Bởi Cocer Peptide 
1 tháng trước
TẤT CẢ CÁC BÀI VIẾT VÀ THÔNG TIN SẢN PHẨM ĐƯỢC CUNG CẤP TRÊN TRANG WEB NÀY CHỈ DÀNH CHO PHỔ BIẾN THÔNG TIN VÀ MỤC ĐÍCH GIÁO DỤC.
Các sản phẩm được cung cấp trên trang web này chỉ dành riêng cho nghiên cứu in vitro. Nghiên cứu trong ống nghiệm (tiếng Latin: *in glass*, nghĩa là trong đồ thủy tinh) được tiến hành bên ngoài cơ thể con người. Những sản phẩm này không phải là dược phẩm, chưa được Cơ quan Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt và không được sử dụng để ngăn ngừa, điều trị hoặc chữa khỏi bất kỳ tình trạng bệnh lý, bệnh tật hoặc bệnh tật nào. Pháp luật nghiêm cấm việc đưa các sản phẩm này vào cơ thể người hoặc động vật dưới mọi hình thức.
1.Tổng quan
Trong lĩnh vực khoa học đời sống, lão hóa và bệnh tự thực là những lĩnh vực nghiên cứu quan trọng đã thu hút được sự chú ý đáng kể. Telomere, là cấu trúc đặc biệt ở đầu nhiễm sắc thể, đóng vai trò chính trong cả hai quá trình. Khi nghiên cứu tiến triển, mối quan hệ phức tạp giữa telomere, lão hóa và bệnh tự thực ngày càng trở nên rõ ràng.
Hình 1 Sự suy giảm telomere, chiều dài telomere và telomerase.
2.Tổng quan về cấu trúc và chức năng của Telomere
2.1 Cấu trúc telomere
Telomere là các chuỗi nucleotide lặp đi lặp lại được bảo tồn cao nằm ở phần cuối của nhiễm sắc thể tuyến tính ở sinh vật nhân chuẩn. Chúng bao gồm các trình tự lặp đi lặp lại đơn giản giàu guanine (G), với trình tự lặp lại telomere của con người là TTAGGG. Cấu trúc này bảo vệ các đầu của nhiễm sắc thể khỏi sự thoái hóa của các nuclease, ngăn ngừa sự hợp nhất nhiễm sắc thể và duy trì sự ổn định của nhiễm sắc thể. Cấu trúc của telomere chủ yếu bao gồm DNA telomeric và các protein liên kết với nó. Những protein này tương tác với DNA telomeric để hình thành các cấu trúc bậc cao cụ thể, tăng cường hơn nữa tính ổn định của telomere.
2.2 Chức năng của Telomere
Một trong những chức năng chính của telomere là giải quyết 'vấn đề sao chép đầu.'. Do đặc điểm sao chép DNA, các DNA polymerase thông thường không thể sao chép hoàn toàn các đầu của nhiễm sắc thể tuyến tính, dẫn đến sự rút ngắn dần telomere sau mỗi lần phân chia tế bào. Sự hiện diện của telomere đệm đầu này rút ngắn lại, đảm bảo tính toàn vẹn và ổn định của nhiễm sắc thể. Telomere cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều hòa chu kỳ tế bào. Khi telomere rút ngắn đến một mức độ nhất định, chúng sẽ kích hoạt các điểm kiểm tra chu kỳ tế bào, khiến tế bào bước vào giai đoạn lão hóa hoặc chết theo chương trình, do đó hạn chế khả năng tăng sinh không giới hạn của chúng. Cơ chế này có ý nghĩa quan trọng trong việc ngăn chặn sự hình thành khối u và liên quan chặt chẽ đến quá trình lão hóa của cơ thể.
