Od Cocer Peptides 
před 1 měsícem
VEŠKERÉ ČLÁNKY A INFORMACE O PRODUKTECH POSKYTOVANÉ NA TOMTO WEBU JSOU VÝHRADNĚ PRO ŠÍŘENÍ INFORMACÍ A VZDĚLÁVACÍ ÚČELY.
Produkty uvedené na této webové stránce jsou určeny výhradně pro výzkum in vitro. Výzkum in vitro (latinsky: *ve skle*, což znamená ve skle) se provádí mimo lidské tělo. Tyto produkty nejsou léčiva, nebyly schváleny americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) a nesmějí být používány k prevenci, léčbě nebo léčbě jakéhokoli zdravotního stavu, nemoci nebo onemocnění. Vnášení těchto produktů do lidského nebo zvířecího těla v jakékoli formě je zákonem přísně zakázáno.
1.Přehled
V oblasti biologických věd jsou stárnutí a autofagie důležitými výzkumnými oblastmi, které přitahují značnou pozornost. Telomery jako speciální struktury na koncích chromozomů hrají v obou procesech klíčovou roli. Jak výzkum postupuje, komplexní vztah mezi telomerami, stárnutím a autofagií je stále jasnější.
Obrázek 1 Oděr telomer, délka telomer a telomeráza.
2.Přehled struktury a funkce telomer
2.1 Struktura telomer
Telomery jsou vysoce konzervované repetitivní nukleotidové sekvence umístěné na koncích lineárních chromozomů v eukaryotických organismech. Skládají se z jednoduchých opakujících se sekvencí bohatých na guanin (G), přičemž opakující se sekvence lidské telomery je TTAGGG. Tato struktura chrání konce chromozomů před degradací nukleázami, zabraňuje fúzi chromozomů a udržuje chromozomální stabilitu. Struktura telomer se primárně skládá z telomerické DNA a proteinů, které se na ni vážou. Tyto proteiny interagují s telomerickou DNA a vytvářejí specifické struktury vyššího řádu, což dále zvyšuje stabilitu telomer.
2.2 Funkce telomer
Jednou z primárních funkcí telomer je řešit 'problém koncové replikace'. Kvůli vlastnostem replikace DNA nemohou konvenční DNA polymerázy plně replikovat konce lineárních chromozomů, což vede k postupnému zkracování telomer s každým buněčným dělením. Přítomnost telomer tlumí toto zkrácení konce a zajišťuje integritu a stabilitu chromozomů. Telomery také hrají klíčovou roli v regulaci buněčného cyklu. Když se telomery do určité míry zkrátí, spustí kontrolní body buněčného cyklu, což způsobí, že buňky vstoupí do stárnutí nebo apoptózy, čímž se omezí jejich schopnost neomezené proliferace. Tento mechanismus je významný v prevenci vzniku nádorů a úzce souvisí s procesem stárnutí organismů.
3. Vztah mezi telomerami a stárnutím
3.1 Zkrácení telomer jako marker stárnutí
S přibývajícím věkem se délka telomer ve většině normálních somatických buněk postupně zkracuje, což je jev pozorovaný v různých tkáních a orgánech. V lidských mononukleárních buňkách periferní krve se délka telomer s věkem výrazně snižuje. Výzkum ukazuje, že zkracování telomer úzce souvisí s různými fyziologickými změnami souvisejícími se stárnutím, jako je snížená kapacita buněčné proliferace, oslabená schopnost regenerace tkání a zvýšené riziko různých chronických onemocnění. Na buněčné úrovni, když se telomery zkrátí na kritickou délku, buňky ztrácejí svou proliferační kapacitu a vstupují do senescentního stavu, charakterizovaného změněnou buněčnou morfologií, sníženou metabolickou aktivitou a zvýšenou expresí β-galaktosidázy spojené se stárnutím (SA-β-Gal).
3.2 Mechanismy, kterými zkracování telomer spouští stárnutí
Mechanismy, kterými zkrácení telomer spouští stárnutí, zahrnují především dráhy reakce na poškození DNA. Když se telomery do určité míry zkrátí, jejich struktura se stane nestabilní a ochranná funkce na koncích telomer se ztratí, což vede k rozpoznání konců chromozomů jako míst poškození DNA buňkami. To aktivuje řadu signálních drah odezvy na poškození DNA, jako je dráha ATM/ATR-p53-p21. Po aktivaci ATM (ataxia-telangiectasia mutated) nebo ATR (ataxia-telangiektasia and Rad3-related) proteiny fosforylují downstream proteiny p53, zvyšují jejich stabilitu a podporují jejich vstup do buněčného jádra. Jako důležitý transkripční faktor reguluje expresi řady genů souvisejících se zastavením buněčného cyklu a stárnutím, včetně p21. p21 inhibuje aktivitu cyklin-dependentních kináz (CDK), čímž brání buňkám v postupu z G1 fáze do S fáze, což vede k zástavě buněčného cyklu a v konečném důsledku ke spuštění buněčné senescence. Zkrácení telomer může také podporovat stárnutí ovlivněním mitochondriální funkce. Poškození telomer vede ke zvýšenému mitochondriálnímu oxidativnímu stresu a snížení potenciálu mitochondriální membrány, čímž ovlivňuje mitochondriální energetický metabolismus a intracelulární redoxní rovnováhu a urychluje proces stárnutí.
