Przez Cocer Peptides 
1 miesiąc temu
WSZYSTKIE ARTYKUŁY I INFORMACJE O PRODUKTACH ZNAJDUJĄCE SIĘ NA TEJ STRONIE INTERNETOWEJ SŁUŻĄ WYŁĄCZNIE DO ROZPOZNAWANIA INFORMACJI I CELÓW EDUKACYJNYCH.
Produkty udostępniane na tej stronie przeznaczone są wyłącznie do badań in vitro. Badania in vitro (łac. *w szkle*, czyli w wyrobach szklanych) przeprowadzane są poza organizmem człowieka. Produkty te nie są środkami farmaceutycznymi, nie zostały zatwierdzone przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) i nie wolno ich stosować w celu zapobiegania, leczenia lub leczenia jakichkolwiek schorzeń, chorób lub dolegliwości. Przepisy prawa surowo zabraniają wprowadzania tych produktów do organizmu człowieka lub zwierzęcia w jakiejkolwiek formie.
1.Przegląd
W dziedzinie nauk o życiu starzenie się i autofagia to ważne obszary badawcze, które cieszą się dużym zainteresowaniem. Telomery, jako specjalne struktury na końcach chromosomów, odgrywają kluczową rolę w obu procesach. W miarę postępu badań złożony związek między telomerami, starzeniem się i autofagią staje się coraz bardziej wyraźny.
Rycina 1 Ścieranie telomerów, długość telomerów i telomeraza.
2.Przegląd struktury i funkcji telomerów
2.1 Struktura telomerów
Telomery to wysoce konserwatywne, powtarzalne sekwencje nukleotydów zlokalizowane na końcach liniowych chromosomów u organizmów eukariotycznych. Składają się z prostych, powtarzalnych sekwencji bogatych w guaninę (G), przy czym sekwencja powtórzeń ludzkiego telomera to TTAGGG. Struktura ta chroni końce chromosomów przed degradacją przez nukleazy, zapobiega fuzji chromosomów i utrzymuje stabilność chromosomów. Struktura telomerów składa się przede wszystkim z telomerowego DNA i białek, które się z nim wiążą. Białka te oddziałują z telomerowym DNA, tworząc specyficzne struktury wyższego rzędu, co dodatkowo zwiększa stabilność telomerów.
2.2 Funkcje telomerów
Jedną z głównych funkcji telomerów jest rozwiązywanie „problemu replikacji końcowej”. Ze względu na charakterystykę replikacji DNA konwencjonalne polimerazy DNA nie są w stanie w pełni replikować końców liniowych chromosomów, co prowadzi do stopniowego skracania telomerów przy każdym podziale komórki. Obecność telomerów buforuje to skracanie końcówek, zapewniając integralność i stabilność chromosomów. Telomery odgrywają również kluczową rolę w regulacji cyklu komórkowego. Kiedy telomery skracają się do pewnego stopnia, uruchamiają punkty kontrolne cyklu komórkowego, powodując, że komórki wchodzą w starzenie się lub apoptozę, ograniczając w ten sposób ich zdolność do nieograniczonej proliferacji. Mechanizm ten ma istotne znaczenie w zapobieganiu powstawaniu nowotworów i jest ściśle powiązany z procesem starzenia się organizmów.
3. Związek między telomerami a starzeniem się
3.1 Skrócenie telomerów jako wskaźnik starzenia
Wraz z wiekiem długość telomerów w większości normalnych komórek somatycznych stopniowo się skraca, co jest zjawiskiem obserwowanym w różnych tkankach i narządach. W ludzkich komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej długość telomerów znacząco zmniejsza się wraz z wiekiem. Badania wskazują, że skracanie telomerów jest ściśle powiązane z różnymi zmianami fizjologicznymi związanymi ze starzeniem się, takimi jak zmniejszona zdolność proliferacji komórek, osłabienie zdolności regeneracyjnych tkanek i zwiększone ryzyko różnych chorób przewlekłych. Na poziomie komórkowym, gdy telomery skracają się do długości krytycznej, komórki tracą zdolność proliferacyjną i wchodzą w stan starzenia, charakteryzujący się zmienioną morfologią komórek, zmniejszoną aktywnością metaboliczną i zwiększoną ekspresją β-galaktozydazy związanej ze starzeniem się (SA-β-Gal).