3. Mối quan hệ giữa telomere và lão hóa
3.1 Telomere ngắn lại là dấu hiệu của sự lão hóa
Khi tuổi tác tăng lên, chiều dài của telomere ở hầu hết các tế bào soma bình thường dần dần ngắn lại, một hiện tượng được quan sát thấy ở nhiều mô và cơ quan khác nhau. Trong các tế bào đơn nhân máu ngoại vi của con người, chiều dài telomere giảm đáng kể theo tuổi tác. Nghiên cứu chỉ ra rằng sự rút ngắn telomere có liên quan chặt chẽ với những thay đổi sinh lý khác nhau liên quan đến lão hóa, chẳng hạn như khả năng tăng sinh tế bào giảm, khả năng tái tạo mô suy yếu và tăng nguy cơ mắc các bệnh mãn tính khác nhau. Ở cấp độ tế bào, khi telomere rút ngắn đến mức tới hạn, tế bào sẽ mất khả năng tăng sinh và chuyển sang trạng thái lão hóa, đặc trưng bởi hình thái tế bào bị thay đổi, hoạt động trao đổi chất giảm và tăng biểu hiện của β-galactosidase liên quan đến lão hóa (SA-β-Gal).
3.2 Cơ chế rút ngắn telomere gây ra lão hóa
Cơ chế rút ngắn telomere gây ra lão hóa chủ yếu liên quan đến con đường phản ứng phá hủy DNA. Khi telomere rút ngắn đến một mức độ nhất định, cấu trúc của chúng trở nên không ổn định và chức năng bảo vệ ở đầu telomere bị mất, dẫn đến việc tế bào nhận ra các đầu nhiễm sắc thể là vị trí tổn thương DNA. Điều này kích hoạt một loạt các đường dẫn tín hiệu phản ứng phá hủy DNA, chẳng hạn như đường dẫn ATM/ATR-p53-p21. Sau khi kích hoạt, các protein ATM (ataxia-telangiectasia bị đột biến) hoặc ATR (ataxia-telangiectasia và liên quan đến Rad3) phosphoryl hóa các protein p53 ở hạ lưu, tăng tính ổn định và thúc đẩy sự xâm nhập của chúng vào nhân tế bào. Là yếu tố phiên mã quan trọng, điều hòa sự biểu hiện của hàng loạt gen liên quan đến việc bắt giữ chu kỳ tế bào và sự lão hóa, trong đó có p21. p21 ức chế hoạt động của kinase phụ thuộc cyclin (CDK), do đó ngăn cản tế bào chuyển từ pha G1 sang pha S, dẫn đến ngừng chu kỳ tế bào và cuối cùng gây ra lão hóa tế bào. Sự rút ngắn telomere cũng có thể thúc đẩy quá trình lão hóa bằng cách ảnh hưởng đến chức năng của ty thể. Tổn thương telomere dẫn đến tăng căng thẳng oxy hóa ty thể và giảm tiềm năng màng ty thể, do đó ảnh hưởng đến chuyển hóa năng lượng của ty thể và cân bằng oxy hóa khử nội bào, đẩy nhanh quá trình lão hóa.
3.3 Telomere và các bệnh liên quan đến tuổi tác
Nhiều bệnh liên quan đến tuổi tác, chẳng hạn như bệnh tim mạch, bệnh thoái hóa thần kinh và ung thư, có liên quan chặt chẽ đến việc rút ngắn telomere. Trong các bệnh tim mạch, sự rút ngắn telomere có liên quan chặt chẽ với rối loạn chức năng tế bào nội mô và sự phát triển của chứng xơ vữa động mạch. Chiều dài telomere của bạch cầu ngoại vi ở bệnh nhân mắc bệnh tim mạch vành ngắn hơn đáng kể so với nhóm đối chứng khỏe mạnh và chiều dài telomere có tương quan nghịch với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Trong các bệnh thoái hóa thần kinh như bệnh Alzheimer và bệnh Parkinson, chiều dài telomere trong tế bào thần kinh trong não cũng bị rút ngắn đáng kể. Sự rút ngắn telomere có thể dẫn đến sự tích tụ tổn thương DNA và tăng apoptosis trong tế bào thần kinh, do đó đẩy nhanh sự tiến triển của quá trình thoái hóa thần kinh. Trong bệnh ung thư, mặc dù các tế bào ung thư thường có cơ chế duy trì độ dài telomere (chẳng hạn như kích hoạt telomase), việc rút ngắn telomere trong giai đoạn đầu của quá trình hình thành khối u có thể gây ra sự mất ổn định về gen, làm tăng khả năng đột biến gen và tạo nền tảng cho sự phát triển của khối u.
