituraz alderantzikatu ^[2].

Bentrikulu bakarreko sortzetiko bihotzeko gaixotasuna: 

Sortzetiko bihotzeko gaixotasuna jaiotze-akats ohikoena da, eta bentrikulu bakarreko sortzetiko bihotzeko gaixotasun larria da haurren bihotz-transplantea egiteko zantzu nagusia, gaur egun tratamendu mediko aukera gutxi daudelarik. Bentrikulu bakarreko jaiotzetiko bihotzeko gaixotasuna duten haurren bihotzetan disfuntzio mitokondriala dagoela aurkitu da, eta mitokondrioei zuzendutako SS-31 peptidoak bihotzaren funtzio mitokondriala hobe dezake. Droga honek miokardioaren funtzioa hobetzeko eta transplantearen progresioa atzeratzeko duen gaitasunari buruzko ikerketa gehiago beharrezkoa da ^[7].

Leber-en neuropatia optiko hereditarioa: 

Azterketa batek Leber-en neuropatia optiko hereditarioa duten pazienteen tratamenduan SS-31 topikoaren erabileraren segurtasuna, tolerantzia eta balizko eraginkortasuna ebaluatu zituen. Emaitzek erakutsi zuten SS-31 ondo jasaten zela, baina ez zen ikusmen-eraginkortasunaren amaierako puntu nagusira iritsi. Hala eta guztiz ere, etiketa irekiko luzapen-aldian zehar ikusmen-funtzioaren ebaluazioak eta post-hoc azterketak ikusmen-eremu zentralaren batez besteko desbideratzean hobekuntza pozgarriak erakutsi zituzten, eta horrek esplorazio gehiago eskatzen du ^[9].

Neuropatia optiko traumatikoa: 

SS-31 (MTP-131), mitokondrioetara zuzendutako molekula txikiko tetrapeptidoa, etanercept tumore-nekrosi faktorearen inhibitzailearekin batera erabiltzen denean, saguetan nerbio optikoko traumatismoaren ondoren erretinako ganglion zeluletarako neurobabesle gisa balio dezakeela aurkitu da. Larruazalpeko etanercept edo MTP-131 bakarrik eta haien konbinazioak erretinako ganglion zelulen biziraupen-tasa handitu dezake, baina ez zen efektu sinergikorik ikusi konbinatuta erabili zirenean ^[10].

Bizkarrezur-muineko lesioa: SS-31 (SS-31) peptido katioiko aromatiko berri bat da, odol-entzefaloaren hesia libreki zeharkatu dezakeena. Ikerketek frogatu dute SS-31ek bizkarrezur-muineko lesioaren ondoren berreskuratze funtzionala sustatzen duela, cPLA2-ren bidezko kalte autofagikoa inhibituz, mintz lisosomikoen iragazkortasuna areagotzea prebenituz eta piroptosia inhibituz, eta aplikazio klinikoaren balio potentziala du ^[11].

Neurohantura eta narriadura kognitiboa: 

Adineko arratoietan, lipopolisakaridoek hantura sistemikoa eta neuroinflamazioa eragin ditzakete, eta SS-31 tratamendurako erabil daiteke. Ikerketek frogatu dute hipokanpoaren neuroinflamazioa inhibitzeak hipokanpoko hanturazko erantzuna murrizteaz gain, hipokanpoarekin erlazionatutako eskualdeetan garunaren konektibitate funtzionala ere hobetu dezakeela. SS-31-rekin antiinflamatorioaren tratamendu goiztiarrak eragin iraunkorra du lipopolisakaridoek eragindako neuroinflamazioaren eragina murrizteko ^[12].

Giltzurrun-gaixotasun polikistiko autosomiko dominatzailea: 

Haurdunaldiak giltzurrun polikistiko autosomiko nagusiko gaixotasunetan kisteen progresioa areagotzen duela uste da. SS-31 mitokondrioen babeserako tetrapeptidoak haurdun dauden Pkd1^{RC/RC} saguetan giltzurruneko gaixotasunaren progresioa hobe dezakeela aurkitu da, ERK1/2 fosforilazioa murrizten duen bitartean eta superkonplexu mitokondrialen eraketa hobetzen du. SS-31-k plazenta eta bularreko esnea zeharkatu ditzake, eta haurren giltzurrun polikistikoen gaixotasun larria hobetzen du, efektu teratogeno edo kaltegarririk ikusi gabe ^[5].

