Cocer Peptidesek 
duela hilabete 1
WEB GUNE HONETAN EMATEN DITUZTEN ARTIKULU ETA PRODUKTUEN INFORMAZIO GUZTIAK INFORMAZIOA HABALTZEKO ETA HEZKUNTZA HELBURUKO BAKARRIK DIRA.
Webgune honetan eskaintzen diren produktuak in vitro ikerketarako soilik dira. In vitro ikerketa (latinez: *in glass*, beira-ontzietan esanahia) giza gorputzetik kanpo egiten da. Produktu hauek ez dira farmazia, ez ditu AEBko Elikagaien eta Droga Administrazioak (FDA) onartu eta ez dira erabili behar gaixotasun, gaixotasun edo gaixotasunik saihesteko, tratatzeko edo sendatzeko. Legeak erabat debekatuta dago produktu horiek gizakien edo animalien gorputzean edozein modutan sartzea.
1.Ikuspegi orokorra
Bizitzaren zientzien arloan, zahartzea eta autofagia arreta nabarmena erakarri duten ikerketa-arlo garrantzitsuak dira. Telomeroek, kromosomen muturretan dauden egitura berezi gisa, funtsezko zeregina dute bi prozesuetan. Ikerketak aurrera egin ahala, telomeroen, zahartzearen eta autofagiaren arteko erlazio konplexua gero eta argiagoa da.
1. irudia Telomeroen higadura, telomeroen luzera eta telomerasa.
2.Telomeroen egitura eta funtzioaren ikuspegi orokorra
2.1 Telomeroen egitura
Telomeroak izaki eukariotoetan kromosoma linealen muturretan kokatutako nukleotido-sekuentzia errepikakorrak oso kontserbatuak dira. Guaninan (G) aberatsak diren sekuentzia errepikakor sinplez osatuta daude, giza telomeroen errepikapen sekuentzia TTAGGG izanik. Egitura honek kromosomen muturrak nukleasen degradaziotik babesten ditu, kromosomaren fusioa eragozten du eta kromosomaren egonkortasuna mantentzen du. Telomeroen egitura, batez ere, DNA telomeroz eta hari lotzen diren proteinek osatzen dute. Proteina hauek DNA telomeroarekin elkarreragiten dute goi mailako egitura espezifikoak sortzeko, telomeroen egonkortasuna areagotuz.
2.2 Telomeroen funtzioak
Telomeroen funtzio nagusietako bat 'amaieraren erreplikazioaren arazoa' zuzentzea da. DNAren erreplikazioaren ezaugarriak direla eta, ohiko DNA polimerasek ezin dituzte kromosoma linealen muturrak guztiz erreplikatu, eta zelula zatiketa bakoitzean telomeroak pixkanaka laburtzea eragiten du. Telomeroen presentziak amaierako laburtze hori murrizten du, kromosomen osotasuna eta egonkortasuna bermatuz. Telomeroek ere zeregin erabakigarria dute zelula-zikloaren erregulazioan. Telomeroak neurri batean laburtzen direnean, zelulen zikloaren kontrol-puntuak abiarazten dituzte, eta zelulak seneszentzian edo apoptosian sartzen dira, eta, ondorioz, mugarik gabeko ugaltze-gaitasuna mugatzen dute. Mekanismo hau esanguratsua da tumoreen eraketa prebenitzeko eta oso lotuta dago organismoen zahartze-prozesuarekin.
3. Telomeroen eta zahartzearen arteko erlazioa
3.1 Telomeroen laburpena zahartzearen markatzaile gisa
Adina handitu ahala, zelula somatiko normal gehienetan telomeroen luzera pixkanaka laburtzen da, hainbat ehun eta organotan ikusten den fenomenoa. Giza odol periferikoko zelula mononukleorretan, telomeroen luzera nabarmen murrizten da adinarekin. Ikerketek adierazten dutenez, telomeroen laburpena zahartzearekin lotutako hainbat aldaketa fisiologikorekin lotuta dago, hala nola zelulen ugalketa ahalmen murriztuarekin, ehunen birsorkuntzarako gaitasuna ahulduarekin eta hainbat gaixotasun kroniko izateko arriskua handitzearekin. Zelula mailan, telomeroak luzera kritiko batera laburtzen direnean, zelulek ugaltzeko ahalmena galtzen dute eta egoera seneszente batean sartzen dira, zelulen morfologia aldatua, jarduera metabolikoa murriztea eta seneszentziari lotutako β-galaktosidasa (SA-β-Gal) adierazpena areagotuz.