3.3 Telomery a nemoci související s věkem
Mnoho nemocí souvisejících s věkem, jako jsou kardiovaskulární onemocnění, neurodegenerativní onemocnění a rakovina, úzce souvisí se zkracováním telomer. U kardiovaskulárních onemocnění je zkrácení telomer úzce spojeno s dysfunkcí endoteliálních buněk a rozvojem aterosklerózy. Délka telomer leukocytů v periferní krvi u pacientů s koronárním srdečním onemocněním je významně kratší než u zdravých kontrol a délka telomer negativně koreluje se závažností onemocnění. U neurodegenerativních onemocnění, jako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, se také výrazně zkracuje délka telomer v neuronech v mozku. Zkracování telomer může vést k akumulaci poškození DNA a zvýšené apoptóze v neuronech, čímž se urychluje progrese neurodegenerativních procesů. U rakoviny, ačkoli rakovinné buňky typicky disponují mechanismy k udržení délky telomer (jako je aktivace telomerázy), může zkrácení telomer v raných fázích tumorigeneze vyvolat genomovou nestabilitu, zvýšit pravděpodobnost genových mutací a poskytnout základ pro vývoj nádoru.
4. Vztah mezi telomerami a autofagií
4.1 Regulace autofagie telomerami
Autofagie je důležitý intracelulární samodegradační a recyklační mechanismus, který odstraňuje poškozené organely, špatně složené proteiny a patogeny z buňky a udržuje stabilitu intracelulárního prostředí. Nedávné studie ukázaly, že mezi telomerami a autofagií existuje složitý regulační vztah. Zkrácení telomer může vyvolat autofagii. Když se telomery do určité míry zkrátí v důsledku buněčného dělení nebo jiných faktorů, aktivují signální dráhy intracelulárního stresu, čímž spustí autofagii. V některých buněčných modelech s deficitem telomerasy, jak se telomery progresivně zkracují, významně se zvyšují hladiny exprese proteinů souvisejících s autofagií a také se výrazně zvyšuje počet autofagozomů. Autofagie může také recipročně ovlivňovat stabilitu telomer. Vyčištěním faktorů poškození DNA a udržením stability buněčného prostředí autofagie nepřímo chrání telomery před poškozením a zpomaluje proces zkracování telomer.
Obrázek 2 Množství aberantních telomerních struktur v PBMC se zvyšuje s věkem dárce.
4.2 Molekulární mechanismy telomerové regulace autofagie
Molekulární mechanismy, kterými telomery regulují autofagii, zahrnují více signálních drah. Mezi nimi signální dráha mTOR (mechanistic target of rapamycin) slouží jako klíčový most spojující telomery a autofagii. mTOR je serin/threonin proteinkináza, která snímá stav intracelulárních živin, energetické hladiny a signály růstových faktorů, čímž reguluje buněčné procesy, jako je růst, proliferace a autofagie. Výzkum ukázal, že katalytická podjednotka telomerázy, TERT (telomerasová reverzní transkriptáza), může interagovat s mTOR a inhibovat kinázovou aktivitu komplexu mTOR 1 (mTORC1). Za normálních podmínek je mTORC1 v aktivovaném stavu, což inhibuje výskyt autofagie. Když se však telomery zkrátí nebo exprese TERT je abnormální, inhibiční účinek TERT na mTORC1 se zvýší, což vede ke snížení aktivity mTORC1, čímž se zvedne inhibice autofagie a podpoří se její iniciace.
Signální dráha p53 navíc hraje klíčovou roli v telomerové regulaci autofagie. Zkrácení telomer aktivuje signální dráhu p53 a p53 může regulovat autofagii přímou modulací exprese genů souvisejících s autofagií nebo nepřímým ovlivněním signální dráhy mTOR. Konkrétně p53 může upregulovat expresi genů souvisejících s autofagií, jako jsou LC3 a Beclin1, čímž podporuje tvorbu autofagozomů a tím indukuje autofagii.
