Аўтар Cocer Peptides 
1 месяц таму
УСЕ АРТЫКУЛЫ І ІНФАРМАЦЫЯ ПА ПРАДУКТАХ, РАЗМЕШЧАНЫЯ НА ГЭТЫМ ВЭБ-САЙЦЕ, ПРЫЗНАЧАНЫ ВЫКЛЮЧНА ДЛЯ РАСПАЎСЮДЖЭННЯ ІНФАРМАЦЫІ І АДУКАЦЫЙНЫХ МЭТАЎ.
Прадукты, прадстаўленыя на гэтым сайце, прызначаны выключна для даследаванняў in vitro. Даследаванне in vitro (лац. *in glass*, што азначае ў шкляным посудзе) праводзіцца па-за межамі чалавечага цела. Гэтыя прадукты не з'яўляюцца фармацэўтычнымі прэпаратамі, не былі адобраны Упраўленнем па кантролі за харчовымі прадуктамі і лекамі ЗША (FDA) і не павінны выкарыстоўвацца для прафілактыкі, лячэння або лячэння любых захворванняў, захворванняў або хвароб. Законам катэгарычна забаронена ўводзіць гэтыя прадукты ў арганізм чалавека і жывёлы ў любой форме.
1.Агляд
У галіне навук аб жыцці старэнне і аўтафагія з'яўляюцца важнымі напрамкамі даследаванняў, якія прыцягнулі значную ўвагу. Тэламеры, як асаблівыя структуры на канцах храмасом, гуляюць ключавую ролю ў абодвух працэсах. Па меры развіцця даследаванняў складаная ўзаемасувязь паміж тэламерамі, старэннем і аўтафагіяй становіцца ўсё больш зразумелай.
Малюнак 1 Знішчэнне тэламер, даўжыня тэламер і тэламераза.
2.Агляд структуры і функцыі тэламер
2.1 Будова теломер
Тэламеры - гэта высокакансерватыўныя паўтаральныя паслядоўнасці нуклеатыдаў, размешчаныя на канцах лінейных храмасом у эукарыётычных арганізмах. Яны складаюцца з простых паўтаральных паслядоўнасцей, багатых гуанінам (G), прычым паслядоўнасць паўтораў тэламер чалавека - TTAGGG. Гэтая структура абараняе канцы храмасом ад дэградацыі нуклеазамі, прадухіляе зліццё храмасом і падтрымлівае храмасомную стабільнасць. Структура тэламер у асноўным складаецца з теломерной ДНК і бялкоў, якія з ёй звязваюцца. Гэтыя вавёркі ўзаемадзейнічаюць з теломерной ДНК, утвараючы спецыфічныя структуры больш высокага парадку, што яшчэ больш павышае стабільнасць теломер.
2.2. Функцыі теломер
Адной з асноўных функцый тэламер з'яўляецца вырашэнне 'праблемы канца рэплікацыі'. З-за характарыстык рэплікацыі ДНК звычайныя ДНК-палімеразы не могуць цалкам паўтарыць канцы лінейных храмасом, што прыводзіць да паступовага ўкарачэння тэламер з кожным дзяленнем клеткі. Наяўнасць тэламер буферызуе гэта ўкарачэнне канца, забяспечваючы цэласнасць і стабільнасць храмасом. Тэламеры таксама гуляюць вырашальную ролю ў рэгуляцыі клеткавага цыклу. Калі тэламеры скарачаюцца да пэўнай ступені, яны запускаюць кантрольныя кропкі клеткавага цыклу, у выніку чаго клеткі пачынаюць старэць або апоптоз, тым самым абмяжоўваючы іх здольнасць да неабмежаванага размнажэння. Гэты механізм важны для прадухілення адукацыі пухлін і цесна звязаны з працэсам старэння арганізмаў.