3.2 Telomeroen laburtzeak zahartzea eragiten duten mekanismoak
Telomeroen laburtzeak zahartzea abiarazten duen mekanismoek DNAren kalteen erantzunaren bideak dira batez ere. Telomeroak neurri batean laburtzen direnean, haien egitura ezegonkorra bihurtzen da, eta telomeroen muturretan babes-funtzioa galtzen da, kromosomaren muturrak zelulek DNAren kalte gune gisa antzematen dutelarik. Honek DNAren kalteen erantzunaren seinaleztapen bide batzuk aktibatzen ditu, hala nola ATM/ATR-p53-p21 bidea. Aktibazioan, ATM (ataxia-telangiectasia mutatua) edo ATR (ataxia-telangiectasia eta Rad3-rekin erlazionatutako) proteinek fosforilatzen dituzte beheranzko p53 proteinak, haien egonkortasuna areagotuz eta zelulen nukleoan sartzea sustatuz. Transkripzio-faktore garrantzitsu gisa, zelula-zikloaren geldialdiarekin eta seneszentziarekin lotutako gene batzuen adierazpena erregulatzen du, p21 barne. p21-ek ziklon-menpeko kinasen (CDK) jarduera inhibitzen du, eta, ondorioz, zelulak G1 fasetik S fasera igarotzea eragozten du, ziklo zelularra geldiaraztea eta, azken finean, seneszentzia zelularra eraginez. Telomeroak laburtzeak seneszentzia ere susta dezake mitokondrioen funtzioari eraginez. Telomeroen kalteek estres oxidatibo mitokondriala areagotzen dute eta mintz mitokondrialaren potentziala murrizten dute, eta, horrela, mitokondrioen energiaren metabolismoan eta zelula barneko redox orekan eragiten dute, zahartze prozesua azkartuz.
3.3 Telomeroak eta adinarekin lotutako gaixotasunak
Adinarekin lotutako gaixotasun asko, hala nola, gaixotasun kardiobaskularrak, gaixotasun neuroendekapenezkoak eta minbizia, estu lotuta daude telomeroen laburtzearekin. Gaixotasun kardiobaskularretan, telomeroen laburtzea oso lotuta dago zelula endotelialen disfuntzioarekin eta aterosklerosiaren garapenarekin. Odol periferikoko leukozitoen telomeroen luzera koronario-gaixotasunen pazienteetan kontrol osasuntsuetan baino nabarmen txikiagoa da, eta telomeroen luzera gaixotasunaren larritasunarekin erlazio negatiboa da. Alzheimer gaixotasuna eta Parkinson gaixotasuna bezalako gaixotasun neuroendekapenezkoetan, garuneko neuronen telomeroen luzera ere nabarmen laburtzen da. Telomeroak laburtzeak DNAren kaltea metatzea eta apoptosia areagotzea ekar dezake neuronetan, eta, ondorioz, prozesu neuroendekapenezkoen progresioa bizkortzen du. Minbizian, minbizi-zelulek normalean telomeroen luzera mantentzeko mekanismoak dituzten arren (adibidez, telomerasaren aktibazioa), tumorigenesiaren hasierako faseetan telomeroen laburtzeak ezegonkortasun genomikoa eragin dezake, gene-mutazioen probabilitatea areagotuz eta tumorearen garapenerako oinarria emanez.
4. Telomeroen eta Autofagiaren arteko erlazioa
4.1 Autofagiaren erregulazioa Telomeroen bidez
Autofagia zelula barneko autodegradazio eta birziklapen mekanismo garrantzitsu bat da, kaltetutako organuluak, gaizki tolestutako proteinak eta zelula patogenoak kentzen dituena, zelula barneko ingurunearen egonkortasuna mantenduz. Azken ikerketek erakutsi dute erregulazio erlazio konplexua dagoela telomeroen eta autofagiaren artean. Telomeroak laburtzeak autofagia eragin dezake. Zelula zatiketaren edo beste faktore batzuen ondorioz telomeroak neurri batean laburtzen direnean, zelula barneko estresaren seinaleztapen bideak aktibatzen dituzte, eta, ondorioz, autofagia abiarazten dute. Telomerasa gabezia duten zelula-eredu batzuetan, telomeroak pixkanaka laburtzen diren heinean, autofagiarekin erlazionatutako proteinen adierazpen mailak nabarmen handitzen dira, eta autofagosoma kopurua ere nabarmen igotzen da. Autofagiak ere elkarrekiko eragin dezake telomeroen egonkortasunean. DNAren kalte-faktoreak garbituz eta ingurune zelularreko egonkortasuna mantenduz, autofagiak zeharka babesten ditu telomeroak kalteetatik eta telomeroak laburtzeko prozesua moteltzen du.
