|
1kits (10 flesjes)
| Hoeveelheid: | |
|---|---|
▎ SS-31 structuur
Bron: PubChem |
Volgorde: RXKF Molecuulformule: C 32H 49N 9O5 Moleculair gewicht: 639,8 g/mol CAS-nummer: 736992-21-5 PubChem klantnummer: 11764719 Synoniemen: Elamipretide |
▎ SS-31 Onderzoek
Wat is de onderzoeksachtergrond van SS-31?
SS-31 is een in water oplosbaar, aromatisch kationisch, op mitochondriën gericht tetrapeptide (Sabbah HN, 2022). Dankzij de unieke chemische structuur kan het gemakkelijk doordringen in en tijdelijk lokaliseren in het binnenste mitochondriale membraan. Concreet kan het binden aan cardiolipine, een belangrijk onderdeel van het binnenste mitochondriale membraan, waardoor het effect van het verbeteren van de mitochondriale functie wordt uitgeoefend.
Deze kenmerkende chemische structuur vormt de basis voor de toepassing ervan bij de behandeling van verschillende ziekten. Veel ziekten worden geassocieerd met mitochondriale disfunctie, zoals het Barth-syndroom, hartfalen, neurodegeneratieve ziekten, enz. Mitochondriën spelen een cruciale rol bij de cellulaire energieproductie, de regulering van oxidatieve stress en andere aspecten. Wanneer de mitochondriale functie verstoord is, kan dit leiden tot problemen zoals onvoldoende cellulaire energie, verhoogde oxidatieve stress en neuro-ontsteking, die op hun beurt verschillende ziekten veroorzaken.
Het onderzoek en de ontwikkeling van SS-31 hebben tot doel deze mitochondriaal-gerelateerde ziekten aan te pakken, ziektesymptomen te verlichten door de mitochondriale functie te verbeteren en de levenskwaliteit en het overlevingspercentage van patiënten te verbeteren. Met het voortdurende diepgaande onderzoek naar de mitochondriale biologie hebben mensen geleidelijk het belang van mitochondriën bij het optreden en de ontwikkeling van ziekten onderkend.
Onderzoekers hebben ontdekt dat mitochondriale disfunctie nauw verwant is aan de pathofysiologische processen van verschillende ziekten. Bij neurodegeneratieve ziekten zijn er bijvoorbeeld problemen zoals neuronale mitochondriale disfunctie, chronische neuro-inflammatie, accumulatie van toxische eiwitten en neuronale apoptose [1] . Voordat SS-31 aan klinisch onderzoek begon, onderging hij uitgebreide preklinische onderzoeken. Deze onderzoeken omvatten experimenten uitgevoerd op celmodellen en diermodellen om de veiligheid, werkzaamheid en farmacokinetische eigenschappen van het medicijn te evalueren. In de studie van het Barth-syndroom heeft SS-31 bijvoorbeeld het vermogen aangetoond om de mitochondriale bio-energetica en morfologie snel te verbeteren in geïnduceerde pluripotente stamcelmodellen [2]..
In het onderzoek naar neurodegeneratieve ziekten heeft SS-31 neuroprotectieve effecten aangetoond in meerdere diermodellen, waaronder het verbeteren van de mitochondriale ademhaling, het remmen van neuro-ontstekingen en het voorkomen van de accumulatie van toxische eiwitten [1] . SS-31 is al betrokken geweest bij verschillende klinische onderzoeken die verschillende ziektegebieden bestrijken.
Bij de behandeling van hartfalen heeft een gerandomiseerde, placebogecontroleerde studie aangetoond dat een enkele infusie van SS-31 veilig is en goed wordt verdragen, en dat een hoge dosis SS-31 het linkerventrikelvolume kan verbeteren, wat de potentiële rol ervan bij de behandeling van hartfalen ondersteunt [3]..
Wat zijn de specifieke werkingsmechanismen van SS-31 in verschillende ziektemodellen?
1. Werkingsmechanisme in het model van hemorragische shock en aortaballonocclusie
In het model van ischemie-reperfusieletsel (IRI) veroorzaakt door hemorragische shock en aortaballonocclusie (REBOA) speelt mitochondriale schade een centrale rol. SS-31 kan de vraag naar kristalloïde vloeistof verminderen en de nieren en het hart beschermen. Concreet kan het de concentraties van serumcreatinine, troponine en interleukine-6 verlagen, maar het heeft geen effect op de uiteindelijke plasmalactaatconcentratie. SS-31 kan IRI verlichten door de mitochondriën te beschermen, waardoor nieuwe behandelingsmogelijkheden ontstaan voor patiënten die aan IRI lijden na een bloeding [4].
