Eftir Cocer Peptides 
1 mánuði síðan
ALLAR GREINAR OG VÖRUUPPLÝSINGAR Á ÞESSARI VEFSÍÐU ERU EINVOLU TIL UPPLÝSINGADREIFINGAR OG FRÆÐSLA TILGANGUR.
Vörurnar sem gefnar eru upp á þessari vefsíðu eru eingöngu ætlaðar fyrir in vitro rannsóknir. In vitro rannsóknir (latína: *í gleri*, sem þýðir í glervöru) eru gerðar utan mannslíkamans. Þessar vörur eru ekki lyf, hafa ekki verið samþykktar af matvæla- og lyfjaeftirliti Bandaríkjanna (FDA) og má ekki nota til að koma í veg fyrir, meðhöndla eða lækna sjúkdóma, sjúkdóma eða kvilla. Það er stranglega bannað samkvæmt lögum að koma þessum vörum í manns- eða dýralíkamann í hvaða formi sem er.
1.Yfirlit
Á sviði lífvísinda eru öldrun og sjálfsát mikilvæg rannsóknarsvið sem vakið hafa töluverða athygli. Telómerar, sem sérstakir uppbyggingar á endum litninga, gegna lykilhlutverki í báðum ferlum. Eftir því sem rannsóknum líður verður flókið samband á milli telómera, öldrunar og sjálfsáts æ skýrara.
Mynd 1 Telomere slit, telomere lengd og telomerasa.
2.Yfirlit yfir uppbyggingu og virkni telómera
2.1 Telómera uppbygging
Telómerar eru mjög varðveittar endurteknar núkleótíðaraðir staðsettar á endum línulegra litninga í heilkjörnungalífverum. Þær samanstanda af einföldum endurteknum röðum sem eru ríkar af gúaníni (G), þar sem endurtekningarröð manna telómera er TTAGGG. Þessi uppbygging verndar enda litninga gegn niðurbroti af völdum kjarna, kemur í veg fyrir samruna litninga og viðheldur stöðugleika litninga. Uppbygging telómera samanstendur fyrst og fremst af telómerískum DNA og próteinum sem bindast því. Þessi prótein hafa samskipti við telómerískt DNA til að mynda sértæka hærri röð uppbyggingu, sem eykur enn frekar stöðugleika telómera.
2.2 Hlutverk telómera
Eitt af aðalhlutverkum telómera er að takast á við „endaafritunarvandamálið.“ Vegna eiginleika DNA-afritunar geta hefðbundnir DNA-pólýmerasar ekki endurskapað enda línulegra litninga að fullu, sem leiðir til hægfara styttingar telómera við hverja frumuskiptingu. Tilvist telómera stuðlar að þessari enda styttingu, sem tryggir heilleika og stöðugleika litninga. Telómer gegna einnig mikilvægu hlutverki við stjórnun frumuhringsins. Þegar telómer styttast að vissu marki koma þær af stað eftirlitsstöðvum frumuhringsins, sem veldur því að frumur fara í öldrun eða frumudauða, og takmarka þar með getu þeirra til ótakmarkaðrar fjölgunar. Þetta fyrirkomulag er mikilvægt til að koma í veg fyrir æxlismyndun og er nátengt öldrunarferli lífvera.
3. Sambandið milli telómera og öldrunar
3.1 Stytting telómera sem merki um öldrun
Eftir því sem aldur eykst styttist smám saman lengd telómera í flestum eðlilegum líkamsfrumum, fyrirbæri sem sést í ýmsum vefjum og líffærum. Í einkjarna frumum í útlægum blóði úr mönnum minnkar lengd telómera verulega með aldri. Rannsóknir benda til þess að stytting telómera sé nátengd ýmsum lífeðlisfræðilegum breytingum sem tengjast öldrun, svo sem minni frumufjölgunargetu, veikari endurnýjunargetu vefja og aukinni hættu á ýmsum langvinnum sjúkdómum. Á frumustigi, þegar telómer styttast í mikilvæga lengd, missa frumur fjölgunargetu sína og komast í öldrunarástand, sem einkennist af breyttri frumuformi, minni efnaskiptavirkni og aukinni tjáningu á öldrunartengdum β-galaktósíðasa (SA-β-Gal).