2. irudia PBMCetan egitura telomeriko aberranteen ugaritasuna handitzen da emaileen adinarekin.
4.2 Autofagiaren telomeroen erregulazio mekanismo molekularrak
Telomeroek autofagia erregulatzen duten mekanismo molekularrek seinaleztapen-bide anitz inplikatzen dituzte. Horien artean, mTOR (rapamicinaren xede mekanikoa) seinaleztapen-bideak telomeroak eta autofagia lotzen dituen funtsezko zubi gisa balio du. mTOR serina/treonina proteina kinasa zelula barneko nutrienteen egoera, energia-mailak eta hazkuntza-faktoreen seinaleak hautematen ditu, eta horrela, hazkuntza, ugalketa eta autofagia bezalako prozesu zelularrak erregulatzen ditu. Ikerketek frogatu dute telomerasaren azpiunitate katalitikoak, TERT (telomerase reverse transcriptase), mTORrekin elkarreragin dezakeela eta mTOR 1 konplexuaren kinasaren (mTORC1) jarduera inhibitu dezakeela. Baldintza normaletan, mTORC1 aktibatuta dago, eta autofagia agertzea eragozten du. Hala ere, telomeroak laburtzen direnean edo TERT adierazpena anormala denean, TERT-ek mTORC1-en duen efektu inhibitzailea areagotu egiten da, eta mTORC1-en jarduera murrizten da, eta, ondorioz, autofagiaren inhibizioa altxatzen da eta haren hasiera sustatzen du.
Gainera, p53 seinaleztapen-bideak ere zeregin erabakigarria du autofagiaren telomeroen erregulazioan. Telomeroen laburtzeak p53 seinaleztapen-bidea aktibatzen du, eta p53-k autofagia erregulatu dezake autofagiarekin lotutako geneen adierazpena zuzenean modulatuz edo mTOR seinaleztapen-bidea zeharka eraginez. Zehazki, p53-k LC3 eta Beclin1 bezalako autofagiarekin erlazionatutako geneen adierazpena gora egin dezake, autofagosomen sorrera sustatuz eta, ondorioz, autofagia eraginez.
4.3 Autofagiaren eragina telomeroen egonkortasunean
Autofagiak telomeroen egonkortasunean duen eragina batez ere zelula barneko ingurunean homeostasia mantenduz lortzen da. Autofagiak metatutako oxigeno-espezie erreaktiboak (ROS) garbitu ditzake zeluletan, telomeroen DNAren estres oxidatiboaren kaltea murriztuz. ROS metabolismo zelularrean sortzen diren molekula oso erreaktiboak dira, eta gehiegizko ROSek DNAren kalte oxidatiboa eragin dezake, telomeroen DNAri kaltea barne. Autofagiak zelulen barruan kaltetutako mitokondriak ere degrada ditzake, mitokondrialaren disfuntzioak eragindako ROS gehiegizko ekoizpena saihestuz. Gainera, autofagiak DNAren kalteak konpontzeko proteinak eta telomeroen mantentzearekin lotutako beste proteina batzuk garbitu ditzake, haien funtzio normala ziurtatuz eta, ondorioz, telomeroen egonkortasuna mantenduz. Ikerketek frogatu dute autofagia-akatsak dituzten zelulek telomeroen DNAren kalteak areagotzen dituztela eta telomeroen laburtze bizkortua erakusten dutela, autofagia induzitzeak fenomeno horiek hobetu ditzakeela.
Telomeroen teoriaren aplikazioak zahartzearen aurkako ikerketan
5.1 Telomerasa aktibatzeko estrategiak
Telomeroen laburpena zahartzearekin estu lotuta dagoenez, telomeroen luzera mantentzea telomerasa aktibatuz norabide garrantzitsua bihurtu da zahartzearen aurkako ikerketan. Telomerasa RNAz eta proteinez osatutako erribonukleoproteina konplexu bat da, eta bere RNA propioa txantiloi gisa erabil dezake telomeroen DNA sintetizatzeko eta kromosomen muturretan gehitzeko, horrela telomeroen luzera luzatuz. Zenbait ikerketak molekula txikiko konposatuak erabili dituzte telomerasa aktibatzeko. TA-65 Astragalusetik ateratako molekula txikiko konposatu bat da, telomerasa aktibatzeko efektuak dituela. Animalien esperimentuetan, TA-65 administratu ondoren, saguen telomeroen luzera hedatu egin zen neurri batean, eta adinarekin lotutako fenotipo batzuk ere hobetu ziren, hala nola larruazala eta ilea mehetzea.
