|
1 комплект (10 флакон)
| Саны: | |
|---|---|
▎ SS-31 структурасы
Булак: PubChem |
Ырааттуулук: RXKF Молекулярдык формула: C 32H 49N 9O5 Молекулярдык Салмагы: 639,8 г/моль CAS номери: 736992-21-5 PubChem CID: 11764719 Синонимдер: Эламипретид |
▎ SS-31 изилдөө
SS-31дин изилдөө фону кандай?
SS-31 сууда эрүүчү, жыпар жыттуу катиондук, митохондрияга багытталган тетрапептид (Sabbah HN, 2022). Анын уникалдуу химиялык түзүлүшү ага оңой кирип, ички митохондриялык мембранага убактылуу локалдаштырууга мүмкүндүк берет. Тактап айтканда, ал ички митохондриялык мембрананын негизги компоненти болгон кардиолипин менен байланышып, ошону менен митохондриялык функцияны жакшыртууга таасирин тийгизет.
Бул өзгөчө химиялык түзүлүшү ар кандай ооруларды дарылоодо аны колдонуу үчүн негиз түзөт. Көптөгөн оорулар митохондриялык дисфункция менен байланышкан, мисалы, Барт синдрому, жүрөк жетишсиздиги, нейродегенеративдик оорулар, ж. Митохондриялык функция бузулганда, клеткалык энергиянын жетишсиздиги, кычкылдануу стрессинин күчөшү жана нейросезгенүү сыяктуу көйгөйлөргө алып келиши мүмкүн, бул өз кезегинде ар кандай ооруларды козгойт.
SS-31ди изилдөө жана иштеп чыгуу бул митохондриялык ооруларга багытталган, митохондриялык функцияны жакшыртуу жана бейтаптардын жашоо сапатын жана жашоо деңгээлин жогорулатуу аркылуу оорунун белгилерин жеңилдетүү. Митохондриялык биология боюнча тынымсыз терең изилдөөлөр менен адамдар акырындык менен оорулардын пайда болушунда жана өнүгүшүндө митохондриянын маанисин түшүнүштү.
Окумуштуулар митохондриялык дисфункция ар кандай оорулардын патофизиологиялык процесстери менен тыгыз байланышта экенин аныкташкан. Мисалы, нейродегенеративдик ооруларда нейрондук митохондриялык дисфункция, өнөкөт нейросезгенүү, уулуу протеиндердин топтолушу жана нейрондук апоптоз [1] сыяктуу маселелер бар . Клиникалык изилдөөгө кирүү алдында SS-31 кеңири клиникага чейинки изилдөөлөрдөн өткөн. Бул изилдөөлөр дарынын коопсуздугун, эффективдүүлүгүн жана фармакокинетикалык касиеттерин баалоо үчүн клетка моделдеринде жана жаныбарлардын моделдеринде жүргүзүлгөн эксперименттерди камтыйт. Мисалы, Барт синдромун изилдөөдө SS-31 индукцияланган pluripotent сөңгөк клетка моделдеринде митохондриялык биоэнергетиканы жана морфологияны тез жакшыртуу мүмкүнчүлүгүн көрсөттү [2].
Нейродегенеративдик оорулар боюнча изилдөөдө SS-31 бир нече жаныбарлардын моделдеринде нейропротектордук эффекттерди көрсөттү, анын ичинде митохондриялык дем алууну күчөтүү, нейроинфламацияны токтотуу жана уулуу протеиндердин топтолушуна жол бербөө [1] . SS-31 буга чейин ар кандай оору аймактарын камтыган бир нече клиникалык изилдөөлөргө катышкан.
Жүрөк жетишсиздигин дарылоодо рандомизацияланган, плацебо-контролдуу сыноо SS-31дин бир жолу инфузиясы коопсуз жана жакшы чыдамдуу экенин, ал эми SS-31дин жогорку дозасы сол карынчанын көлөмүн жакшыртат жана анын жүрөк жетишсиздигин дарылоодо потенциалдуу ролун колдой тургандыгын көрсөттү [3].
Ар кандай оору моделдеринде SS-31 ишинин конкреттүү механизмдери кандай?