2. Werkingsmechanisme bij het Barth-syndroom
Barthsyndroom is een zeldzame X-gebonden aandoening die wordt gekarakteriseerd door cardiomyopathie, skeletspierzwakte, groeivertraging en cyclische neutropenie. SS-31 is een in water oplosbaar, aromatisch kationisch, op mitochondriën gericht tetrapeptide dat het buitenste mitochondriale membraan kan binnendringen en zich kan binden aan cardiolipine. Het bevordert de celgezondheid door de energieproductie te verbeteren en de overmatige vorming van reactieve zuurstofsoorten te remmen, waardoor oxidatieve stress wordt verminderd. In geïnduceerde pluripotente stamcellen van het Barth-syndroom en andere genetisch gerelateerde ziekten die worden gekenmerkt door cardiomyopathie bij kinderen, kan SS-31 de mitochondriale bio-energetica en morfologie snel verbeteren. De resultaten van meerdere onderzoeken ondersteunen het gebruik van SS-31 als een potentiële behandeling voor patiënten met het Barth-syndroom, vooral in gevallen waarin cardiomyopathie is gediagnosticeerd [2]..
3. Werkingsmechanisme bij autosomaal dominante polycystische nierziekte (ADPKD)
Er wordt aangenomen dat zwangerschap de progressie van cysten bij autosomaal dominante polycystische nierziekte (ADPKD) verergert. Tolvaptan, het enige medicijn dat door de FDA is goedgekeurd voor volwassen ADPKD, wordt echter niet aanbevolen voor zwangere ADPKD-patiënten vanwege de mogelijke schade aan de foetus. SS-31 is een mitochondria-beschermend tetrapeptide waarvan is vastgesteld dat het de progressie van nierziekten bij zwangere Pkd1RC/RC-muizen verbetert, terwijl de ERK1/2-fosforylering wordt verminderd en de vorming van mitochondriale supercomplexen wordt verbeterd. Bovendien kan SS-31 de placenta en de moedermelk passeren, waardoor agressieve infantiele polycystische nierziekte wordt verbeterd zonder enige waargenomen teratogene of schadelijke effecten. Deze preklinische onderzoeken ondersteunen de potentiële klinische onderzoeken met SS-31 [5].
4. Werkingsmechanisme bij hartfalen
Bij hartfalen (HF) is het bekend dat er negatieve veranderingen in de mitochondriën optreden. SS-31 heeft een positieve invloed op de mitochondriale en supercomplexe functies van menselijk hartfalen. Het kan de zuurstofstroom, complex I- en complex IV-activiteiten en complexe IV-activiteit geassocieerd met supercomplexen in de verzwakte mitochondriën van het menselijk hart aanzienlijk verhogen, waardoor het falen van de menselijke mitochondriale functie aanzienlijk wordt verbeterd [6]..
Bij kinderen met een congenitale hartziekte met één ventrikel (SV CHD) duiden de klinische indicaties voor harttransplantatie op de aanwezigheid van mitochondriale disfunctie. SS-31 is een pentapeptide dat zich richt op cardiolipine en dat de interactie van mitochondriale supercomplexen (complex I, III, IV) kan verbeteren. In de harten van kinderen met SV CHD kan SS-31 de activiteit van complex I en de maximale ademhaling (MR) verbeteren, wat erop wijst dat het zijn effect voornamelijk uitoefent door het verbeteren van mitochondriale supercomplexen [7]..
5. Werkingsmechanisme bij diabetische nefropathie
In het db/db-muismodel van diabetes type 2 wordt diabetische nefropathie (DKD) geassocieerd met een afname van de superoxideniveaus in de nieren en het hart. Het mitochondria-beschermende middel SS-31 (ook bekend als MTP-131, SS-31 of Bendavia) kan de toename van proteïnurie, H₂O₂ in de urine en accumulatie van de glomerulaire mesangiale matrix bij db/db-muizen aanzienlijk remmen, en de renale superoxide-productieniveaus bij deze muizen volledig behouden. SS-31 kan ook de totale renale lysocardiolipine en de belangrijkste lysocardiolipine-subklassen in db/db-muizen verminderen en de expressie van lysocardiolipine-acyltransferase 1 behouden. Deze resultaten geven aan dat bij diabetes type 2 DKD geassocieerd is met een afname van de renale en cardiale superoxideniveaus, en SS-31 kan beschermen tegen DKD en de fysiologische superoxideniveaus behouden door de remodellering van cardiolipine te reguleren [8]..
Het veronderstelde diagram vat de neuroprotectieve effecten van elamipretide op de kwaliteitscontrole van neurale mitochondriën samen.