3. Сувязь паміж тэламерамі і старэннем
3.1 Скарачэнне тэламер як маркер старэння
З узростам даўжыня теломер ў большасці нармальных саматычных клетак паступова скарачаецца, гэта з'ява назіраецца ў розных тканінах і органах. У мононуклеарных клетках перыферычнай крыві чалавека даўжыня теломер значна памяншаецца з узростам. Даследаванні паказваюць, што ўкарачэнне тэламер цесна звязана з рознымі фізіялагічнымі зменамі, звязанымі са старэннем, такімі як зніжэнне здольнасці да праліферацыі клетак, аслабленне здольнасці да рэгенерацыі тканін і павышэнне рызыкі розных хранічных захворванняў. На клеткавым узроўні, калі теломеры кароцяцца да крытычнай даўжыні, клеткі губляюць сваю праліфератыўны здольнасць і ўваходзяць у стан старэння, які характарызуецца зменай марфалогіі клетак, зніжэннем метабалічнай актыўнасці і павелічэннем экспрэсіі β-галактозидазы (SA-β-Gal), звязанай са старэннем.
3.2 Механізмы, з дапамогай якіх укарачэнне теломер выклікае старэнне
Механізмы, з дапамогай якіх скарачэнне теломер запускае старэнне, у першую чаргу ўключаюць шляхі рэакцыі на пашкоджанне ДНК. Калі теломеры скарачаюцца да пэўнай ступені, іх структура становіцца няўстойлівай, і ахоўная функцыя на канцах тэламер губляецца, што прыводзіць да таго, што клеткі распазнаюць канцы храмасом як месцы пашкоджання ДНК. Гэта актывуе шэраг сігнальных шляхоў у адказ на пашкоджанне ДНК, такіх як шлях ATM/ATR-p53-p21. Пасля актывацыі бялкі ATM (атаксія-тэлеангіктазія з мутацыямі) або ATR (атаксія-тэлеангіэктазія і Rad3-звязаныя) фасфарылююць бялкі р53, павялічваючы іх стабільнасць і спрыяючы іх пранікненню ў ядро клеткі. З'яўляючыся важным фактарам транскрыпцыі, рэгулюе экспрэсію серыі генаў, звязаных з прыпынкам клеткавага цыклу і старэннем, у тым ліку p21. p21 інгібіруе актыўнасць цыклін-залежных кіназ (CDK), тым самым прадухіляючы пераход клетак з фазы G1 у фазу S, што прыводзіць да прыпынку клеткавага цыклу і, у канчатковым рахунку, да запуску клеткавага старэння. Скарачэнне тэламер можа таксама спрыяць старэнню, уплываючы на функцыю мітахондрый. Пашкоджанне теломер прыводзіць да павелічэння мітахандрыяльнай акісляльнага стрэсу і зніжэння патэнцыялу мітахандрыяльнай мембраны, тым самым уплываючы на энергетычны метабалізм мітахондрый і ўнутрыклетачны акісляльна-аднаўленчы баланс, паскараючы працэс старэння.
3.3 Тэламеры і ўзроставыя захворванні
Многія ўзроставыя захворванні, такія як сардэчна-сасудзістыя захворванні, нейрадэгенератыўныя захворванні і рак, цесна звязаны з укарачэннем теломер. Пры сардэчна-сасудзістых захворваннях ўкарачэнне теломер цесна звязана з дысфункцыяй эндотелиальных клетак і развіццём атэрасклерозу. Даўжыня теломер лейкацытаў перыферычнай крыві ў пацыентаў з ішэмічнай хваробай сэрца значна карацей, чым у здаровых людзей кантролю, і даўжыня теломер адмоўна карэлюе з цяжарам захворвання. Пры нейрадэгенератыўных захворваннях, такіх як хвароба Альцгеймера і хвароба Паркінсана, даўжыня тэламер у нейронах галаўнога мозгу таксама значна скарачаецца. Скарачэнне теломер можа прывесці да назапашвання пашкоджанняў ДНК і ўзмацненню апоптоза ў нейронах, тым самым паскараючы прагрэсаванне нейродегенеративных працэсаў. Пры раку, хоць ракавыя клеткі звычайна валодаюць механізмамі для падтрымання даўжыні тэламер (напрыклад, актывацыі тэламеразы), укарачэнне тэламер на ранніх стадыях пухлінагенезу можа выклікаць геномную нестабільнасць, павялічваючы верагоднасць генных мутацый і ствараючы аснову для развіцця пухліны.
