Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie, en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
1.Oorsig
Op die gebied van lewenswetenskappe is veroudering en outofagie belangrike navorsingsareas wat heelwat aandag getrek het. Telomere, as spesiale strukture aan die punte van chromosome, speel 'n sleutelrol in beide prosesse. Soos navorsing vorder, word die komplekse verband tussen telomere, veroudering en outofagie al hoe duideliker.
Figuur 1 Telomere-afslyting, telomeerlengte en telomerase.
2.Oorsig van telomeerstruktuur en -funksie
2.1 Telomeerstruktuur
Telomere is hoogs gekonserveerde herhalende nukleotiedvolgordes geleë aan die punte van lineêre chromosome in eukariotiese organismes. Hulle bestaan uit eenvoudige herhalende reekse ryk aan guanien (G), met die menslike telomere herhalingsreeks TTAGGG. Hierdie struktuur beskerm die punte van chromosome teen degradasie deur nukleases, verhoed chromosoomsamesmelting en handhaaf chromosomale stabiliteit. Die struktuur van telomere bestaan hoofsaaklik uit telomere DNA en proteïene wat daaraan bind. Hierdie proteïene is in wisselwerking met telomere DNA om spesifieke hoër-orde strukture te vorm, wat telomere stabiliteit verder verbeter.
2.2 Funksies van Telomere
Een van die primêre funksies van telomere is om die 'eindreplikasieprobleem' aan te spreek. As gevolg van die kenmerke van DNA-replikasie, kan konvensionele DNA-polimerases nie die punte van lineêre chromosome ten volle repliseer nie, wat lei tot geleidelike telomere-verkorting met elke seldeling. Die teenwoordigheid van telomere buffer hierdie eindverkorting, wat die integriteit en stabiliteit van chromosome verseker. Telomere speel ook 'n deurslaggewende rol in selsiklusregulering. Wanneer telomere tot 'n sekere mate verkort, veroorsaak dit selsikluskontrolepunte, wat veroorsaak dat selle veroudering of apoptose binnegaan, en sodoende hul vermoë tot onbeperkte proliferasie beperk. Hierdie meganisme is beduidend om gewasvorming te voorkom en is nou verwant aan die verouderingsproses van organismes.
3. Die verhouding tussen telomere en veroudering
3.1 Telomere verkorting as 'n merker van veroudering
Soos ouderdom toeneem, word die lengte van telomere in die meeste normale somatiese selle geleidelik verkort, 'n verskynsel wat in verskeie weefsels en organe waargeneem word. In menslike perifere bloed mononukleêre selle, telomere lengte aansienlik verminder met ouderdom. Navorsing dui daarop dat telomere-verkorting nou geassosieer word met verskeie fisiologiese veranderinge wat verband hou met veroudering, soos verminderde selproliferasievermoë, verswakte weefselregeneratiewe vermoë en verhoogde risiko van verskeie chroniese siektes. Op sellulêre vlak, wanneer telomere tot 'n kritieke lengte verkort, verloor selle hul proliferatiewe kapasiteit en gaan 'n verouderde toestand in, gekenmerk deur veranderde selmorfologie, verminderde metaboliese aktiwiteit en verhoogde uitdrukking van veroudering-geassosieerde β-galaktosidase (SA-β-Gal).
3.2 Meganismes waardeur telomere verkorting veroudering veroorsaak
Die meganismes waardeur telomere-verkorting veroudering veroorsaak, behels hoofsaaklik DNA-skade-reaksieweë. Wanneer telomere tot 'n sekere mate verkort, word hul struktuur onstabiel, en die beskermende funksie by die telomere-punte gaan verlore, wat lei tot die herkenning van chromosoompunte as DNA-beskadigingsplekke deur selle. Dit aktiveer 'n reeks DNA-skade-reaksie-seinweë, soos die ATM/ATR-p53-p21-roete. By aktivering fosforileer ATM (ataxia-telangiectasia mutated) of ATR (ataxia-telangiectasia en Rad3-verwante) proteïene stroomaf p53 proteïene, wat hul stabiliteit verhoog en hul toetrede tot die selkern bevorder. As 'n belangrike transkripsie faktor, reguleer die uitdrukking van 'n reeks gene wat verband hou met selsiklus arrestasie en veroudering, insluitend p21. p21 inhibeer die aktiwiteit van siklien-afhanklike kinases (CDK's), waardeur selle verhoed om van die G1-fase na die S-fase te vorder, wat lei tot selsiklus-stilstand en uiteindelik sellulêre veroudering veroorsaak. Telomere verkorting kan ook veroudering bevorder deur mitochondriale funksie te beïnvloed. Telomeerskade lei tot verhoogde mitochondriale oksidatiewe stres en verminderde mitochondriale membraanpotensiaal, wat die mitochondriale energiemetabolisme en intrasellulêre redoksbalans beïnvloed, wat die verouderingsproses versnel.