3.2 Mechanizmy, dzięki którym skracanie telomerów powoduje starzenie się
Mechanizmy, dzięki którym skracanie telomerów powoduje starzenie, obejmują przede wszystkim szlaki reakcji na uszkodzenie DNA. Kiedy telomery skracają się do pewnego stopnia, ich struktura staje się niestabilna, a funkcja ochronna na końcach telomerów zostaje utracona, co prowadzi do uznania przez komórki końców chromosomów za miejsca uszkodzenia DNA. Aktywuje to szereg szlaków sygnalizacyjnych odpowiedzi na uszkodzenie DNA, takich jak szlak ATM/ATR-p53-p21. Po aktywacji białka ATM (zmutowana ataksja-teleangiektazja) lub ATR (ataksja-teleangiektazja i związane z Rad3) fosforylują dalsze białka p53, zwiększając ich stabilność i ułatwiając ich wejście do jądra komórkowego. Jako ważny czynnik transkrypcyjny reguluje ekspresję szeregu genów związanych z zatrzymaniem cyklu komórkowego i starzeniem się, w tym p21. p21 hamuje aktywność kinaz zależnych od cyklin (CDK), zapobiegając w ten sposób przejściu komórek z fazy G1 do fazy S, co prowadzi do zatrzymania cyklu komórkowego i ostatecznie wyzwala starzenie się komórek. Skrócenie telomerów może również sprzyjać starzeniu się, wpływając na funkcję mitochondriów. Uszkodzenie telomerów prowadzi do zwiększonego stresu oksydacyjnego w mitochondriach i zmniejszenia potencjału błon mitochondrialnych, wpływając tym samym na metabolizm energetyczny mitochondriów i wewnątrzkomórkową równowagę redoks, przyspieszając proces starzenia.
3.3 Telomery i choroby związane z wiekiem
Wiele chorób związanych z wiekiem, takich jak choroby układu krążenia, choroby neurodegeneracyjne i nowotwory, jest ściśle związanych ze skracaniem telomerów. W chorobach układu krążenia skrócenie telomerów jest ściśle powiązane z dysfunkcją komórek śródbłonka i rozwojem miażdżycy. Długość telomerów leukocytów we krwi obwodowej u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca jest znacznie krótsza niż u zdrowych osób z grupy kontrolnej, a długość telomerów jest ujemnie skorelowana z ciężkością choroby. W chorobach neurodegeneracyjnych, takich jak choroba Alzheimera i choroba Parkinsona, długość telomerów w neuronach mózgu również ulega znacznemu skróceniu. Skrócenie telomerów może prowadzić do kumulacji uszkodzeń DNA i wzmożonej apoptozy w neuronach, przyspieszając tym samym postęp procesów neurodegeneracyjnych. W przypadku raka, chociaż komórki nowotworowe zazwyczaj posiadają mechanizmy utrzymania długości telomerów (takie jak aktywacja telomerazy), skrócenie telomerów we wczesnych stadiach nowotworzenia może wywołać niestabilność genomu, zwiększając prawdopodobieństwo mutacji genów i zapewniając podstawę do rozwoju nowotworu.
4. Związek między telomerami a autofagią
4.1 Regulacja autofagii przez telomery
Autofagia jest ważnym wewnątrzkomórkowym mechanizmem samodegradacji i recyklingu, który usuwa uszkodzone organelle, nieprawidłowo sfałdowane białka i patogeny z komórki, utrzymując stabilność środowiska wewnątrzkomórkowego. Ostatnie badania wykazały, że istnieje złożony związek regulacyjny między telomerami a autofagią. Skrócenie telomerów może wywołać autofagię. Kiedy telomery skracają się do pewnego stopnia w wyniku podziału komórki lub innych czynników, aktywują wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacji stresu, wywołując w ten sposób autofagię. W niektórych modelach komórek z niedoborem telomerazy, w miarę stopniowego skracania telomerów, poziomy ekspresji białek związanych z autofagią znacznie wzrastają, a liczba autofagosomów również znacznie wzrasta. Autofagia może również wzajemnie wpływać na stabilność telomerów. Usuwając czynniki uszkadzające DNA i utrzymując stabilność środowiska komórkowego, autofagia pośrednio chroni telomery przed uszkodzeniem i spowalnia proces ich skracania.