4. Адносіны паміж тэламерамі і аўтафагіяй
4.1. Рэгуляцыя аўтафагіі целамерамі
Аўтафагія - важны ўнутрыклеткавы механізм самадэградацыі і перапрацоўкі, які выдаляе з клеткі пашкоджаныя арганоіды, няправільна згорнутыя вавёркі і патагенныя мікраарганізмы, падтрымліваючы стабільнасць ўнутрыклеткавага асяроддзя. Нядаўнія даследаванні паказалі, што паміж тэламерамі і аўтафагіяй існуе складаная рэгулятарная ўзаемасувязь. Скарачэнне тэламер можа выклікаць аўтафагію. Калі тэламеры скарачаюцца да пэўнай ступені з-за дзялення клетак або іншых фактараў, яны актывуюць унутрыклетачны сігнальны шлях стрэсу, тым самым запускаючы аўтафагію. У некаторых мадэлях клетак з дэфіцытам тэламеразы па меры прагрэсіўнага скарачэння тэламер узровень экспрэсіі бялкоў, звязаных з аутафагіяй, значна ўзрастае, а колькасць аутафагасом таксама прыкметна павялічваецца. Аўтафагія таксама можа ўзаемна ўплываць на стабільнасць теломер. Ачышчаючы фактары пашкоджання ДНК і падтрымліваючы стабільнасць клеткавага асяроддзя, аўтафагія ўскосна абараняе тэламеры ад пашкоджанняў і запавольвае працэс скарачэння тэламер.
Малюнак 2. Колькасць аберрантных теломерных структур у РВМС павялічваецца з узростам донара.
4.2. Малекулярныя механізмы теломерной рэгуляцыі аўтафагіі
Малекулярныя механізмы, з дапамогай якіх тэламеры рэгулююць аўтафагію, уключаюць некалькі сігнальных шляхоў. Сярод іх сігнальны шлях mTOR (механічная мішэнь рапаміцыну) служыць ключавым мостам, які злучае тэламеры і аўтафагію. mTOR - гэта серын/трэанін-пратэінкіназа, якая вызначае ўнутрыклетачны статус пажыўных рэчываў, узровень энергіі і сігналы фактару росту, тым самым рэгулюючы клеткавыя працэсы, такія як рост, праліферацыя і аўтафагія. Даследаванні паказалі, што каталітычная субадзінка тэламеразы, TERT (зваротная транскрыптаза тэламеразы), можа ўзаемадзейнічаць з mTOR і інгібіраваць актыўнасць кіназы комплексу mTOR 1 (mTORC1). У нармальных умовах mTORC1 знаходзіцца ў актываваным стане, што перашкаджае ўзнікненню аўтафагіі. Аднак, калі тэламеры скарачаюцца або экспрэсія TERT ненармальная, інгібіруючы эфект TERT на mTORC1 узмацняецца, што прыводзіць да зніжэння актыўнасці mTORC1, тым самым здымаючы тармажэнне аўтафагіі і спрыяючы яе ініцыяцыі.