4.3 Vliv autofagie na stabilitu telomer
Vlivu autofagie na stabilitu telomer je dosaženo především udržováním homeostázy v intracelulárním prostředí. Autofagie může vyčistit nahromaděné reaktivní formy kyslíku (ROS) v buňkách a snížit poškození telomerové DNA oxidativním stresem. ROS jsou vysoce reaktivní molekuly produkované během buněčného metabolismu a nadměrné ROS mohou způsobit oxidační poškození DNA, včetně poškození telomerové DNA. Autofagie může také degradovat poškozené mitochondrie v buňkách, čímž zabraňuje nadměrné produkci ROS způsobené mitochondriální dysfunkcí. Navíc může autofagie vyčistit špatně složené nebo agregované formy opravných proteinů poškození DNA a dalších proteinů souvisejících s udržováním telomer, což zajišťuje jejich normální funkci, a tím udržuje stabilitu telomer. Studie ukázaly, že buňky s autofagickými defekty vykazují zvýšené poškození telomerové DNA a zrychlené zkracování telomer, zatímco indukce autofagie může tyto jevy zlepšit.
Aplikace teorie telomer ve výzkumu proti stárnutí
5.1 Strategie aktivace telomerázy
Vzhledem k tomu, že zkracování telomer úzce souvisí se stárnutím, stalo se udržování délky telomer aktivací telomerázy důležitým směrem ve výzkumu proti stárnutí. Telomeráza je ribonukleoproteinový komplex složený z RNA a proteinů, který může využít svou vlastní RNA jako templát pro syntézu telomerové DNA a přidat ji na konce chromozomů, čímž prodlouží délku telomer. Některé studie používaly sloučeniny s malou molekulou k aktivaci telomerázy. TA-65 je sloučenina s malou molekulou extrahovaná z Astragalus, o které se uvádí, že má účinky aktivující telomerázu. V experimentech na zvířatech se po podání TA-65 do určité míry prodloužila délka telomer myší a zlepšily se také některé fenotypy související s věkem, jako je řídnutí kůže a řídnutí vlasů.
5.2 Strategie regulace autofagie
Vzhledem k důležité úloze autofagie při udržování buněčné homeostázy a ochraně telomer se regulace autofagie také stala potenciální strategií proti stárnutí. Na jedné straně může být autofagie indukována pomocí léků nebo nutričních intervencí. Rapamycin je klasický inhibitor mTOR, který indukuje autofagii inhibicí aktivity mTORC1. V experimentech na zvířatech léčba rapamycinem prodloužila životnost myší a zlepšila fyziologické funkce související s věkem. U některých přírodních produktů, jako je resveratrol a kurkumin, bylo také hlášeno, že vyvolávají autofagii. Tyto přírodní produkty mohou regulovat autofagii aktivací signálních drah, jako je SIRT1 (regulátor tiché informace 1). U buněk nebo jedinců s narušenou funkcí autofagie může být funkce autofagie obnovena pomocí genové terapie. Geny související s autofagií mohou být zavedeny do buněk prostřednictvím genových vektorů, aby se zvýšila kapacita buněčné autofagie.
5.3 Kombinované intervenční strategie
Vzhledem ke komplexní souhře mezi telomerami, stárnutím a autofagií může kombinovaná intervence zaměřená na telomery i autofagii představovat účinnější strategii proti stárnutí. Aktivátory telomerázy a induktory autofagie mohou být použity současně: aktivátory telomerázy prodlužují délku telomer, zatímco induktory autofagie čistí poškozené buněčné složky, udržují buněčnou homeostázu a synergicky působí proti stárnutí. V experimentech na zvířatech prokázalo kombinované použití aktivátorů telomerázy a induktorů autofagie významnější účinky proti stárnutí než každá látka samostatně, jako je lepší zlepšení fyziologických funkcí souvisejících s věkem a prodloužená životnost zvířat.
Závěr
Telomery hrají zásadní roli v procesech stárnutí a autofagie. Zkracování telomer, jako klíčový marker stárnutí, spouští buněčné stárnutí a různá onemocnění související se stárnutím prostřednictvím mechanismů, jako je aktivace cest reakce na poškození DNA a ovlivnění mitochondriální funkce. Mezi telomerami a autofagií existuje složitý interregulační vztah. Telomery mohou regulovat autofagii prostřednictvím signálních drah, jako jsou mTOR a p53, zatímco autofagie chrání stabilitu telomer udržováním intracelulární homeostázy prostředí. Výzkum proti stárnutí založený na teorii telomer, jako jsou strategie aktivace telomerázy, strategie regulace autofagie a kombinované intervenční strategie, nabízí široké vyhlídky pro oddálení stárnutí a léčbu nemocí souvisejících s věkem.
Zdroje
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomery stále více vyvíjejí aberantní struktury u stárnoucích lidí[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J. H. Telomerase Impinges on the Cellular Response to Oxidative Stress through Mitochondrial ROS-mediated Regulation of Autophagy [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomera a její role v drahách stárnutí: zkracování telomer, stárnutí buněk a dysfunkce mitochondrií[J]. Biogerontologie, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerasová reverzní transkriptáza indukuje bazální autofagii a autofagii vyvolanou hladověním aminokyselin prostřednictvím mTORC1.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Délka telomer jako ukazatel biologického věku: současný stav, otevřené problémy a budoucí perspektivy[J]. Frontiers in Genetics, Volume 11 – 2020.