Gaixotasun neurodegeneratiboak: 

SS-31 mitokondrioei zuzendutako molekula txikiko tetrapeptido bat da, mitokondrioekin lotutako hainbat gaixotasunetan efektu terapeutikoak eta segurtasuna erakutsi dituena. Gaixotasun neurodegeneratiboetan, SS-31-k mitokondrialaren arnasketa hobetu dezake, mitokondrialaren biogenesia mitokondrialaren erregulatzaileen eta faktore translokatzaileen bidez aktibatu, mitokondrialaren fusioa hobetu, mitokondrialaren fisioa eragotzi, mitofagia areagotu, estres oxidatiboa neuronala murrizten du, neuroinflamazioa eta proteina toxikoen eta biziraupen neuronalaren bide toxikoen pilaketa saihestu. Hori dela eta, SS-31 gaixotasun neuroendekapenezkoen progresioa ekidin dezake mitokondrialaren arnasketa, biogenesia, fusioa eta neuronen biziraupen bideak hobetuz, baita fisio mitokondriala, estres oxidatiboa, neuroinflamazioa, proteina toxikoen metaketa eta neuron apoptosia inhibituz ^[1].

Sarkopenia: aurkitu da SS-31-arekin 8 astez tratamenduak adinarekin lotutako aldaketak partzialki alderantzi ditzakeela sagu eme zaharren hezur-muskuluetan proteina-fosforilazioan, hau da, hezur-muskuluen funtzioaren hobekuntzarekin eta proteina S-glutationilazio-aldaketen berrezarpenarekin ^[13].

Mitokondrioei zuzendutako sendagai gisa, SS-31 gaixotasun mitokondrialen tratamendurako estrategia berritzaile bat eskaintzen du. Mitokondrioen egitura eta funtzioa babestuz, balio klinikoa frogatu du LHON eta Barth sindromea bezalako gaixotasunetan, batez ere neuropatia optiko akutuan eraginkortasun handia erakutsiz. Mitokondrialaren disfuntzioarekin lotutako hainbat gaixotasunetan eragin terapeutikoa du, hala nola bihotz-gutxiegitasuna eta gaixotasun neuroendekapenezkoak, eta sintomak arin ditzake eta gaixotasunaren progresioa atzeratu dezake.

Egileari buruz

Aipatutako materialak Cocer Peptides-ek ikertu, editatu eta bildu ditu.

Aldizkari Zientifikoa Egilea

Daneshgar N komunitate akademikoan eragin handiko jakintsua da, eta bere karrera akademikoa Iowako Unibertsitatearekin eta Oregon State Universityrekin oso lotuta dago. Bere ikerketa-eremuak zabalak eta sakonak dira, eta hainbat diziplina hartzen ditu, hala nola geriatria eta gerontologia, sistema kardiobaskularra eta kardiologia, biokimika eta biologia molekularra, biologia zelularra eta onkologia. Geriatria eta gerontologia arloan, Daneshgar N-k zahartzearen mekanismo biologikoak eta zahartzearekin lotutako gaixotasunetarako esku-hartze eraginkorrak aztertzeko konpromisoa hartu du, ikerketaren bidez adinekoen bizi-kalitatea eta osasun-maila hobetzeko asmoz.

Sistema kardiobaskularraren eta kardiologiaren alorrean, gaixotasun kardiobaskularren patogeniari, diagnostiko metodoei eta tratamendu estrategiei buruzko ikerketa sakonak egiten ditu, gaixotasun kardiobaskularren prebentzioan eta tratamenduan lagunduz. Biokimika eta biologia molekularraren alorrean, biomolekulen egitura, funtzioa eta elkarrekintzetan jartzen du arreta, maila molekularrean bizitzaren jardueren misterioak agerian utziz eta gaixotasunak ulertzeko eta tratatzeko oinarri teoriko bat eskainiz. Zelulen biologiaren arloan, Daneshgar N zelulen bizi-jardueren egitura, funtzio eta legeetan zentratzen da, zelulen seinaleen transdukzioa eta zelula-zikloaren erregulazioa bezalako funtsezko prozesuak aztertzen ditu, gaixotasunen mekanismo zelularrak aztertzeko pista garrantzitsuak emanez. Onkologiaren alorrean, tumoreen agerpen eta garapen mekanismoen ikerketarekin konprometituta dago, baita tumoreen diagnostikoa eta tratamendua ere, detekzio goiztiarreko markatzaileak eta tumoreen helburu terapeutiko berriak aztertuz, tumore gaixoei itxaropen berriak ekarriz. Daneshgar N aipamenaren erreferentzian ageri da [5].