Bron: PubMed [1]
Wat zijn de gerelateerde toepassingen van SS-31?
Cardiomyopathie bij syndroom van Barth: Syndroom van Barth is een zeldzame en potentieel levensbedreigende X-gebonden aandoening die wordt gekarakteriseerd door cardiomyopathie, skeletspierzwakte, groeivertraging en cyclische neutropenie. Patiënten lopen een hoog risico op overlijden op jonge leeftijd en zijn vatbaar voor het ontwikkelen van cardiomyopathie, gepaard gaande met een ernstige verzwakking van het immuunsysteem. SS-31 biedt zowel uitdagingen als kansen voor de behandeling van cardiomyopathie bij patiënten met het Barth-syndroom. De resultaten van meerdere onderzoeken ondersteunen het gebruik ervan als een potentiële behandeling voor patiënten met het Barth-syndroom, vooral wanneer cardiomyopathie wordt gediagnosticeerd. Het kan een blijvende impact hebben op de progressie van cardiomyopathie en de hermodellering van het falende linkerventrikel op mondiaal, cellulair en moleculair niveau geleidelijk en structureel ongedaan maken [2]..
Congenitale hartziekte met één ventrikel:
Congenitale hartziekte is de meest voorkomende geboorteafwijking, en ernstige congenitale hartziekte met één ventrikel is de belangrijkste indicatie voor harttransplantatie bij zuigelingen, terwijl er momenteel zeer weinig medische behandelingsopties beschikbaar zijn. Er is ontdekt dat er sprake is van mitochondriale disfunctie in de harten van kinderen met een aangeboren hartziekte in één ventrikel, en het op mitochondriën gerichte peptide SS-31 kan de mitochondriale functie van het hart verbeteren. Verder onderzoek naar het vermogen van dit medicijn om de hartspierfunctie te verbeteren en de progressie van transplantatie te vertragen is noodzakelijk [7]..
Leber's erfelijke optische neuropathie:
Een studie evalueerde de veiligheid, verdraagbaarheid en potentiële werkzaamheid van lokaal gebruik van SS-31 bij de behandeling van patiënten met de erfelijke optische neuropathie van Leber. De resultaten toonden aan dat SS-31 goed werd verdragen, maar het primaire eindpunt voor visuele werkzaamheid niet bereikte. De evaluatie van de visuele functie tijdens de open-label verlengingsperiode en de post-hocanalyse lieten echter bemoedigende verbeteringen zien in de gemiddelde afwijking van het centrale gezichtsveld, wat verder onderzoek vereist [9]..
Traumatische optische neuropathie:
Er is gevonden dat SS-31 (MTP-131), een op mitochondria gericht klein molecuultetrapeptide, bij gebruik in combinatie met de tumornecrosefactorremmer etanercept, kan dienen als een neuroprotectant voor retinale ganglioncellen na oogzenuwtrauma bij muizen. Subcutaan etanercept of MTP-131 alleen en hun combinatie kunnen allemaal de overlevingskans van retinale ganglioncellen verhogen, maar er werd geen synergetisch effect waargenomen wanneer ze in combinatie werden gebruikt [10]..
Ruggenmergletsel: SS-31 (SS-31) is een nieuw aromatisch kationisch peptide dat vrijelijk de bloed-hersenbarrière kan passeren. Studies hebben aangetoond dat SS-31 functioneel herstel na ruggenmergletsel bevordert door cPLA2-gemedieerde autofagische schade te remmen, een toename van de lysosomale membraanpermeabiliteit te voorkomen en pyroptose te remmen, en het heeft potentiële klinische toepassingswaarde [11]..
Neuro-ontsteking en cognitieve stoornissen:
Bij oude ratten kan lipopolysacharide systemische ontstekingen en neuro-ontstekingen veroorzaken, en SS-31 kan voor de behandeling worden gebruikt. Studies hebben aangetoond dat het remmen van neuro-inflammatie in de hippocampus niet alleen de ontstekingsreactie in de hippocampus kan verminderen, maar ook de functionele connectiviteit van de hersenen in hippocampusgerelateerde gebieden kan verbeteren. Een vroege ontstekingsremmende behandeling met SS-31 heeft een blijvend effect op het verminderen van de impact van door lipopolysachariden geïnduceerde neuro-inflammatie [12].