3.2 Aðferðir sem stytting telómera kallar fram öldrun
Aðferðirnar sem stytting telómera kallar fram öldrun felur fyrst og fremst í sér DNA-skemmdaviðbragðsleiðir. Þegar telómerar styttast að vissu marki verður uppbygging þeirra óstöðug og verndarvirkni við telómerenda tapast, sem leiðir til þess að frumur þekkja litningaenda sem DNA-skemmdasvæði. Þetta virkjar röð DNA-skemmda viðbragðsboðaleiða, eins og ATM/ATR-p53-p21 leiðina. Við virkjun fosfóra ATM (ataxia-telangiectasia mutated) eða ATR (ataxia-telangiectasia and Rad3-tengd) prótein niðurstreymis p53 prótein, auka stöðugleika þeirra og stuðla að innkomu þeirra í frumukjarnan. Sem mikilvægur umritunarþáttur stjórnar tjáningu röð gena sem tengjast frumuhringsstoppi og öldrun, þar á meðal p21. p21 hamlar virkni sýklínháðra kínasa (CDK) og kemur þannig í veg fyrir að frumur fari úr G1 fasa yfir í S fasa, sem leiðir til stöðvunar á frumuhring og að lokum kveikir frumuöldrun. Stytting telómera getur einnig stuðlað að öldrun með því að hafa áhrif á starfsemi hvatbera. Telomere skemmdir leiða til aukinnar oxunarálags í hvatbera og minnkaðs hvatberahimnugetu, sem hefur þar með áhrif á orkuefnaskipti hvatbera og afoxunarjafnvægi innan frumu, sem flýtir fyrir öldrun.
3.3 Telómerar og aldurstengdir sjúkdómar
Margir aldurstengdir sjúkdómar, svo sem hjarta- og æðasjúkdómar, taugahrörnunarsjúkdómar og krabbamein, eru nátengdir styttingu telómera. Í hjarta- og æðasjúkdómum er stytting telómera nátengd truflun á starfsemi æðaþelsfrumna og þróun æðakölkun. Lengd hvítkorna telómera í útlægum blóði hjá sjúklingum með kransæðasjúkdóm er marktækt styttri en hjá heilbrigðum viðmiðunarhópum og lengd telómera er neikvæð fylgni við alvarleika sjúkdómsins. Í taugahrörnunarsjúkdómum eins og Alzheimerssjúkdómi og Parkinsonsveiki styttist einnig telómeralengd í taugafrumum í heila verulega. Stytting telómera getur leitt til uppsöfnunar á DNA-skemmdum og aukinni frumudauða í taugafrumum, sem flýtir fyrir framgangi taugahrörnunarferla. Í krabbameini, þó að krabbameinsfrumur búi venjulega yfir aðferðum til að viðhalda lengd telómera (svo sem telómerasavirkjun), getur stytting á telómerasa á fyrstu stigum æxlismyndunar valdið erfðafræðilegum óstöðugleika, aukið líkurnar á stökkbreytingum í genum og lagt grunn að æxlisþróun.
4. Sambandið milli telómera og sjálfsáfalls
4.1 Reglugerð um sjálfsáhrif af telómerum
Autophagy er mikilvægur sjálfsniðurbrots- og endurvinnslubúnaður innan frumunnar sem fjarlægir skemmd frumulíffæri, misbrotin prótein og sýkla úr frumunni og viðheldur stöðugleika innanfrumuumhverfisins. Nýlegar rannsóknir hafa sýnt að það er flókið eftirlitssamband á milli telómera og sjálfsáts. Stytting telómera getur framkallað sjálfsát. Þegar telómerar styttast að vissu marki vegna frumuskiptingar eða annarra þátta, virkja þau streituboðaleiðir innan frumunnar og koma þar með af stað sjálfsát. Í sumum telómerasa-skorti frumumódelum, þar sem telómer styttast smám saman, eykst tjáningarstig sjálfsátatengdra próteina verulega og fjöldi sjálfsátsfrumna eykst einnig sérstaklega. Autophagy getur einnig haft gagnkvæm áhrif á stöðugleika telomere. Með því að hreinsa DNA-skemmdaþætti og viðhalda stöðugleika í umhverfi frumunnar verndar sjálfsát telómera óbeint gegn skemmdum og hægir á styttingarferli telómera.