1. Геморрагиялык шок жана аорта баллонунун окклюзия моделиндеги аракет механизми
Геморрагиялык шок жана аорта шарынын окклюзиясы (REBOA) менен шартталган ишемия-реперфузиялык жаракаттын (IRI) моделинде митохондриялык зыян борбордук ролду ойнойт. SS-31 кристаллоиддик суюктукка болгон суроо-талапты азайтып, бөйрөк менен жүрөктү коргой алат. Тактап айтканда, плазмадагы креатинин, тропонин жана интерлейкин-6 концентрациясын төмөндөтө алат, бирок плазмадагы лактаттын акыркы концентрациясына эч кандай таасир этпейт. SS-31 митохондрияларды коргоо менен IRIны жеңилдетет, кан кеткенден кийин IRI менен ооруган бейтаптар үчүн жаңы дарылоо жолдорун ачат [4].
2. Барт синдромундагы аракет механизми
Барт синдрому кардиомиопатия, скелет булчуңдарынын алсыздыгы, өсүү артта калуусу жана циклдик нейтропения менен мүнөздөлгөн сейрек кездешүүчү X-байланышкан оору. SS-31 сууда эрүүчү, жыпар жыттуу катиондук, митохондрияга багытталган тетрапептид, ал сырткы митохондриялык мембранага кирип, кардиолипин менен байланыша алат. Бул энергия өндүрүүнү жакшыртуу жана реактивдүү кычкылтек түрлөрүнүн ашыкча пайда болушуна бөгөт коюу аркылуу клетканын ден соолугун чыңдайт, ошону менен кычкылдануу стрессин азайтат. Барт синдромунун индукцияланган плюрипотенттүү өзөк клеткаларында жана балалык кардиомиопатия менен мүнөздөлгөн башка генетикалык жактан байланышкан ооруларда SS-31 митохондриялык биоэнергетиканы жана морфологияны тез жакшыртат. Көптөгөн изилдөөлөрдүн натыйжалары SS-31ди Барт синдрому бар бейтаптар үчүн потенциалдуу дарылоо катары колдонууну колдойт, айрыкча кардиомиопатия диагнозу коюлган учурларда [2].
3. Аутосомдук басымдуу бөйрөктүн поликистоз оорусунда (БӨБК) таасир механизми
Кош бойлуулук бөйрөктүн аутосомдук басымдуу поликистоз оорусунда (ADPKD) кисталардын прогрессиясын күчөтөт деп эсептелет. Бирок, толваптан, FDA тарабынан чоңдорго жеткен ADPKD үчүн бекитилген жалгыз дары, түйүлдүккө зыян келтириши мүмкүн болгондуктан, кош бойлуу ADPKD бейтаптары үчүн сунушталбайт. SS-31 - бул митохондрияны коргоочу тетрапептид, ал кош бойлуу Pkd1RC/RC чычкандарда бөйрөк оорусунун өнүгүшүн жакшыртат, ошол эле учурда ERK1/2 фосфорлануусун азайтат жана митохондриялык суперкомплекстердин түзүлүшүн жакшыртат. Мындан тышкары, SS-31 плацента жана эмчек сүтү аркылуу өтүп, бөйрөктүн агрессивдүү поликистоз оорусун эч кандай байкалган тератогендик же зыяндуу таасирлери жок жакшыртат. Бул клиникага чейинки изилдөөлөр SS-31дин мүмкүн болгон клиникалык сыноолорун колдойт [5].
4. Жүрөк жетишсиздигинде таасир этүү механизми
Жүрөк жетишсиздигинде (ЖЖ) митохондриядагы терс өзгөрүүлөрдүн болушу белгилүү. SS-31 адамдын жүрөк жетишсиздигинин митохондриялык жана суперкомплекстүү функцияларына оң таасирин тийгизет. Ал кычкылтек агымын, комплекстүү I жана комплекстүү IV активдүүлүгүн жана алсызданган адамдын жүрөк митохондрияларындагы суперкомплекстер менен байланышкан татаал IV активдүүлүгүн олуттуу жогорулатып, адамдын митохондриялык функциясынын жетишсиздигин олуттуу жакшыртат [6].
