Oleh Cocer Peptides 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN MAKLUMAT PRODUK YANG DISEDIAKAN DI LAMAN WEB INI ADALAH SEMATA-MATA UNTUK PENYEDARAN MAKLUMAT DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di laman web ini bertujuan secara eksklusif untuk penyelidikan in vitro. Penyelidikan in vitro (Latin: *dalam kaca*, bermaksud dalam barang kaca) dijalankan di luar badan manusia. Produk ini bukan farmaseutikal, tidak diluluskan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat (FDA) AS, dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, merawat atau menyembuhkan sebarang keadaan perubatan, penyakit atau penyakit. Ia dilarang sama sekali oleh undang-undang untuk memperkenalkan produk ini ke dalam badan manusia atau haiwan dalam apa jua bentuk.
1.Gambaran keseluruhan
Dalam bidang sains hayat, penuaan dan autophagy adalah bidang penyelidikan penting yang telah menarik perhatian ramai. Telomer, sebagai struktur khas pada hujung kromosom, memainkan peranan penting dalam kedua-dua proses. Apabila penyelidikan berlangsung, hubungan kompleks antara telomer, penuaan, dan autophagy menjadi semakin jelas.
Rajah 1 Gesekan telomer, panjang telomer, dan telomerase.
2.Gambaran Keseluruhan Struktur dan Fungsi Telomere
2.1 Struktur Telomer
Telomer ialah jujukan nukleotida berulang yang sangat terpelihara yang terletak di hujung kromosom linear dalam organisma eukariotik. Mereka terdiri daripada jujukan berulang mudah yang kaya dengan guanin (G), dengan urutan ulang telomer manusia ialah TTAGGG. Struktur ini melindungi hujung kromosom daripada degradasi oleh nuklease, menghalang pelakuran kromosom, dan mengekalkan kestabilan kromosom. Struktur telomer terutamanya terdiri daripada DNA telomerik dan protein yang mengikatnya. Protein ini berinteraksi dengan DNA telomerik untuk membentuk struktur tertib tinggi yang khusus, seterusnya meningkatkan kestabilan telomer.
2.2 Fungsi Telomer
Salah satu fungsi utama telomer adalah untuk menangani 'masalah replikasi akhir.' Disebabkan oleh ciri-ciri replikasi DNA, polimerase DNA konvensional tidak dapat mereplikasi sepenuhnya hujung kromosom linear, yang membawa kepada pemendekan telomer secara beransur-ansur dengan setiap pembahagian sel. Kehadiran telomer menampan pemendekan akhir ini, memastikan integriti dan kestabilan kromosom. Telomer juga memainkan peranan penting dalam peraturan kitaran sel. Apabila telomer memendek pada tahap tertentu, ia mencetuskan pusat pemeriksaan kitaran sel, menyebabkan sel memasuki penuaan atau apoptosis, dengan itu mengehadkan keupayaan mereka untuk percambahan tanpa had. Mekanisme ini penting dalam mencegah pembentukan tumor dan berkait rapat dengan proses penuaan organisma.
3. Hubungan Antara Telomeres dan Penuaan
3.1 Pemendekan Telomere sebagai Penanda Penuaan
Apabila umur meningkat, panjang telomer dalam kebanyakan sel somatik normal secara beransur-ansur memendek, fenomena yang diperhatikan dalam pelbagai tisu dan organ. Dalam sel mononuklear darah periferi manusia, panjang telomer berkurangan dengan ketara seiring dengan usia. Penyelidikan menunjukkan bahawa pemendekan telomere berkait rapat dengan pelbagai perubahan fisiologi yang berkaitan dengan penuaan, seperti pengurangan kapasiti percambahan sel, keupayaan regeneratif tisu yang lemah, dan peningkatan risiko pelbagai penyakit kronik. Pada peringkat selular, apabila telomer memendek ke panjang kritikal, sel kehilangan kapasiti proliferatifnya dan memasuki keadaan tua, dicirikan oleh morfologi sel yang diubah, aktiviti metabolik berkurangan, dan peningkatan ekspresi β-galactosidase (SA-β-Gal) yang berkaitan dengan penuaan.