4. Mối quan hệ giữa Telomere và quá trình tự thực
4.1 Quy định về quá trình tự thực của Telomere
Autophagy là một cơ chế tự phân hủy và tái chế nội bào quan trọng giúp loại bỏ các bào quan bị hư hỏng, protein bị sai lệch và mầm bệnh khỏi tế bào, duy trì sự ổn định của môi trường nội bào. Các nghiên cứu gần đây đã chỉ ra rằng có một mối quan hệ điều tiết phức tạp giữa telomere và quá trình tự thực. Việc rút ngắn telomere có thể gây ra bệnh tự kỷ. Khi telomere ngắn lại đến một mức độ nhất định do sự phân chia tế bào hoặc các yếu tố khác, chúng sẽ kích hoạt các con đường truyền tín hiệu căng thẳng nội bào, từ đó kích hoạt quá trình tự thực. Trong một số mô hình tế bào thiếu telomase, khi telomere ngày càng rút ngắn, mức độ biểu hiện của các protein liên quan đến quá trình tự thực tăng lên đáng kể và số lượng autophagosome cũng tăng lên đáng kể. Autophagy cũng có thể ảnh hưởng qua lại đến sự ổn định của telomere. Bằng cách loại bỏ các yếu tố gây tổn hại DNA và duy trì sự ổn định của môi trường tế bào, quá trình tự thực bào gián tiếp bảo vệ telomere khỏi bị hư hại và làm chậm quá trình rút ngắn telomere.
Hình 2 Sự phong phú của các cấu trúc telomeric bất thường trong PBMC tăng theo tuổi của nhà tài trợ.
4.2 Cơ chế phân tử điều hòa telomere của quá trình tự thực
Các cơ chế phân tử mà telomere điều chỉnh quá trình tự thực bào liên quan đến nhiều con đường truyền tín hiệu. Trong số này, con đường truyền tín hiệu mTOR (mục tiêu cơ học của rapamycin) đóng vai trò là cầu nối quan trọng liên kết telomere và quá trình tự thực. mTOR là một serine/threonine protein kinase cảm nhận tình trạng dinh dưỡng nội bào, mức năng lượng và tín hiệu của yếu tố tăng trưởng, từ đó điều chỉnh các quá trình của tế bào như tăng trưởng, tăng sinh và quá trình tự thực. Nghiên cứu đã chỉ ra rằng tiểu đơn vị xúc tác của telomerase, TERT (telomase phiên mã ngược), có thể tương tác với mTOR và ức chế hoạt động kinase của phức hợp mTOR 1 (mTORC1). Trong điều kiện bình thường, mTORC1 ở trạng thái kích hoạt, ức chế sự xuất hiện của bệnh tự thực. Tuy nhiên, khi telomere rút ngắn hoặc biểu hiện TERT bất thường, tác dụng ức chế của TERT trên mTORC1 sẽ được tăng cường, dẫn đến giảm hoạt động mTORC1, do đó nâng cao sự ức chế đối với quá trình tự thực và thúc đẩy sự khởi đầu của nó.
