Avtor Cocer Peptides 
pred 1 mesecem
VSI ČLANKI IN INFORMACIJE O IZDELKIH NA TEJ SPLETNI STRANI SO SAMO ZA RAZŠIRJANJE INFORMACIJ IN IZOBRAŽEVALNE NAMENE.
Izdelki na tem spletnem mestu so namenjeni izključno in vitro raziskavam. Raziskave in vitro (latinsko: *in glass*, kar pomeni v stekleni posodi) se izvajajo zunaj človeškega telesa. Ti izdelki niso farmacevtski izdelki, Uprava ZDA za hrano in zdravila (FDA) jih ni odobrila in se ne smejo uporabljati za preprečevanje, zdravljenje ali zdravljenje katerega koli zdravstvenega stanja, bolezni ali bolezni. Zakonsko je strogo prepovedano vnašanje teh izdelkov v človeško ali živalsko telo v kakršni koli obliki.
1.Pregled
Na področju znanosti o življenju sta staranje in avtofagija pomembni raziskovalni področji, ki sta pritegnili veliko pozornosti. Telomeri kot posebne strukture na koncih kromosomov igrajo ključno vlogo pri obeh procesih. Ko raziskave napredujejo, postaja vse bolj jasna zapletena povezava med telomeri, staranjem in avtofagijo.
Slika 1 Atricija telomera, dolžina telomera in telomeraza.
2.Pregled strukture in delovanja telomer
2.1 Struktura telomera
Telomeri so visoko ohranjena ponavljajoča se nukleotidna zaporedja, ki se nahajajo na koncih linearnih kromosomov v evkariontskih organizmih. Sestavljeni so iz preprostih ponavljajočih se zaporedij, bogatih z gvaninom (G), pri čemer je ponavljajoče se zaporedje človeških telomer TTAGGG. Ta struktura ščiti konce kromosomov pred razgradnjo z nukleazami, preprečuje fuzijo kromosomov in ohranja kromosomsko stabilnost. Strukturo telomer sestavljajo predvsem telomerna DNK in proteini, ki se nanjo vežejo. Ti proteini medsebojno delujejo s telomerno DNA, da tvorijo specifične strukture višjega reda, kar dodatno poveča stabilnost telomera.
2.2 Funkcije telomerov
Ena od primarnih funkcij telomer je reševanje 'problema replikacije konca'. Zaradi značilnosti replikacije DNA običajne polimeraze DNA ne morejo v celoti replicirati koncev linearnih kromosomov, kar vodi do postopnega krajšanja telomer z vsako delitvijo celice. Prisotnost telomerov zavira to skrajšanje konca, kar zagotavlja celovitost in stabilnost kromosomov. Telomeri imajo tudi ključno vlogo pri regulaciji celičnega cikla. Ko se telomeri skrajšajo do določene mere, sprožijo kontrolne točke celičnega cikla, kar povzroči, da celice začnejo starati ali apoptozirati, s čimer se omeji njihova sposobnost neomejene proliferacije. Ta mehanizem je pomemben pri preprečevanju nastanka tumorjev in je tesno povezan s procesom staranja organizmov.
3. Povezava med telomeri in staranjem
3.1 Skrajšanje telomer kot označevalec staranja
S starostjo se dolžina telomer v večini normalnih somatskih celic postopoma krajša, pojav, ki ga opazimo v različnih tkivih in organih. V človeških mononuklearnih celicah periferne krvi se dolžina telomera s starostjo bistveno zmanjša. Raziskave kažejo, da je skrajšanje telomer tesno povezano z različnimi fiziološkimi spremembami, povezanimi s staranjem, kot so zmanjšana sposobnost celične proliferacije, oslabljena sposobnost regeneracije tkiva in povečano tveganje za različne kronične bolezni. Na celični ravni, ko se telomeri skrajšajo na kritično dolžino, celice izgubijo svojo proliferativno sposobnost in preidejo v stanje staranja, za katerega so značilni spremenjena celična morfologija, zmanjšana presnovna aktivnost in povečano izražanje s staranjem povezane β-galaktozidaze (SA-β-Gal).