3.2 Mekanisme pemendekan telomere mencetuskan penuaan
Mekanisme pemendekan telomere mencetuskan penuaan terutamanya melibatkan laluan tindak balas kerosakan DNA. Apabila telomer memendek ke tahap tertentu, strukturnya menjadi tidak stabil, dan fungsi perlindungan di hujung telomer hilang, membawa kepada pengiktirafan hujung kromosom sebagai tapak kerosakan DNA oleh sel. Ini mengaktifkan satu siri laluan isyarat tindak balas kerosakan DNA, seperti laluan ATM/ATR-p53-p21. Selepas pengaktifan, protein ATM (ataxia-telangiectasia bermutasi) atau ATR (ataxia-telangiectasia dan Rad3-related) memfosforilasi protein p53 hiliran, meningkatkan kestabilannya dan menggalakkan kemasukannya ke dalam nukleus sel. Sebagai faktor transkripsi yang penting, mengawal ekspresi siri gen yang berkaitan dengan penangkapan dan penuaan kitaran sel, termasuk p21. p21 menghalang aktiviti kinase yang bergantung kepada cyclin (CDK), dengan itu menghalang sel daripada berkembang dari fasa G1 ke fasa S, yang membawa kepada penangkapan kitaran sel dan akhirnya mencetuskan penuaan selular. Pemendekan telomere juga boleh menggalakkan penuaan dengan menjejaskan fungsi mitokondria. Kerosakan telomer membawa kepada peningkatan tekanan oksidatif mitokondria dan mengurangkan potensi membran mitokondria, dengan itu menjejaskan metabolisme tenaga mitokondria dan keseimbangan redoks intraselular, mempercepatkan proses penuaan.
3.3 Telomer dan Penyakit Berkaitan Umur
Banyak penyakit berkaitan usia, seperti penyakit kardiovaskular, penyakit neurodegeneratif, dan kanser, berkait rapat dengan pemendekan telomere. Dalam penyakit kardiovaskular, pemendekan telomere berkait rapat dengan disfungsi sel endothelial dan perkembangan aterosklerosis. Panjang telomere leukosit darah periferal dalam pesakit penyakit jantung koronari adalah jauh lebih pendek daripada kawalan sihat, dan panjang telomere berkorelasi negatif dengan keterukan penyakit. Dalam penyakit neurodegenerative seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, panjang telomer dalam neuron di otak juga dipendekkan dengan ketara. Pemendekan telomere boleh membawa kepada pengumpulan kerosakan DNA dan peningkatan apoptosis dalam neuron, dengan itu mempercepatkan perkembangan proses neurodegeneratif. Dalam kanser, walaupun sel-sel kanser biasanya mempunyai mekanisme untuk mengekalkan panjang telomere (seperti pengaktifan telomerase), pemendekan telomere pada peringkat awal tumorigenesis boleh mencetuskan ketidakstabilan genomik, meningkatkan kebarangkalian mutasi gen dan menyediakan asas untuk perkembangan tumor.
4. Hubungan Antara Telomeres dan Autophagy
4.1 Peraturan Autophagy oleh Telomeres
Autophagy ialah mekanisme degradasi diri dan kitar semula intrasel yang penting yang membuang organel yang rosak, protein tersalah lipat dan patogen daripada sel, mengekalkan kestabilan persekitaran intrasel. Kajian terbaru menunjukkan bahawa terdapat hubungan pengawalseliaan yang kompleks antara telomer dan autophagy. Pemendekan telomere boleh menyebabkan autophagy. Apabila telomer memendek pada tahap tertentu disebabkan oleh pembahagian sel atau faktor lain, ia mengaktifkan laluan isyarat tekanan intraselular, dengan itu mencetuskan autophagy. Dalam sesetengah model sel kekurangan telomerase, apabila telomer semakin memendek, tahap ekspresi protein berkaitan autophagy meningkat dengan ketara, dan bilangan autofagosom juga meningkat dengan ketara. Autophagy juga boleh mempengaruhi kestabilan telomere secara timbal balik. Dengan membersihkan faktor kerosakan DNA dan mengekalkan kestabilan persekitaran selular, autophagy secara tidak langsung melindungi telomer daripada kerosakan dan melambatkan proses pemendekan telomere.