Жалгыз карынчанын тубаса жүрөк оорусу (SV CHD) бар балдарда жүрөктү трансплантациялоо үчүн клиникалык көрсөткүчтөр митохондриялык дисфункциянын бар экендигин көрсөтүп турат. SS-31 митохондриялык суперкомплекстердин (комплекс I, III, IV) өз ара аракеттешүүсүн жакшыртуучу кардиолипинди багытталган пентапептид. SV CHD менен ооруган балдардын жүрөгүндө, SS-31 комплекстүү I активдүүлүгүн жана максималдуу дем алууну (MR) жакшыртат, бул негизинен митохондриялык суперкомплекстерди жакшыртуу аркылуу өз таасирин көрсөтөт [7].
5. Диабеттик нефропатияда таасир этүү механизми
2 типтеги диабеттин db/db чычкан моделинде диабеттик нефропатия (DKD) бөйрөктүн жана жүрөктүн супероксидинин деңгээлинин төмөндөшү менен байланышкан. Митохондрияларды коргоочу агент SS-31 (МТП-131, SS-31 же Bendavia деп да белгилүү) протеинурия, сийдик H₂O₂ жана гломерулярдык мезангиалдык матрицанын топтолушун олуттуу түрдө токтото алат жана бөйрөктүн супероксиддеринде бул деңгээлди толугу менен сактайт. SS-31 ошондой эле жалпы бөйрөк lysocardiolipin жана db / db чычкандардын негизги лизокардиолипин подкласстарын азайтып, жана lysocardiolipin acyltransferase 1 экспрессиясын сактап калышы мүмкүн. Бул натыйжалар 2-типтеги диабет, DKD бөйрөк жана жүрөк superoxide денгээлинин төмөндөшү менен байланыштуу экенин көрсөтүп турат, жана DKD superoxide31 денгээлин коргой алат. кардиолипинди ремоделизациялоону жөнгө салуу менен [8].
Гипотезаланган диаграммада эламипретиддин нейрондук митохондрияга сапатты көзөмөлдөө боюнча нейропротектордук таасирлери жалпыланган.
Булак:PubMed [1]
SS-31 менен байланышкан колдонмолор кандай?
Барт синдромундагы кардиомиопатия: Барт синдрому кардиомиопатия, скелет булчуңдарынын алсыздыгы, өсүү артта калуусу жана циклдик нейтропения менен мүнөздөлгөн сейрек кездешүүчү жана өмүргө коркунуч туудурган X менен байланышкан оору. Бейтаптар ымыркай кезинде өлүм коркунучу жогору жана иммундук системанын катуу алсырашы менен коштолгон кардиомиопатиянын өнүгүшүнө жакын болушат. SS-31 Барт синдрому менен ооруган кардиомиопатияны дарылоо үчүн кыйынчылыктарды жана мүмкүнчүлүктөрдү берет. Көптөгөн изилдөөлөрдүн натыйжалары, өзгөчө кардиомиопатия диагнозу коюлганда, Барт синдрому менен ооруган бейтаптар үчүн потенциалдуу дарылоо катары колдонууну колдойт. Бул кардиомиопатиянын прогрессиясына туруктуу таасирин тийгизиши мүмкүн жана глобалдык, клеткалык жана молекулярдык деңгээлде иштебей калган сол карынчанын кайра түзүлүшүн акырындык менен жана структуралык түрдө тескери кылышы мүмкүн [2].
Жалгыз карынчанын тубаса жүрөк оорусу:
Жүрөктүн тубаса кемтиги эң кеңири таралган тубаса кемтик, ал эми оор бир карынчалык жүрөк оорусу ымыркайдын жүрөгүн трансплантациялоонун негизги көрсөткүчү болуп саналат, учурда медициналык дарылоонун өтө аз варианттары бар. Жалгыз карынча тубаса жүрөк оорусу бар балдардын жүрөгүндө митохондриялык дисфункция бар экени аныкталган жана митохондрияга багытталган пептид SS-31 жүрөктүн митохондриялык функциясын жакшыртышы мүмкүн. Бул дарынын миокарддын иштешин жакшыртуу жана трансплантациянын жүрүшүн кечеңдетүү жөндөмдүүлүгүн изилдөө зарыл [7].