3.2 Mehanizmi, s katerimi skrajšanje telomer sproži staranje
Mehanizmi, s katerimi skrajšanje telomer sproži staranje, vključujejo predvsem poti odziva na poškodbe DNK. Ko se telomeri skrajšajo do določene mere, njihova struktura postane nestabilna, zaščitna funkcija na koncih telomer pa se izgubi, kar povzroči, da celice koncih kromosomov prepoznajo kot mesta poškodb DNK. To aktivira vrsto signalnih poti odziva na poškodbe DNK, kot je pot ATM/ATR-p53-p21. Po aktivaciji proteini ATM (mutirana ataksija-telangiektazija) ali ATR (ataksija-telangiektazija in z Rad3 povezani) proteini fosforilirajo proteine p53 navzdol, povečajo njihovo stabilnost in pospešijo njihov vstop v celično jedro. Kot pomemben transkripcijski faktor uravnava izražanje vrste genov, povezanih z zaustavitvijo celičnega cikla in staranjem, vključno s p21. p21 zavira aktivnost od ciklina odvisnih kinaz (CDK) in s tem preprečuje napredovanje celic iz faze G1 v fazo S, kar vodi do zaustavitve celičnega cikla in na koncu sproži celično staranje. Skrajšanje telomer lahko tudi spodbuja staranje z vplivanjem na delovanje mitohondrijev. Poškodba telomer vodi do povečanega mitohondrijskega oksidativnega stresa in zmanjšanega potenciala mitohondrijske membrane, s čimer vpliva na metabolizem mitohondrijske energije in znotrajcelično redoks ravnovesje ter pospeši proces staranja.
3.3 Telomeri in s starostjo povezane bolezni
Številne s starostjo povezane bolezni, kot so bolezni srca in ožilja, nevrodegenerativne bolezni in rak, so tesno povezane s skrajšanjem telomer. Pri boleznih srca in ožilja je skrajšanje telomer tesno povezano z disfunkcijo endotelijskih celic in razvojem ateroskleroze. Dolžina telomera levkocitov periferne krvi pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo je znatno krajša kot pri zdravih kontrolnih osebah, dolžina telomera pa je negativno povezana z resnostjo bolezni. Pri nevrodegenerativnih boleznih, kot sta Alzheimerjeva bolezen in Parkinsonova bolezen, se bistveno skrajša tudi dolžina telomer v nevronih v možganih. Skrajšanje telomer lahko vodi do kopičenja poškodb DNK in povečane apoptoze v nevronih, s čimer se pospeši napredovanje nevrodegenerativnih procesov. Pri raku, čeprav imajo rakave celice običajno mehanizme za vzdrževanje dolžine telomera (kot je aktivacija telomeraze), lahko skrajšanje telomera v zgodnjih fazah tumorigeneze sproži genomsko nestabilnost, poveča verjetnost genskih mutacij in zagotovi osnovo za razvoj tumorja.
4. Razmerje med telomeri in avtofagijo
4.1 Regulacija avtofagije s telomeri
Avtofagija je pomemben intracelularni mehanizem samorazgradnje in recikliranja, ki iz celice odstrani poškodovane organele, napačno zvite proteine in patogene ter tako ohranja stabilnost znotrajceličnega okolja. Nedavne študije so pokazale, da obstaja zapleten regulativni odnos med telomeri in avtofagijo. Skrajšanje telomer lahko povzroči avtofagijo. Ko se telomeri skrajšajo do določene mere zaradi celične delitve ali drugih dejavnikov, aktivirajo intracelularne stresne signalne poti in s tem sprožijo avtofagijo. V nekaterih celičnih modelih s pomanjkanjem telomeraze, ko se telomeri progresivno krajšajo, se nivoji izražanja proteinov, povezanih z avtofagijo, znatno povečajo, opazno pa se poveča tudi število avtofagosomov. Avtofagija lahko recipročno vpliva tudi na stabilnost telomer. S čiščenjem dejavnikov poškodb DNK in ohranjanjem stabilnosti celičnega okolja avtofagija posredno ščiti telomere pred poškodbami in upočasnjuje proces krajšanja telomer.
Slika 2 Številčnost aberantnih telomernih struktur v matičnih celicah krvnega obtoka narašča s starostjo darovalca.