Rajah 2 Banyaknya struktur telomerik yang menyimpang dalam PBMC meningkat dengan usia penderma.
4.2 Mekanisme molekul pengawalan telomere autophagy
Mekanisme molekul yang mana telomere mengawal autophagy melibatkan pelbagai laluan isyarat. Antaranya, laluan isyarat mTOR (sasaran mekanis rapamycin) berfungsi sebagai jambatan utama yang menghubungkan telomer dan autophagy. mTOR ialah kinase protein serin/treonin yang mengesan status nutrien intraselular, tahap tenaga, dan isyarat faktor pertumbuhan, dengan itu mengawal selia proses selular seperti pertumbuhan, percambahan dan autophagy. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa subunit pemangkin telomerase, TERT (telomerase reverse transcriptase), boleh berinteraksi dengan mTOR dan menghalang aktiviti kinase kompleks mTOR 1 (mTORC1). Di bawah keadaan biasa, mTORC1 berada dalam keadaan diaktifkan, menghalang kejadian autophagy. Walau bagaimanapun, apabila telomer memendek atau ekspresi TERT tidak normal, kesan perencatan TERT pada mTORC1 dipertingkatkan, membawa kepada mengurangkan aktiviti mTORC1, dengan itu mengangkat perencatan pada autophagy dan menggalakkan permulaannya.
Selain itu, laluan isyarat p53 juga memainkan peranan penting dalam pengawalan telomere autophagy. Pemendekan telomere mengaktifkan laluan isyarat p53, dan p53 boleh mengawal autophagy dengan secara langsung memodulasi ekspresi gen berkaitan autophagy atau secara tidak langsung mempengaruhi laluan isyarat mTOR. Khususnya, p53 boleh mengimbangi ekspresi gen berkaitan autophagy seperti LC3 dan Beclin1, menggalakkan pembentukan autophagosome dan dengan itu mendorong autophagy.
4.3 Kesan autophagy pada kestabilan telomer
Kesan autophagy pada kestabilan telomere terutamanya dicapai dengan mengekalkan homeostasis dalam persekitaran intraselular. Autophagy boleh membersihkan spesies oksigen reaktif (ROS) terkumpul dalam sel, mengurangkan kerosakan tekanan oksidatif kepada DNA telomer. ROS adalah molekul yang sangat reaktif yang dihasilkan semasa metabolisme selular, dan ROS yang berlebihan boleh menyebabkan kerosakan oksidatif DNA, termasuk kerosakan pada DNA telomer. Autophagy juga boleh merendahkan mitokondria yang rosak dalam sel, menghalang pengeluaran ROS berlebihan yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria. Selain itu, autophagy boleh membersihkan bentuk tersalah lipat atau terkumpul daripada protein pembaikan kerosakan DNA dan protein lain yang berkaitan dengan penyelenggaraan telomere, memastikan fungsi normalnya dan dengan itu mengekalkan kestabilan telomere. Kajian telah menunjukkan bahawa sel-sel dengan kecacatan autophagy mempamerkan peningkatan kerosakan DNA telomer dan memendekkan telomere yang dipercepatkan, sementara mendorong autophagy dapat memperbaiki fenomena ini.
Aplikasi Teori Telomere dalam Penyelidikan Anti-Penuaan
5.1 Strategi Pengaktifan Telomerase
Memandangkan pemendekan telomer berkait rapat dengan penuaan, mengekalkan panjang telomer dengan mengaktifkan telomerase telah menjadi hala tuju penting dalam penyelidikan anti-penuaan. Telomerase ialah kompleks ribonukleoprotein yang terdiri daripada RNA dan protein yang boleh menggunakan RNAnya sendiri sebagai templat untuk mensintesis DNA telomer dan menambahkannya pada hujung kromosom, dengan itu memanjangkan panjang telomer. Beberapa kajian telah menggunakan sebatian molekul kecil untuk mengaktifkan telomerase. TA-65 ialah sebatian molekul kecil yang diekstrak daripada Astragalus, dilaporkan mempunyai kesan pengaktifan telomerase. Dalam eksperimen haiwan, selepas pentadbiran TA-65, panjang telomere tikus dilanjutkan sedikit sebanyak, dan beberapa fenotip berkaitan usia seperti penipisan kulit dan penipisan rambut juga telah diperbaiki.