Mynd 2 Magn afbrigðilegra telómerískra bygginga í PBMC eykst með aldri gjafa.
4.2 Sameindaaðferðir við stjórnun telómera á sjálfsát
Sameindaaðferðirnar sem telómerar stjórna sjálfsáhrifum fela í sér margar boðleiðir. Þar á meðal þjónar mTOR (mekanískt markmið rapamýsíns) merkjaleiðarinnar sem lykilbrú sem tengir saman telómera og sjálfsát. mTOR er serín/þreónín prótein kínasi sem skynjar næringarefnastöðu innanfrumu, orkumagn og vaxtarþáttamerki og stjórnar þar með frumuferlum eins og vexti, fjölgun og sjálfsát. Rannsóknir hafa sýnt að hvataundireining telomerasa, TERT (telomerase reverse transcriptase), getur haft samskipti við mTOR og hamlað kínasavirkni mTOR flóksins 1 (mTORC1). Við venjulegar aðstæður er mTORC1 í virku ástandi, sem hindrar tilvik sjálfsáts. Hins vegar, þegar telómerar styttast eða TERT tjáning er óeðlileg, aukast hamlandi áhrif TERT á mTORC1, sem leiðir til minnkaðrar mTORC1 virkni, og eykur þar með hömlunina á sjálfsát og stuðlar að því að hún hefst.
Að auki gegnir p53 merkjaleiðin einnig mikilvægu hlutverki við stjórnun telómera á sjálfsát. Stytting telómera virkjar p53 boðferilinn og p53 getur stjórnað sjálfsát með því að stilla beint tjáningu gena sem tengjast sjálfsát eða hafa óbeina áhrif á mTOR boðferilinn. Sérstaklega getur p53 aukið tjáningu gena sem tengjast sjálfsát eins og LC3 og Beclin1, stuðlað að myndun sjálfsáts og þar með framkallað sjálfsát.
4.3 Áhrif sjálfsáts á stöðugleika telómera
Áhrif sjálfsáts á stöðugleika telómera næst aðallega með því að viðhalda jafnvægi í innanfrumu umhverfi. Autophagy getur hreinsað uppsöfnuð hvarfefni súrefnistegunda (ROS) í frumum, sem dregur úr oxunarálagsskemmdum á telómera DNA. ROS eru mjög hvarfgjarnar sameindir sem framleiddar eru við umbrot í frumum og of mikið ROS getur valdið oxunarskemmdum á DNA, þar með talið skemmdum á DNA telómera. Autophagy getur einnig brotið niður skemmda hvatbera innan frumna og komið í veg fyrir óhóflega ROS framleiðslu af völdum truflunar á starfsemi hvatbera. Auk þess getur sjálfsáhrif hreinsað misbrotin eða samanlögð form DNA skemmda viðgerðarpróteina og annarra próteina sem tengjast viðhaldi telómera, tryggt eðlilega virkni þeirra og þar með viðhaldið stöðugleika telómera. Rannsóknir hafa sýnt að frumur með sjálfsátsgalla sýna auknar DNA-skemmdir á telómerum og hraðari styttingu telómera, en framkalla sjálfsát getur bætt þessi fyrirbæri.
Notkun telómerakenningarinnar í rannsóknum gegn öldrun
5.1 Telomerasa virkjunaraðferðir
Þar sem stytting telómera er nátengd öldrun hefur viðhald telómeralengdar með því að virkja telómerasa orðið mikilvæg stefna í rannsóknum gegn öldrun. Telomerasi er ríbonucleoprotein flókið sem samanstendur af RNA og próteinum sem getur notað sitt eigið RNA sem sniðmát til að búa til telomere DNA og bæta því við enda litninga og lengja þar með lengd telomere. Sumar rannsóknir hafa notað smásameindasambönd til að virkja telomerasa. TA-65 er efnasamband með litlum sameindum sem unnið er úr Astragalus, sem tilkynnt er að hafi telómerasa-virkjandi áhrif. Í dýratilraunum, eftir gjöf TA-65, lengdist telómeralengd músa að einhverju leyti og sumar aldurstengdar svipgerðir eins og húðþynning og hárþynning voru einnig betri.