Лебердин тукум куума оптикалык нейропатиясы:
Изилдөөдө Лебердин тукум куума оптикалык нейропатиясы менен ооруган бейтаптарды дарылоодо SS-31ди актуалдуу колдонуунун коопсуздугун, сабырдуулугун жана потенциалдуу натыйжалуулугун баалады. Натыйжалар SS-31 жакшы чыдамдуу экенин көрсөттү, бирок негизги көрүү натыйжалуулугун акыркы чекитине жеткен жок. Бирок, ачык белгинин узартуу мезгилиндеги көрүү функциясын баалоо жана пост-хок анализи борбордук көрүү талаасынын орточо четтөөсүндө дем берүүчү жакшырууну көрсөттү, бул андан ары изилдөөнү талап кылат [9].
Травматикалык оптикалык нейропатия:
Бул SS-31 (MTP-131), митохондрия-максаттуу чакан молекула тетрапептид, шишик некроз себеп ингибитору etanercept менен бирге колдонулганда, чычкандардын оптикалык нерв травмадан кийин торчо ганглий клеткалары үчүн нейропротектор катары кызмат кыла ала тургандыгы аныкталган. Тери астындагы этанерцепт же MTP-131 жалгыз жана алардын айкалышы торчо ганглион клеткаларынын жашоо ылдамдыгын жогорулата алат, бирок алар айкалыштырып колдонулганда синергетикалык эффект байкалган эмес [10].
Омуртканын жаракаты: SS-31 (SS-31) кан-мээ тосмосун эркин кесип өтө алган жаңы ароматтык катиондук пептид. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, SS-31 жүлүн жаракат алгандан кийин функционалдык калыбына келтирүүгө өбөлгө түзөт, cPLA2 аркылуу аутофагиялык зыянга жол бербөө, лизосомалык мембрананын өткөрүмдүүлүгүнүн көбөйүшүнө жол бербөө жана пироптозду токтотуу жана ал потенциалдуу клиникалык колдонуу маанисине ээ [11].
Нейро сезгенүү жана когнитивдик бузулуулар:
Карыган келемиштерде липополисахарид системалуу сезгенүүнү жана нейроинфламацияны жаратышы мүмкүн, ал эми SS-31 дарылоо үчүн колдонулушу мүмкүн. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, гиппокамптын нейроинфламациясын токтотуу гиппокамптагы сезгенүү реакциясын гана азайтпастан, ошондой эле гиппокамп менен байланышкан аймактарда мээнин функционалдык байланышын жакшыртат. SS-31 менен эрте сезгенүүгө каршы дарылоо липополисахариддер менен шартталган нейросезгенүүнүн таасирин азайтууга туруктуу таасир этет [12].
Аутосомалуу бөйрөктүн поликистоздук оорусу:
Кош бойлуулук бөйрөктүн аутосомдук басымдуу поликистоз оорусунда кисталардын прогрессиясын күчөтөт деп эсептелет. Митохондрияны коргоочу тетрапептид SS-31 кош бойлуу Pkd1^{RC/RC} чычкандарда бөйрөк оорусунун өнүгүшүн жакшыртат, ошол эле учурда ERK1/2 фосфорлануусун азайтып, митохондриялык суперкомплекстердин пайда болушун жакшыртат. SS-31 плацента жана эмчек сүтү аркылуу өтүп, бөйрөктүн поликистоз оорусун эч кандай байкалган тератогендик же зыяндуу таасирлери жок жакшыртат [5].
Нейродегенеративдик оорулар:
SS-31 митохондрияга багытталган ар кандай митохондриялык ооруларда дарылык эффектилерин жана коопсуздугун көрсөткөн кичинекей молекула тетрапептид. Нейродегенеративдик ооруларда SS-31 митохондриялык дем алууну күчөтөт, митохондриялык биогенездин жөнгө салуучулары жана транслокатордук факторлор аркылуу нейрондук митохондриялык биогенезди активдештирет, митохондриялык синтезди күчөтөт, митохондриялык бөлүнүүнү токтото алат, митофагияны жогорулатат, нейрондун кычкылдануусун жана стрессти азайтат. уулуу белоктор, нейрондук апоптозду алдын алат жана нейрондордун жашоо жолдорун күчөтөт. Демек, SS-31 митохондриялык дем алууну, биогенезди, синтезди жана нейрондордун жашоо жолдорун күчөтүп, ошондой эле митохондриялык бөлүнүүнү, кычкылдануу стрессин, нейроинфламацияны, уулуу протеиндердин топтолушун жана нейрондук оорулардын өнүгүшүн алдын алат ..