5.2 Autofagia Erregulatzeko Estrategiak
Autofagiak zelula homeostasia mantentzeko eta telomeroak babesteko duen eginkizun garrantzitsua kontuan hartuta, autofagia erregulatzea ere zahartzearen aurkako estrategia izan da. Alde batetik, autofagia eragin daiteke droga edo nutrizio esku-hartzeen bidez. Rapamicina mTOR inhibitzaile klasiko bat da, mTORC1-en jarduera inhibituz autofagia eragiten duena. Animalien esperimentuetan, rapamizinaren tratamenduak saguaren bizitza luzatu zuen eta adinarekin lotutako funtzio fisiologikoak hobetu zituen. Produktu natural batzuek, hala nola, resveratrol eta kurkumina, autofagia eragiten dutela jakinarazi dute. Produktu natural hauek autofagia erregula dezakete SIRT1 bezalako seinaleztapen bideak aktibatzen (1. informazio isilaren erregulatzailea). Autofagia-funtzioa urritasuna duten zelulak edo gizabanakoentzat, autofagia-funtzioa berreskuratu daiteke gene-terapiaren bidez. Autofagiarekin erlazionatutako geneak zeluletan sar daitezke gene-bektoreen bidez, zelulen autofagia gaitasuna hobetzeko.
5.3 Esku hartzeko estrategia konbinatuak
Telomeroen, zahartzearen eta autofagiaren arteko elkarreragin konplexua kontuan hartuta, telomeroei eta autofagiari zuzendutako esku-hartze konbinatuak zahartzearen aurkako estrategia eraginkorragoa izan daiteke. Telomerasaren aktibatzaileak eta autofagia-induzitzaileak aldi berean erabil daitezke: telomerasa-aktibatzaileek telomeroen luzera luzatzen dute, eta autofagia-eragileek kaltetutako osagai zelularrak garbitzen dituzte, zelula-homeostasia mantenduz eta sinergikoki zahartzearen aurkako efektuak eraginez. Animalien esperimentuetan, telomerasaren aktibatzaileen eta autofagia-induzitzaileen erabilera konbinatuak agente biak bakarrik baino zahartzearen aurkako efektu esanguratsuagoak erakutsi zituen, hala nola, adinarekin lotutako funtzio fisiologikoen hobekuntza hobea eta animalien bizi-iraupena luzatzea.
Ondorioa
Telomeroek funtsezko zeregina dute zahartze eta autofagia prozesuetan. Telomeroen laburtzeak, zahartzearen funtsezko markatzaile gisa, zahartze zelularra eta zahartzearekin lotutako hainbat gaixotasun abiarazten ditu, DNAren kalteen erantzun bideak aktibatzea eta mitokondrialaren funtzioa eragiten duten mekanismoen bidez. Erregulazio-erlazio konplexua dago telomeroen eta autofagiaren artean. Telomeroek autofagia erregula dezakete mTOR eta p53 bezalako seinaleztapen bideen bidez, eta autofagiak telomeroen egonkortasuna babesten du zelula barneko ingurumen homeostasia mantenduz. Telomeroen teorian oinarritutako zahartzearen aurkako ikerketek, hala nola telomerasaren aktibazio estrategiak, autofagia erregulatzeko estrategiak eta esku-hartze estrategia konbinatuak, zahartzea atzeratzeko eta adinarekin lotutako gaixotasunak tratatzeko aukera zabalak eskaintzen ditu.
Iturriak
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomeroek gero eta egitura aberranteak garatzen dituzte zahartzen diren gizakietan[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges on the Cell Response to Oxidative Stress Through Mitochondrial ROS-Mediated Regulation of Autophagy [J]. Zientzia Molekularren Nazioarteko Aldizkaria, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomeroak eta bere eginkizuna zahartze-bideetan: telomeroen laburtzea, zelulen seneszentzia eta mitokondrioen disfuntzioa[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerasaren alderantzizko transkriptasak mTORC1 bidez eragindako autofagia basal eta aminoazidoen goseak eragiten du.[J]. Ikerketa biokimiko eta biofisikoen komunikazioak, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Frontiers in Genetics, 11. liburukia - 2020.