Ngoài ra, đường truyền tín hiệu p53 cũng đóng một vai trò quan trọng trong việc điều chỉnh telomere của bệnh tự thực. Việc rút ngắn telomere kích hoạt đường dẫn tín hiệu p53 và p53 có thể điều chỉnh quá trình tự thực bằng cách điều chỉnh trực tiếp sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tự thực hoặc ảnh hưởng gián tiếp đến đường truyền tín hiệu mTOR. Cụ thể, p53 có thể điều chỉnh lại sự biểu hiện của các gen liên quan đến quá trình tự thực bào như LC3 và Beclin1, thúc đẩy sự hình thành các autophagosome và do đó gây ra bệnh tự thực.
4.3 Ảnh hưởng của quá trình tự thực đến sự ổn định của telomere
Tác dụng của autophagy đối với sự ổn định của telomere chủ yếu đạt được bằng cách duy trì cân bằng nội môi trong môi trường nội bào. Autophagy có thể loại bỏ các loại oxy phản ứng (ROS) tích lũy trong tế bào, làm giảm tổn thương do stress oxy hóa đối với DNA telomere. ROS là các phân tử có khả năng phản ứng cao được tạo ra trong quá trình chuyển hóa tế bào và ROS quá mức có thể gây tổn thương oxy hóa DNA, bao gồm cả tổn thương DNA telomere. Autophagy cũng có thể làm suy giảm ty thể bị tổn thương trong tế bào, ngăn chặn việc sản xuất ROS quá mức do rối loạn chức năng ty thể. Ngoài ra, autophagy có thể loại bỏ các dạng protein sửa chữa tổn thương DNA bị sai lệch hoặc tổng hợp và các protein khác liên quan đến bảo trì telomere, đảm bảo chức năng bình thường của chúng và do đó duy trì sự ổn định của telomere. Các nghiên cứu đã chỉ ra rằng các tế bào có khiếm khuyết về quá trình tự thực bào biểu hiện sự gia tăng tổn thương DNA telomere và tăng tốc độ rút ngắn telomere, trong khi việc tạo ra quá trình tự thực bào có thể cải thiện những hiện tượng này.
Ứng dụng của Lý thuyết Telomere trong Nghiên cứu Chống Lão hóa
5.1 Chiến lược kích hoạt Telomerase
Vì việc rút ngắn telomere có liên quan chặt chẽ đến quá trình lão hóa nên việc duy trì độ dài telomere bằng cách kích hoạt telomerase đã trở thành một hướng quan trọng trong nghiên cứu chống lão hóa. Telomerase là một phức hợp ribonucleoprotein bao gồm RNA và protein có thể sử dụng RNA của chính nó làm khuôn mẫu để tổng hợp DNA telomere và thêm nó vào đầu của nhiễm sắc thể, từ đó kéo dài chiều dài telomere. Một số nghiên cứu đã sử dụng các hợp chất phân tử nhỏ để kích hoạt telomerase. TA-65 là một hợp chất phân tử nhỏ được chiết xuất từ xương cựa, được báo cáo là có tác dụng kích hoạt telomerase. Trong các thí nghiệm trên động vật, sau khi dùng TA-65, độ dài telomere của chuột được kéo dài đến một mức độ nào đó và một số kiểu hình liên quan đến tuổi tác như độ mỏng da và độ mỏng tóc cũng được cải thiện.
5.2 Chiến lược điều chỉnh quá trình tự thực
Với vai trò quan trọng của autophagy trong việc duy trì cân bằng nội môi tế bào và bảo vệ telomere, việc điều chỉnh quá trình autophagy cũng đã trở thành một chiến lược tiềm năng để chống lão hóa. Một mặt, bệnh tự thực có thể được gây ra thông qua các biện pháp can thiệp bằng thuốc hoặc dinh dưỡng. Rapamycin là một chất ức chế mTOR cổ điển gây ra bệnh tự thực bằng cách ức chế hoạt động của mTORC1. Trong các thí nghiệm trên động vật, việc điều trị bằng rapamycin đã kéo dài tuổi thọ của chuột và cải thiện các chức năng sinh lý liên quan đến tuổi tác. Một số sản phẩm tự nhiên, chẳng hạn như resveratrol và curcumin, cũng đã được báo cáo là gây ra bệnh tự thực. Những sản phẩm tự nhiên này có thể điều chỉnh quá trình tự thực bằng cách kích hoạt các đường dẫn tín hiệu như SIRT1 (bộ điều chỉnh thông tin im lặng 1). Đối với các tế bào hoặc cá nhân bị suy giảm chức năng autophagy, chức năng autophagy có thể được phục hồi thông qua liệu pháp gen. Các gen liên quan đến quá trình tự thực có thể được đưa vào tế bào thông qua các vectơ gen để tăng cường khả năng tự thực của tế bào.