3.3 Telomere en ouderdomsverwante siektes
Baie ouderdomsverwante siektes, soos kardiovaskulêre siektes, neurodegeneratiewe siektes en kanker, is nou geassosieer met telomere verkorting. In kardiovaskulêre siektes is telomere verkorting nou geassosieer met endoteelsel disfunksie en die ontwikkeling van aterosklerose. Perifere bloed leukosiet telomeer lengte in koronêre hartsiekte pasiënte is aansienlik korter as in gesonde kontroles, en telomere lengte is negatief gekorreleer met siekte erns. By neurodegeneratiewe siektes soos Alzheimer se siekte en Parkinson se siekte word telomerelengte in neurone in die brein ook aansienlik verkort. Telomere verkorting kan lei tot die ophoping van DNA-skade en verhoogde apoptose in neurone, waardeur die vordering van neurodegeneratiewe prosesse versnel. In kanker, hoewel kankerselle tipies oor meganismes beskik om telomerelengte (soos telomerase-aktivering) te handhaaf, kan telomere-verkorting in die vroeë stadiums van tumorgenese genomiese onstabiliteit veroorsaak, wat die waarskynlikheid van geenmutasies verhoog en 'n grondslag vir tumorontwikkeling bied.
4. Die verhouding tussen telomere en outofagie
4.1 Regulering van outofagie deur telomere
Autofagie is 'n belangrike intrasellulêre selfdegradasie en herwinningsmeganisme wat beskadigde organelle, verkeerd gevoude proteïene en patogene uit die sel verwyder, wat die stabiliteit van die intrasellulêre omgewing handhaaf. Onlangse studies het getoon dat daar 'n komplekse regulatoriese verhouding tussen telomere en outofagie is. Telomere verkorting kan autofagie veroorsaak. Wanneer telomere tot 'n sekere mate verkort as gevolg van seldeling of ander faktore, aktiveer hulle intrasellulêre stresseinpaaie, wat outofagie veroorsaak. In sommige telomerase-tekorte selmodelle, soos telomere progressief verkort, neem die uitdrukkingsvlakke van outofagie-verwante proteïene aansienlik toe, en die aantal autofagosome neem ook merkbaar toe. Autofagie kan ook telomere stabiliteit wederkerig beïnvloed. Deur DNA-skadefaktore skoon te maak en sellulêre omgewingstabiliteit te handhaaf, beskerm outofagie telomere indirek teen skade en vertraag die telomere-verkortingsproses.
Figuur 2 Die oorvloed van afwykende telomere strukture in PBMC's neem toe met skenkerouderdom.
4.2 Molekulêre meganismes van telomere regulering van outofagie
Die molekulêre meganismes waardeur telomere outofagie reguleer, behels veelvuldige seinweë. Onder hierdie dien die mTOR (meganistiese teiken van rapamisien) seinpad as 'n sleutelbrug wat telomere en outofagie verbind. mTOR is 'n serien/treonien-proteïenkinase wat intrasellulêre voedingstofstatus, energievlakke en groeifaktorseine waarneem en sodoende sellulêre prosesse soos groei, proliferasie en outofagie reguleer. Navorsing het getoon dat die katalitiese subeenheid van telomerase, TERT (telomerase-omgekeerde transkriptase), met mTOR kan inwerk en die kinase-aktiwiteit van die mTOR-kompleks 1 (mTORC1) inhibeer. Onder normale toestande is mTORC1 in 'n geaktiveerde toestand, wat die voorkoms van outofagie inhibeer. Wanneer telomere egter verkort of TERT-uitdrukking abnormaal is, word die inhiberende effek van TERT op mTORC1 versterk, wat lei tot verminderde mTORC1-aktiwiteit, waardeur die inhibisie op outofagie opgehef word en die aanvang daarvan bevorder word.
Boonop speel die p53-seinweg ook 'n deurslaggewende rol in telomere regulering van outofagie. Telomeerverkorting aktiveer die p53-seinweg, en p53 kan outofagie reguleer deur die uitdrukking van autofagie-verwante gene direk te moduleer of die mTOR-seinweg indirek te beïnvloed. Spesifiek, p53 kan die uitdrukking van autofagie-verwante gene soos LC3 en Beclin1 opreguleer, wat die vorming van outofagosome bevorder en daardeur outofagie veroorsaak.
4.3 Die effek van outofagie op telomeerstabiliteit
Die effek van outofagie op telomeerstabiliteit word hoofsaaklik bereik deur homeostase in die intrasellulêre omgewing te handhaaf. Autofagie kan opgehoopte reaktiewe suurstofspesies (ROS) in selle skoonmaak, wat oksidatiewe stresskade aan telomeer-DNS verminder. ROS is hoogs reaktiewe molekules wat tydens sellulêre metabolisme geproduseer word, en oormatige ROS kan DNA oksidatiewe skade veroorsaak, insluitend skade aan telomere DNA. Autofagie kan ook beskadigde mitochondria binne selle afbreek, wat oormatige ROS-produksie wat deur mitochondriale disfunksie veroorsaak word, voorkom. Boonop kan outofagie verkeerd gevoude of saamgevoegde vorme van DNA-skadeherstelproteïene en ander proteïene wat verband hou met telomeeronderhoud uitvee, wat hul normale funksie verseker en sodoende telomeerstabiliteit handhaaf. Studies het getoon dat selle met outofagie-defekte verhoogde telomere-DNA-skade en versnelde telomere-verkorting toon, terwyl die indusering van outofagie hierdie verskynsels kan verbeter.