Rycina 2 Liczba nieprawidłowych struktur telomerowych w PBMC wzrasta wraz z wiekiem dawcy.
4.2 Molekularne mechanizmy regulacji autofagii przez telomery
Mechanizmy molekularne, za pomocą których telomery regulują autofagię, obejmują wiele szlaków sygnalizacyjnych. Wśród nich szlak sygnalizacyjny mTOR (mechanistyczny cel rapamycyny) służy jako kluczowy pomost łączący telomery i autofagię. mTOR to kinaza białkowa serynowo-treoninowa, która wykrywa wewnątrzkomórkowy stan odżywienia, poziom energii i sygnały czynników wzrostu, regulując w ten sposób procesy komórkowe, takie jak wzrost, proliferacja i autofagia. Badania wykazały, że podjednostka katalityczna telomerazy, TERT (odwrotna transkryptaza telomerazy), może oddziaływać z mTOR i hamować aktywność kinazy kompleksu mTOR 1 (mTORC1). W normalnych warunkach mTORC1 znajduje się w stanie aktywowanym, hamując występowanie autofagii. Jednakże, gdy telomery się skracają lub ekspresja TERT jest nieprawidłowa, hamujący wpływ TERT na mTORC1 wzrasta, co prowadzi do zmniejszonej aktywności mTORC1, znosząc w ten sposób hamowanie autofagii i promując jej inicjację.
Ponadto szlak sygnalizacyjny p53 odgrywa również kluczową rolę w regulacji autofagii przez telomery. Skrócenie telomerów aktywuje szlak sygnalizacyjny p53, a p53 może regulować autofagię poprzez bezpośrednie modulowanie ekspresji genów związanych z autofagią lub pośrednio wpływając na szlak sygnalizacyjny mTOR. W szczególności p53 może zwiększać ekspresję genów związanych z autofagią, takich jak LC3 i Beclin1, promując tworzenie autofagosomów, a tym samym indukując autofagię.
4.3 Wpływ autofagii na stabilność telomerów
Wpływ autofagii na stabilność telomerów osiąga się głównie poprzez utrzymanie homeostazy w środowisku wewnątrzkomórkowym. Autofagia może usuwać nagromadzone reaktywne formy tlenu (ROS) w komórkach, zmniejszając uszkodzenia DNA telomerów spowodowane stresem oksydacyjnym. ROS to wysoce reaktywne cząsteczki wytwarzane podczas metabolizmu komórkowego, a nadmiar ROS może powodować uszkodzenia oksydacyjne DNA, w tym uszkodzenie DNA telomerów. Autofagia może również degradować uszkodzone mitochondria w komórkach, zapobiegając nadmiernej produkcji ROS spowodowanej dysfunkcją mitochondriów. Ponadto autofagia może usuwać nieprawidłowo sfałdowane lub zagregowane formy białek naprawiających uszkodzenia DNA i inne białka związane z utrzymaniem telomerów, zapewniając ich normalne funkcjonowanie, a tym samym utrzymując stabilność telomerów. Badania wykazały, że komórki z defektami autofagii wykazują zwiększone uszkodzenia DNA telomerów i przyspieszone skracanie telomerów, natomiast indukowanie autofagii może poprawić te zjawiska.
Zastosowania teorii telomerów w badaniach przeciwdziałających starzeniu się
5.1 Strategie aktywacji telomerazy
Ponieważ skracanie telomerów jest ściśle powiązane ze starzeniem się, utrzymanie długości telomerów poprzez aktywację telomerazy stało się ważnym kierunkiem badań nad przeciwdziałaniem starzeniu się. Telomeraza to kompleks rybonukleoproteinowy składający się z RNA i białek, który może wykorzystywać własny RNA jako matrycę do syntezy DNA telomerów i dodawać go do końców chromosomów, wydłużając w ten sposób długość telomerów. W niektórych badaniach wykorzystano związki drobnocząsteczkowe do aktywacji telomerazy. TA-65 to drobnocząsteczkowy związek ekstrahowany z Astragalus, o którym wiadomo, że ma działanie aktywujące telomerazę. W doświadczeniach na zwierzętach, po podaniu TA-65, długość telomerów myszy uległa w pewnym stopniu wydłużeniu, a niektóre fenotypy związane z wiekiem, takie jak przerzedzenie skóry i przerzedzenie włosów, również uległy poprawie.