Autosomaal dominante polycystische nierziekte:
Er wordt aangenomen dat zwangerschap de progressie van cysten bij autosomaal dominante polycystische nierziekte verergert. Er is ontdekt dat het mitochondria-beschermende tetrapeptide SS-31 de progressie van nierziekten bij zwangere Pkd1^{RC/RC}-muizen kan verbeteren, terwijl de ERK1/2-fosforylering wordt verminderd en de vorming van mitochondriale supercomplexen wordt verbeterd. SS-31 kan de placenta en de moedermelk passeren, waardoor ernstige infantiele polycystische nierziekte verbetert zonder enige waargenomen teratogene of schadelijke effecten [5].
Neurodegeneratieve ziekten:
SS-31 is een op mitochondriën gericht klein molecuultetrapeptide dat therapeutische effecten en veiligheid heeft aangetoond bij verschillende mitochondriaal-gerelateerde ziekten. Bij neurodegeneratieve ziekten kan SS-31 de mitochondriale ademhaling verbeteren, neuronale mitochondriale biogenese activeren via mitochondriale biogenese-regulatoren en translocatorfactoren, mitochondriale fusie verbeteren, mitochondriale splijting remmen, mitofagie verhogen, neuronale oxidatieve stress, neuro-inflammatie en de accumulatie van toxische eiwitten verminderen, neuronale apoptose voorkomen en neuronale overlevingsroutes verbeteren. Daarom kan SS-31 de progressie van neurodegeneratieve ziekten voorkomen door de mitochondriale ademhaling, biogenese, fusie en neuronale overlevingsroutes te verbeteren, evenals door het remmen van mitochondriale splijting, oxidatieve stress, neuro-inflammatie, de accumulatie van toxische eiwitten en neuronale apoptose [1]..
Sarcopenie: Er is ontdekt dat 8 weken behandeling met SS-31 de leeftijdsgerelateerde veranderingen in eiwitfosforylering in de skeletspieren van oudere vrouwelijke muizen gedeeltelijk kan omkeren, wat consistent is met de verbetering van de skeletspierfunctie en het herstel van veranderingen in proteïne S-glutathionylatie [13]..
Als een op mitochondriën gericht medicijn biedt SS-31 een innovatieve strategie voor de behandeling van mitochondriale ziekten. Door de structuur en functie van de mitochondriën te beschermen, heeft het klinische waarde aangetoond bij ziekten zoals het LHON- en het Barth-syndroom, en vooral bij acute optische neuropathie. Het heeft een therapeutisch effect op verschillende ziekten die verband houden met mitochondriale disfunctie, zoals hartfalen en neurodegeneratieve ziekten, en kan de symptomen verlichten en de progressie van de ziekte vertragen.
Over de auteur
De bovengenoemde materialen zijn allemaal onderzocht, geredigeerd en samengesteld door Cocer Peptides.
Auteur van wetenschappelijk tijdschrift
Daneshgar N is een invloedrijke wetenschapper in de academische gemeenschap, en zijn academische carrière is nauw verbonden met de Universiteit van Iowa en de Oregon State University. Zijn onderzoeksgebieden zijn uitgebreid en diepgaand en bestrijken meerdere disciplines zoals geriatrie en gerontologie, cardiovasculair systeem en cardiologie, biochemie en moleculaire biologie, celbiologie en oncologie. Op het gebied van geriatrie en gerontologie zet Daneshgar N zich in voor het onderzoeken van de biologische mechanismen van veroudering en effectieve interventies voor ouderdomsziekten, in de hoop de kwaliteit van leven en het gezondheidsniveau van ouderen door middel van onderzoek te verbeteren.
Op het gebied van het cardiovasculaire systeem en de cardiologie doet hij diepgaand onderzoek naar de pathogenese, diagnostische methoden en behandelingsstrategieën van hart- en vaatziekten, waarmee hij bijdraagt aan de preventie en behandeling van hart- en vaatziekten. Op het gebied van de biochemie en moleculaire biologie richt hij zich op de structuur, functie en interacties van biomoleculen, waarbij hij de mysteries van levensactiviteiten op moleculair niveau onthult en een theoretische basis biedt voor het begrip en de behandeling van ziekten. Op het gebied van de celbiologie concentreert Daneshgar N zich op de structuur, functie en wetten van de levensactiviteiten van cellen, waarbij hij sleutelprocessen bestudeert zoals celsignaaltransductie en celcyclusregulatie, wat belangrijke aanwijzingen oplevert voor de studie van de cellulaire mechanismen van ziekten. Op het gebied van de oncologie zet hij zich in voor het onderzoek naar het voorkomen en de ontwikkelingsmechanismen van tumoren, evenals de diagnose en behandeling van tumoren, waarbij hij vroege detectiemarkers en nieuwe therapeutische doelen voor tumoren onderzoekt, waardoor tumorpatiënten nieuwe hoop krijgen. Daneshgar N wordt vermeld in de referentie van citaat [5].