Toepassings van die Telomere Theory in Anti-Aging Research
5.1 Telomerase-aktiveringstrategieë
Aangesien telomere verkorting nou geassosieer word met veroudering, het die handhawing van telomere lengte deur die aktivering van telomerase 'n belangrike rigting in anti-veroudering navorsing geword. Telomerase is 'n ribonukleoproteïenkompleks wat uit RNA en proteïene bestaan wat sy eie RNA as 'n sjabloon kan gebruik om telomere-DNS te sintetiseer en dit by die punte van chromosome te voeg, om sodoende telomere-lengte te verleng. Sommige studies het klein-molekule verbindings gebruik om telomerase te aktiveer. TA-65 is 'n verbinding met 'n klein molekule wat uit Astragalus onttrek word, wat na berig word telomerase-aktiverende effekte het. In diere-eksperimente, na toediening van TA-65, is die telomeerlengte van muise tot 'n mate verleng, en sommige ouderdomverwante fenotipes soos velverdunning en hare dunner is ook verbeter.
5.2 Outofagie-reguleringstrategieë
Gegewe die belangrike rol van autofagie in die handhawing van sellulêre homeostase en die beskerming van telomere, het die regulering van outofagie ook 'n potensiële strategie vir anti-veroudering geword. Aan die een kant kan outofagie geïnduseer word deur middel van dwelm- of voedingsintervensies. Rapamisien is 'n klassieke mTOR-inhibeerder wat outofagie veroorsaak deur die aktiwiteit van mTORC1 te inhibeer. In diere-eksperimente het rapamisienbehandeling die lewensduur van die muis verleng en ouderdomverwante fisiologiese funksies verbeter. Sommige natuurlike produkte, soos resveratrol en curcumin, is ook gerapporteer om outofagie te veroorsaak. Hierdie natuurlike produkte kan outofagie reguleer deur seinpaaie soos SIRT1 (stille inligting reguleerder 1) te aktiveer. Vir selle of individue met verswakte outofagiefunksie, kan outofagiefunksie herstel word deur geenterapie. Autofagie-verwante gene kan via geenvektore in selle ingebring word om sellulêre outofagiekapasiteit te verbeter.
5.3 Gekombineerde intervensiestrategieë
Gegewe die komplekse wisselwerking tussen telomere, veroudering en outofagie, kan gekombineerde intervensie wat beide telomere en autofagie gerig is, 'n meer effektiewe strategie teen veroudering verteenwoordig. Telomerase-aktiveerders en outofagie-induktors kan gelyktydig gebruik word: telomerase-aktiveerders verleng telomere-lengte, terwyl outofagie-induseerders beskadigde sellulêre komponente skoonmaak, sellulêre homeostase handhaaf en sinergisties anti-verouderingseffekte uitoefen. In diere-eksperimente het die gekombineerde gebruik van telomerase-aktiveerders en outofagie-induseerders meer betekenisvolle anti-verouderingseffekte getoon as enige middel alleen, soos beter verbetering van ouderdomverwante fisiologiese funksies en verlengde dierelewensduur.
Gevolgtrekking
Telomere speel 'n deurslaggewende rol in die prosesse van veroudering en outofagie. Telomere-verkorting, as 'n sleutelmerker van veroudering, veroorsaak sellulêre veroudering en verskeie verouderingsverwante siektes deur meganismes soos die aktivering van DNA-skade-reaksieweë en die invloed van mitochondriale funksie. Daar is 'n komplekse interregulerende verhouding tussen telomere en outofagie. Telomere kan autofagie reguleer deur seinpaaie soos mTOR en p53, terwyl outofagie telomere-stabiliteit beskerm deur intrasellulêre omgewingshomeostase te handhaaf. Anti-veroudering-navorsing gebaseer op die telomere-teorie, soos telomerase-aktiveringstrategieë, outofagie-reguleringstrategieë en gekombineerde intervensiestrategieë, bied breë vooruitsigte om veroudering te vertraag en ouderdomverwante siektes te behandel.
Bronne
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomere ontwikkel toenemend afwykende strukture by verouderende mense[J]. Tydskrifte vir Gerontologie-reeks a-Biologiese Wetenskappe en Mediese Wetenskappe, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase beïnvloed die sellulêre reaksie op oksidatiewe stres deur mitochondriale ROS-gemedieerde regulering van outofagie [J]. Internasionale Tydskrif vir Molekulêre Wetenskappe, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere en sy rol in die verouderingsweë: telomere verkorting, sel veroudering en mitochondria disfunksie [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase omgekeerde transkriptase induseer basale en aminosuur-hongersnood-geïnduseerde outofagie deur mTORC1.[J]. Biochemiese en Biofisiese Navorsingskommunikasie, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Lengte as 'n merker van biologiese ouderdom: state-of-the-art, oop kwessies en toekomsperspektiewe[J]. Frontiers in Genetics, Volume 11 - 2020.