Саркопения: SS-31 менен дарылоонун 8 жумасы карыган ургаачы чычкандардын скелет булчуңдарында протеиндин фосфорлануусундагы куракка байланыштуу өзгөрүүлөрдү жарым-жартылай тескери алаары аныкталган, бул скелет булчуңдарынын иштешинин жакшырышына жана белок S-глутатионилдешинин өзгөрүшүн калыбына келтирүүгө шайкеш келет [13].
Митохондрияга багытталган дары катары SS-31 митохондриялык ооруларды дарылоо үчүн инновациялык стратегияны камсыз кылат. Митохондриянын түзүмүн жана функциясын коргоо менен, ал LHON жана Барт синдрому сыяктуу ооруларда клиникалык маанини көрсөттү, айрыкча курч оптикалык нейропатияда олуттуу эффективдүүлүгүн көрсөттү. Ал митохондриялык дисфункция менен байланышкан ар кандай ооруларга, мисалы, жүрөк жетишсиздигине жана нейродегенеративдик ооруларга терапиялык таасир этет жана симптомдорду басаңдатып, оорунун өнүгүшүн кечеңдетет.
Автор жөнүндө
Жогоруда айтылган материалдардын бардыгы Cocer Peptides тарабынан изилденген, редакцияланган жана түзүлгөн.
Илимий журналдын автору
Данешгар Н академиялык коомчулуктун таасирдүү окумуштуусу жана анын академиялык карьерасы Айова университети жана Орегон мамлекеттик университети менен тыгыз байланышта. Анын изилдөө талаалары гериатрия жана геронтология, жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиология, биохимия жана молекулярдык биология, клетка биологиясы жана онкология сыяктуу бир нече дисциплиналарды камтыган кеңири жана терең. Гериатрия жана геронтология тармагында Данешгар Н карылыктын биологиялык механизмдерин жана карылык менен байланышкан ооруларга эффективдүү кийлигишүүлөрдү изилдөөгө умтулуп, карылардын жашоо сапатын жана ден соолук деңгээлин изилдөө аркылуу жакшыртууга үмүттөнөт.
Жүрөк-кан тамыр системасы жана кардиология аспектисинде жүрөк-кан тамыр ооруларынын патогенези, диагностикалык ыкмалары жана дарылоо стратегиялары боюнча терең изилдөөлөрдү жүргүзүп, жүрөк-кан тамыр ооруларын алдын алууга жана дарылоого салым кошот. Биохимия жана молекулярдык биология тармагында биомолекулалардын түзүлүшүнө, функциясына жана өз ара аракеттенүүсүнө басым жасап, молекулярдык деңгээлдеги тиричиликтин сырларын ачып, ооруларды түшүнүүгө жана дарылоого теориялык негиз берет. Клетка биологиясы тармагында Данешгар Н клеткалардын түзүлүшүнө, функциясына жана жашоо ишмердүүлүгүнүн мыйзамдарына басым жасайт, клетка сигналын өткөрүү жана клетка циклин жөнгө салуу сыяктуу негизги процесстерди изилдеп, оорулардын клеткалык механизмдерин изилдөө үчүн маанилүү көрсөтмөлөрдү берет. Онкология тармагында ал шишиктердин пайда болушу жана өнүгүү механизмдерин, ошондой эле шишиктерди диагностикалоо жана дарылоо боюнча изилдөөлөрдү жүргүзүп, шишиктерди эрте аныктоо маркерлерин жана жаңы терапиялык максаттарды изилдеп, шишик менен ооруган бейтаптарга жаңы үмүт тартуулайт. Данешгар Н шилтемеде келтирилген [5].