5.3 Chiến lược can thiệp kết hợp
Do sự tương tác phức tạp giữa telomere, lão hóa và bệnh tự thực, việc can thiệp kết hợp nhắm vào cả telomere và bệnh tự thực có thể là một chiến lược chống lão hóa hiệu quả hơn. Các chất kích hoạt telomase và các chất gây cảm ứng autophagy có thể được sử dụng đồng thời: các chất kích hoạt telomase kéo dài chiều dài telomere, trong khi các chất gây cảm ứng autophagy làm sạch các thành phần tế bào bị hư hỏng, duy trì cân bằng nội môi tế bào và có tác dụng chống lão hóa hiệp đồng. Trong các thí nghiệm trên động vật, việc sử dụng kết hợp các chất kích hoạt telomerase và chất gây cảm ứng autophagy đã chứng minh tác dụng chống lão hóa đáng kể hơn so với chỉ sử dụng từng tác nhân, chẳng hạn như cải thiện tốt hơn các chức năng sinh lý liên quan đến tuổi tác và kéo dài tuổi thọ của động vật.
Phần kết luận
Telomere đóng một vai trò quan trọng trong quá trình lão hóa và quá trình tự thực. Sự rút ngắn telomere, như một dấu hiệu chính của sự lão hóa, gây ra sự lão hóa tế bào và các bệnh liên quan đến lão hóa khác nhau thông qua các cơ chế như kích hoạt các con đường phản ứng phá hủy DNA và ảnh hưởng đến chức năng của ty thể. Có một mối quan hệ điều hòa phức tạp giữa telomere và quá trình tự thực. Telomere có thể điều chỉnh quá trình tự thực bào thông qua các con đường truyền tín hiệu như mTOR và p53, trong khi quá trình tự thực bào bảo vệ sự ổn định của telomere bằng cách duy trì cân bằng nội môi môi trường nội bào. Nghiên cứu chống lão hóa dựa trên lý thuyết telomere, chẳng hạn như chiến lược kích hoạt telomase, chiến lược điều chỉnh quá trình tự thực và chiến lược can thiệp kết hợp, mang lại triển vọng rộng lớn trong việc trì hoãn lão hóa và điều trị các bệnh liên quan đến tuổi tác.
Nguồn
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, và cộng sự. Telomere ngày càng phát triển các cấu trúc bất thường ở người già [J]. Loạt tạp chí Lão khoa a-Khoa học sinh học và khoa học y tế, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase tác động đến phản ứng của tế bào đối với stress oxy hóa thông qua việc điều chỉnh quá trình tự thực qua trung gian ROS của ty thể [J]. Tạp chí Quốc tế về Khoa học Phân tử, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, và cộng sự. Telomere và vai trò của nó trong quá trình lão hóa: sự rút ngắn telomere, lão hóa tế bào và rối loạn chức năng ty thể [J]. Sinh học, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, và cộng sự. Telomerase sao chép ngược gây ra bệnh tự thực cơ bản và axit amin gây ra tình trạng đói thông qua mTORC1. [J]. Truyền thông nghiên cứu sinh hóa và sinh lý, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Độ dài telomere như một dấu hiệu đánh dấu thời đại sinh học: Công nghệ tiên tiến, các vấn đề mở và quan điểm trong tương lai[J]. Biên giới trong Di truyền học, Tập 11 - 2020.