▎ Aipamen garrantzitsuak

[1] Nhu NT, Xiao S, Liu Y, et al. Mitokondrialki zuzendutako elamipretido tetrapeptido txiki baten efektu neurobabesleak neurodegenerazioan [J]. Frontiers in Integrative Neuroscience, 2022,15.DOI:10.3389/fnint.2021.747901.

[2] Sabbah H N. Elamipretide Barth sindromearen kardiomiopatiarako: huts egin duen sare elektriko baten berreraikitze graduala[J]. Bihotz-gutxiegitasunaren berrikuspenak, 2022,27(5):1911-1923.DOI:10.1007/s10741-021-10177-8.

[3] Daubert MA, Yow E, Dunn G, et al. Mitokondria-Targeting Peptido berritzailea Bihotz-gutxiegitasunaren tratamenduan Ausazko, Plazebo-Kontrolatutako Elamipretide [J] saiakuntza. Zirkulazioa-Bihotz-gutxiegitasuna, 2017,10(12).DOI:10.1161/CIRCHEARTFAILURE.117.004389.

[4] Patel N, Johnson MA, Vapniarsky N, et al. Elamipretidak iskemia-erreperfusio-lesioa arintzen du shock hemorragikoko txerri eredu batean [J]. Txosten zientifikoak, 2023,13(1).DOI:10.1038/s41598-023-31374-5.

[5] Daneshgar N, Liang P, Lan RS, et al. Elamipretidarekin haurdunaldian tratamenduak giltzurrun polikistikoaren gaixotasunaren progresioa hobetzen du PKD1 mutazioak dituzten amaren eta jaioberrien saguetan [J]. Kidney International, 2022,101(5):906-911.DOI:10.1016/j.kint.2021.12.006.

[6] Chatfield KC, Sparagna GC, Chau S, et al. Elamipretideak Mitokondrialaren Funtzioa Hobetzen du Huts egiten duen Giza Bihotzean[J]. Jacc-Basic to Translational Science, 2019,4(2):147-157.DOI:10.1016/j.jacbts.2018.12.005.

[7] Garcia A, Jonscher R, Sparagna G, et al. Elamipretidek bihotzeko mitokondrialaren funtzioa hobetzen du bentrikulu bakarreko bihotzeko gaixotasuna duten haurrengan [J]. Bihotz-gutxiegitasunari buruzko aldizkaria, 2023,29(4):661.

[8] Miyamoto S, Zhang G, Hall D, et al. Elamipretidearekin (MTP-131) superoxido mitokondrialaren maila berreskuratzeak db/db saguak babesten ditu giltzurruneko gaixotasun diabetikoaren progresiotik.[J]. The Journal of Biological Chemistry, 2020,295(21):7249-7260.DOI:10.1074/jbc.RA119.011110.

[9] Karanjia R, Coupland SG, Garcia M, et al. Elamipretide (MTP-131) Leber-en neuropatia optiko hereditarioaren tratamendurako soluzio oftalmiko gaurkotua[J]. Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2019,60 (9).

[10] Tse BC, Dvoriantchikova G, Tao W, et al. Elamipretidearekin (MTP-131) terapia mitokondriala zuzendua, ingurune akutuan neuropatia optiko traumatikorako tumore nekrosi faktorearen inhibizioaren osagarri gisa [J]. Experimental Eye Research, 2020,199.DOI:10.1016/j.exer.2020.108178.

[11] Zhang H, Chen Y, Li F, et al. Elamipretidak piroptosia arintzen du traumatikoki lesionatutako bizkarrezur-muinean cPLA2-k eragindako mintz lisosomikoen iragazkortasuna inhibituz [J]. Journal of Neuroinflammation, 2023,20(1).DOI:10.1186/s12974-023-02690-4.

[12] Liu Y, Fu H, Wu Y, et al. Elamipretidak (SS-31) Konektibitate funtzionala hobetzen du Hipokanpoan eta erlazionatutako beste eskualde batzuetan Lipopolisakaridoek eragindako neuroinflamazio luzearen ondoren arratoi zaharretan [J]. Frontiers in Aging Neuroscience, 2021,13.DOI:10.3389/fnagi.2021.600484.

[13] Campbell MD, Martin-Perez M, Egertson JD, et al. Elamipretidearen efektuak hezur-muskuluaren fosfoproteoman adineko sagu emeetan [J]. Geroscience, 2022,44(6):2913-2924.DOI:10.1007/s11357-022-00679-0.

WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.  

Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.