Акрамя таго, сігнальны шлях р53 таксама гуляе вырашальную ролю ў тэламернай рэгуляцыі аўтафагіі. Скарачэнне тэламер актывуе сігнальны шлях p53, і p53 можа рэгуляваць аўтафагію, непасрэдна мадулюючы экспрэсію звязаных з аўтафагіяй генаў або ўскосна ўплываючы на сігнальны шлях mTOR. У прыватнасці, p53 можа павышаць экспрэсію генаў, звязаных з аўтафагіяй, такіх як LC3 і Beclin1, спрыяючы адукацыі аўтафагасом і тым самым выклікаючы аўтафагію.
4.3 Уплыў аўтафагіі на стабільнасць теломер
Уплыў аўтафагіі на стабільнасць теломер ў асноўным дасягаецца за кошт падтрымання гамеастазу ва ўнутрыклеткавым асяроддзі. Аўтафагія можа ачысціць назапашаныя актыўныя формы кіслароду (АФК) у клетках, памяншаючы пашкоджанне тэламернай ДНК акісляльным стрэсам. АФК - гэта вельмі рэактыўныя малекулы, якія ўтвараюцца падчас клеткавага метабалізму, і празмерная колькасць АФК можа выклікаць акісляльнае пашкоджанне ДНК, у тым ліку пашкоджанне теломерной ДНК. Аўтафагія таксама можа пагаршаць пашкоджаныя мітахондрыі ўнутры клетак, прадухіляючы празмерную выпрацоўку АФК, выкліканую мітахандрыяльнай дысфункцыяй. Акрамя таго, аўтафагія можа ачысціць няправільна складзеныя або агрэгаваныя формы бялкоў аднаўлення пашкоджанняў ДНК і іншых бялкоў, звязаных з падтрыманнем тэламер, забяспечваючы іх нармальную функцыю і тым самым падтрымліваючы стабільнасць тэламер. Даследаванні паказалі, што клеткі з дэфектамі аўтафагіі дэманструюць павялічанае пашкоджанне тэламернай ДНК і паскоранае ўкарачэнне тэламер, у той час як выкліканне аўтафагіі можа палепшыць гэтыя з'явы.
Прымяненне тэорыі тэламер у даследаваннях барацьбы са старэннем
5.1 Стратэгіі актывацыі тэламеразы
Паколькі скарачэнне тэламер цесна звязана са старэннем, падтрыманне даўжыні тэламер за кошт актывацыі тэламеразы стала важным кірункам у даследаваннях барацьбы са старэннем. Тэламераза - гэта рыбануклеапратэінавы комплекс, які складаецца з РНК і бялкоў, які можа выкарыстоўваць уласную РНК у якасці матрыцы для сінтэзу тэламернай ДНК і дадання яе да канцоў храмасом, тым самым павялічваючы даўжыню тэламер. Некаторыя даследаванні выкарыстоўвалі нізкамалекулярныя злучэнні для актывацыі теломеразы. TA-65 - гэта нізкамалекулярнае злучэнне, вынятае з астрагала, якое, як паведамляецца, валодае эфектам актывацыі тэламеразы. У эксперыментах на жывёл пасля ўвядзення TA-65 даўжыня тэламер мышэй была ў некаторай ступені павялічана, і некаторыя ўзроставыя фенатыпы, такія як станчэнне скуры і станчэнне валасоў, таксама былі палепшаны.
5.2 Стратэгіі рэгулявання аўтафагіі
Улічваючы важную ролю аўтафагіі ў падтрыманні клеткавага гамеастазу і абароне тэламер, рэгуляванне аўтафагіі таксама стала патэнцыйнай стратэгіяй барацьбы са старэннем. З аднаго боку, аўтафагія можа быць выклікана з дапамогай медыкаментаў або харчавання. Рапаміцын - гэта класічны інгібітар mTOR, які індукуе аўтафагію шляхам інгібіравання актыўнасці mTORC1. У эксперыментах на жывёл лячэнне рапаміцынам павялічвала працягласць жыцця мышэй і паляпшала фізіялагічныя функцыі, звязаныя з узростам. Некаторыя натуральныя прадукты, такія як рэсвератрол і куркумін, таксама паведамляюць, што выклікаюць аўтафагію. Гэтыя натуральныя прадукты могуць рэгуляваць аўтафагію шляхам актывацыі сігнальных шляхоў, такіх як SIRT1 (рэгулятар маўклівай інфармацыі 1). Для клетак або людзей з парушанай функцыяй аўтафагіі функцыя аўтафагіі можа быць адноўлена з дапамогай геннай тэрапіі. Гены, звязаныя з аўтафагіяй, могуць быць уведзены ў клеткі праз вектары генаў для павышэння здольнасці клетак да аўтафагіі.