5.2 Strategie regulacji autofagii
Biorąc pod uwagę ważną rolę autofagii w utrzymaniu homeostazy komórkowej i ochronie telomerów, regulacja autofagii stała się również potencjalną strategią przeciwdziałania starzeniu się. Z jednej strony autofagię można wywołać interwencjami lekowymi lub żywieniowymi. Rapamycyna jest klasycznym inhibitorem mTOR, który indukuje autofagię poprzez hamowanie aktywności mTORC1. W doświadczeniach na zwierzętach leczenie rapamycyną wydłużało życie myszy i poprawiało funkcje fizjologiczne związane z wiekiem. Donoszono również, że niektóre produkty naturalne, takie jak resweratrol i kurkumina, wywołują autofagię. Te naturalne produkty mogą regulować autofagię poprzez aktywację szlaków sygnalizacyjnych, takich jak SIRT1 (regulator cichej informacji 1). W przypadku komórek lub osób z upośledzoną funkcją autofagii funkcję autofagii można przywrócić poprzez terapię genową. Geny związane z autofagią można wprowadzać do komórek za pomocą wektorów genowych w celu zwiększenia zdolności autofagii komórkowej.
5.3 Połączone strategie interwencji
Biorąc pod uwagę złożone wzajemne oddziaływanie telomerów, starzenia się i autofagii, łączona interwencja ukierunkowana zarówno na telomery, jak i autofagię może stanowić skuteczniejszą strategię przeciwdziałania starzeniu się. Aktywatory telomerazy i induktory autofagii można stosować jednocześnie: aktywatory telomerazy wydłużają długość telomerów, natomiast induktory autofagii usuwają uszkodzone składniki komórkowe, utrzymując homeostazę komórkową i synergistycznie wywierając działanie przeciwstarzeniowe. W doświadczeniach na zwierzętach łączne zastosowanie aktywatorów telomerazy i induktorów autofagii wykazało bardziej znaczące działanie przeciwstarzeniowe niż każdy ze środków osobno, takie jak lepsza poprawa funkcji fizjologicznych związanych z wiekiem i wydłużenie życia zwierząt.
Wniosek
Telomery odgrywają kluczową rolę w procesach starzenia i autofagii. Skrócenie telomerów, jako kluczowy marker starzenia, powoduje starzenie się komórek i różne choroby związane ze starzeniem się poprzez mechanizmy takie jak aktywacja szlaków odpowiedzi na uszkodzenie DNA i wpływ na funkcję mitochondriów. Istnieje złożony związek międzyregulacyjny między telomerami a autofagią. Telomery mogą regulować autofagię poprzez szlaki sygnalizacyjne, takie jak mTOR i p53, podczas gdy autofagia chroni stabilność telomerów poprzez utrzymanie wewnątrzkomórkowej homeostazy środowiska. Badania przeciwdziałające starzeniu się oparte na teorii telomerów, takie jak strategie aktywacji telomerazy, strategie regulacji autofagii i łączone strategie interwencyjne, oferują szerokie perspektywy w opóźnianiu starzenia się i leczeniu chorób związanych z wiekiem.
Źródła
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G i in. U starzejących się ludzi w coraz większym stopniu powstają nieprawidłowe struktury w telomerach[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020, 75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J. H. Telomeraza wpływa na odpowiedź komórkową na stres oksydacyjny poprzez mitochondrialną regulację autofagii za pośrednictwem ROS [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X i in. Telomer i jego rola w szlakach starzenia: skracanie telomerów, starzenie się komórek i dysfunkcja mitochondriów [J]. Biogerontologia, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J i in. Odwrotna transkryptaza telomerazy indukuje autofagię podstawową i indukowaną głodem aminokwasów poprzez mTORC1. [J]. Komunikaty dotyczące badań biochemicznych i biofizycznych, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Długość telomerów jako marker wieku biologicznego: stan wiedzy, zagadnienia otwarte i perspektywy na przyszłość [J]. Granice w genetyce, tom 11 - 2020.