5.2 Reglugerðaraðferðir fyrir sjálfsát
Í ljósi mikilvægs hlutverks sjálfsáts við að viðhalda frumujafnvægi og vernda telómera, hefur stjórn á sjálfsát einnig orðið hugsanleg aðferð til að vinna gegn öldrun. Annars vegar er hægt að framkalla sjálfsát með lyfja- eða næringaraðgerðum. Rapamycin er klassískur mTOR hemill sem framkallar sjálfsát með því að hindra virkni mTORC1. Í dýratilraunum lengdi meðferð með rapamýsíni líftíma músa og bætti aldurstengda lífeðlisfræðilega virkni. Einnig hefur verið greint frá því að sumar náttúrulegar vörur, eins og resveratrol og curcumin, valdi sjálfsát. Þessar náttúruvörur geta stjórnað sjálfsát með því að virkja boðleiðir eins og SIRT1 (þögul upplýsingastillir 1). Fyrir frumur eða einstaklinga með skerta sjálfsátsvirkni er hægt að endurheimta sjálfsátvirkni með genameðferð. Hægt er að koma genum sem tengjast sjálfsátu inn í frumur með genaferjum til að auka sjálfsátsgetu frumna.
5.3 Samsettar íhlutunaraðferðir
Í ljósi flókins samspils milli telómera, öldrunar og sjálfsáts, getur sameinuð íhlutun sem miðar að bæði telómerum og sjálfsát verið áhrifaríkari aðferð gegn öldrun. Hægt er að nota telómerasavirkja og sjálfsátsörvar samtímis: telómerasavirkjar lengja telómera lengd, en sjálfsáthvatar hreinsa skemmda frumuhluta, viðhalda frumujafnvægi og hafa samverkandi áhrif gegn öldrun. Í dýratilraunum sýndi sameinuð notkun telomerasa virkjana og sjálfsátsörvandi marktækari áhrif gegn öldrun en hvorugt efnið eitt sér, svo sem betri bata á aldurstengdri lífeðlisfræðilegri virkni og lengri líftíma dýra.
Niðurstaða
Telómerar gegna mikilvægu hlutverki í öldrunarferlum og sjálfsát. Stytting telómera, sem lykilmerki öldrunar, kallar á frumuöldrun og ýmsa öldrunartengda sjúkdóma með aðferðum eins og að virkja viðbragðsferla DNA skemmda og hafa áhrif á starfsemi hvatbera. Það er flókið samskiptasamband á milli telómera og sjálfsáts. Telómer geta stjórnað sjálfsát í gegnum boðleiðir eins og mTOR og p53, en sjálfsát verndar telómera stöðugleika með því að viðhalda innanfrumu umhverfisjafnvægi. Rannsóknir gegn öldrun byggðar á telomere kenningunni, eins og telomerasa virkjunaraðferðum, sjálfsátsstjórnunaraðferðum og sameinuðum íhlutunaraðferðum, bjóða upp á víðtæka möguleika til að seinka öldrun og meðhöndla aldurstengda sjúkdóma.
Heimildir
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telómerar þróa í auknum mæli afbrigðilegar byggingar í öldruðum mönnum[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase hefur áhrif á frumuviðbrögð við oxunarálagi í gegnum hvatbera ROS-miðlaða reglugerð um sjálfsát [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, o.fl. Telomere og hlutverk þess í öldrun: stytting telomere, frumuöldrun og truflun á starfsemi hvatbera[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, o.fl. Telomerasa bakriti veldur basal- og amínósýrusvelti af völdum sjálfsáts í gegnum mTORC1.[J]. Lífefnafræðileg og lífeðlisfræðileg rannsóknasamskipti, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Lengd sem merki um líffræðilegan aldur: Nýjustu, opin mál og framtíðarsjónarmið[J]. Frontiers in Genetics, 11. bindi - 2020.