5.3 Камбінаваныя стратэгіі ўмяшання
Улічваючы складанае ўзаемадзеянне паміж тэламерамі, старэннем і аўтафагіяй, камбінаванае ўмяшанне, накіраванае як на тэламеры, так і на аўтафагію, можа быць больш эфектыўнай стратэгіяй супраць старэння. Актыватары тэламеразы і індуктары аўтафагіі можна выкарыстоўваць адначасова: актыватары тэламеразы павялічваюць даўжыню тэламер, у той час як індуктары аўтафагіі ачышчаюць пашкоджаныя клеткавыя кампаненты, падтрымліваючы клеткавы гамеастаз і сінэргічны эфекты супраць старэння. У эксперыментах на жывёл камбінаванае выкарыстанне актыватараў тэламеразы і індуктараў аўтафагіі прадэманстравала больш значныя эфекты супраць старэння, чым кожны з агентаў паасобку, напрыклад, лепшае паляпшэнне фізіялагічных функцый, звязаных з узростам, і павелічэнне працягласці жыцця жывёл.
Заключэнне
Теломеры гуляюць вырашальную ролю ў працэсах старэння і аўтафагіі. Скарачэнне тэламер, як ключавы маркер старэння, выклікае старэнне клетак і розныя звязаныя са старэннем захворванні праз такія механізмы, як актывацыя шляхоў рэакцыі на пашкоджанне ДНК і ўздзеянне на мітахандрыяльную функцыю. Паміж тэламерамі і аўтафагіяй існуе складаная міжрэгулятарная сувязь. Тэламеры могуць рэгуляваць аўтафагію з дапамогай сігнальных шляхоў, такіх як mTOR і p53, у той час як аўтафагія абараняе стабільнасць тэламер, падтрымліваючы ўнутрыклетачны гамеастаз навакольнага асяроддзя. Даследаванні супраць старэння, заснаваныя на тэорыі тэламер, такія як стратэгіі актывацыі тэламеразы, стратэгіі рэгулявання аўтафагіі і камбінаваныя стратэгіі ўмяшання, прапануюць шырокія перспектывы для затрымкі старэння і лячэння хвароб, звязаных з узростам.
Крыніцы
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G і інш. Тэламеры ўсё часцей развіваюць аберрантныя структуры ў старэючых людзей [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Грын П.Д., Шарма Н.К., Сантас Дж. Х. Тэламераза ўплывае на клеткавы адказ на акісляльны стрэс праз мітахандрыяльную рэгуляцыю аўтафагіі, апасродкаваную АФК [J]. Міжнародны часопіс малекулярных навук, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X і інш. Тэламера і яе роля ў працэсах старэння: скарачэнне тэламер, старэнне клетак і дысфункцыя мітахондрый [J]. Біягеранталогія, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Алі М, Дэўкота С, Ро Дж і інш. Зваротная транскрыптаза тэламеразы індукуе базальную аўтафагію і амінакіслотнае галаданне праз mTORC1 [J]. Біяхімічныя і біяфізічныя даследчыя сувязі, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Вайзерман А, Краснянкоў Д. Даўжыня тэламер як маркер біялагічнага ўзросту: сучасны стан, адкрытыя пытанні і перспектывы на будучыню [J]. Frontiers in Genetics, том 11 - 2020.