5.2 Strategi Peraturan Autophagy
Memandangkan peranan penting autophagy dalam mengekalkan homeostasis selular dan melindungi telomer, mengawal autophagy juga telah menjadi strategi yang berpotensi untuk anti-penuaan. Di satu pihak, autophagy boleh diinduksi melalui campur tangan ubat atau pemakanan. Rapamycin adalah perencat mTOR klasik yang mendorong autophagy dengan menghalang aktiviti mTORC1. Dalam eksperimen haiwan, rawatan rapamycin memanjangkan jangka hayat tetikus dan meningkatkan fungsi fisiologi berkaitan usia. Sesetengah produk semulajadi, seperti resveratrol dan curcumin, juga telah dilaporkan menyebabkan autophagy. Produk semula jadi ini boleh mengawal autophagy dengan mengaktifkan laluan isyarat seperti SIRT1 (pengawal selia maklumat senyap 1). Bagi sel atau individu yang mengalami gangguan fungsi autophagy, fungsi autophagy boleh dipulihkan melalui terapi gen. Gen berkaitan autophagy boleh diperkenalkan ke dalam sel melalui vektor gen untuk meningkatkan kapasiti autophagy selular.
5.3 Strategi Intervensi Gabungan
Memandangkan interaksi kompleks antara telomer, penuaan dan autophagy, campur tangan gabungan yang menyasarkan kedua-dua telomer dan autophagy mungkin mewakili strategi anti-penuaan yang lebih berkesan. Pengaktif telomerase dan inducers autophagy boleh digunakan serentak: pengaktif telomerase memanjangkan panjang telomere, manakala inducers autophagy membersihkan komponen selular yang rosak, mengekalkan homeostasis selular dan secara sinergistik memberikan kesan anti-penuaan. Dalam eksperimen haiwan, penggunaan gabungan pengaktif telomerase dan inducer autophagy menunjukkan kesan anti-penuaan yang lebih ketara daripada mana-mana agen sahaja, seperti peningkatan yang lebih baik dalam fungsi fisiologi berkaitan usia dan jangka hayat haiwan yang dilanjutkan.
Kesimpulan
Telomer memainkan peranan penting dalam proses penuaan dan autophagy. Pemendekan telomere, sebagai penanda utama penuaan, mencetuskan penuaan selular dan pelbagai penyakit berkaitan penuaan melalui mekanisme seperti mengaktifkan laluan tindak balas kerosakan DNA dan menjejaskan fungsi mitokondria. Terdapat hubungan interregulasi yang kompleks antara telomer dan autophagy. Telomere boleh mengawal autophagy melalui laluan isyarat seperti mTOR dan p53, manakala autophagy melindungi kestabilan telomere dengan mengekalkan homeostasis persekitaran intraselular. Penyelidikan anti-penuaan berdasarkan teori telomere, seperti strategi pengaktifan telomerase, strategi pengawalan autophagy, dan strategi campur tangan gabungan, menawarkan prospek yang luas untuk melambatkan penuaan dan merawat penyakit berkaitan usia.
Sumber
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomeres Semakin Membangunkan Struktur Aberrant dalam Manusia Menua[J]. Jurnal Gerontologi Siri a-Sains Biologi dan Sains Perubatan, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Mengganggu Tindak Balas Selular terhadap Tekanan Oksidatif Melalui Regulasi Autophagy[J] Mitokondria ROS-Pengantaraan. Jurnal Antarabangsa Sains Molekul, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere dan peranannya dalam laluan penuaan: pemendekan telomere, penuaan sel dan disfungsi mitokondria[J]. Biogerontologi, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Transkripase terbalik telomerase mendorong autofagi yang disebabkan oleh kebuluran asid basal dan amino melalui mTORC1.[J]. Komunikasi Penyelidikan Biokimia dan Biofizik, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Panjang sebagai Penanda Usia Biologi: Tercanggih, Isu Terbuka dan Perspektif Masa Depan[J]. Sempadan dalam Genetik,Jilid 11 - 2020.