4.2 Molekularni mehanizmi telomerne regulacije avtofagije
Molekularni mehanizmi, s katerimi telomeri uravnavajo avtofagijo, vključujejo več signalnih poti. Med temi signalna pot mTOR (mehanistična tarča rapamicina) služi kot ključni most, ki povezuje telomere in avtofagijo. mTOR je serin/treonin protein kinaza, ki zaznava znotrajcelični status hranil, ravni energije in signale rastnega faktorja ter tako uravnava celične procese, kot so rast, proliferacija in avtofagija. Raziskave so pokazale, da lahko katalitična podenota telomeraze, TERT (reverzna transkriptaza telomeraze), sodeluje z mTOR in zavira aktivnost kinaze kompleksa mTOR 1 (mTORC1). V normalnih pogojih je mTORC1 v aktiviranem stanju, kar zavira pojav avtofagije. Ko pa se telomeri skrajšajo ali je ekspresija TERT nenormalna, se zaviralni učinek TERT na mTORC1 poveča, kar vodi do zmanjšane aktivnosti mTORC1, s čimer se odpravi inhibicija avtofagije in spodbuja njen začetek.
Poleg tega ima signalna pot p53 tudi ključno vlogo pri regulaciji telomere avtofagije. Skrajšanje telomera aktivira signalno pot p53 in p53 lahko regulira avtofagijo z neposrednim moduliranjem izražanja genov, povezanih z avtofagijo, ali posrednim vplivanjem na signalno pot mTOR. Natančneje, p53 lahko uravnava ekspresijo genov, povezanih z avtofagijo, kot sta LC3 in Beclin1, spodbuja nastanek avtofagosomov in s tem inducira avtofagijo.
4.3 Vpliv avtofagije na stabilnost telomer
Učinek avtofagije na stabilnost telomer se doseže predvsem z vzdrževanjem homeostaze v znotrajceličnem okolju. Avtofagija lahko očisti nakopičene reaktivne kisikove vrste (ROS) v celicah in zmanjša poškodbe telomerne DNK zaradi oksidativnega stresa. ROS so zelo reaktivne molekule, ki nastanejo med celičnim metabolizmom, čezmerne ROS pa lahko povzročijo oksidativno poškodbo DNA, vključno s poškodbo telomerne DNA. Avtofagija lahko tudi razgradi poškodovane mitohondrije v celicah in prepreči prekomerno proizvodnjo ROS, ki jo povzroča mitohondrijska disfunkcija. Poleg tega lahko avtofagija očisti napačno zvite ali agregirane oblike proteinov za popravilo poškodb DNK in drugih proteinov, povezanih z vzdrževanjem telomer, s čimer zagotovi njihovo normalno delovanje in s tem ohranja stabilnost telomer. Študije so pokazale, da celice z okvaro avtofagije kažejo povečano poškodbo telomerne DNK in pospešeno skrajšanje telomer, medtem ko lahko indukcija avtofagije izboljša te pojave.
Uporaba teorije telomer v raziskavah proti staranju
5.1 Strategije aktivacije telomeraze
Ker je skrajšanje telomer tesno povezano s staranjem, je ohranjanje dolžine telomer z aktiviranjem telomeraze postalo pomembna usmeritev v raziskavah proti staranju. Telomeraza je ribonukleoproteinski kompleks, sestavljen iz RNK in proteinov, ki lahko uporabi lastno RNK kot matrico za sintezo telomerne DNK in jo doda na konce kromosomov, s čimer podaljša dolžino telomera. Nekatere študije so uporabile spojine z majhnimi molekulami za aktiviranje telomeraze. TA-65 je spojina z majhnimi molekulami, ekstrahirana iz astragalusa, za katero poročajo, da ima učinke aktiviranja telomeraze. V poskusih na živalih se je po dajanju TA-65 dolžina telomera miši do neke mere podaljšala, izboljšali pa so se tudi nekateri s starostjo povezani fenotipi, kot sta tanjšanje kože in redčenje las.
5.2 Strategije regulacije avtofagije
Glede na pomembno vlogo avtofagije pri vzdrževanju celične homeostaze in zaščiti telomerov je uravnavanje avtofagije postalo tudi potencialna strategija za preprečevanje staranja. Po eni strani lahko avtofagijo povzročimo z zdravili ali prehranskimi posegi. Rapamicin je klasičen zaviralec mTOR, ki inducira avtofagijo z zaviranjem aktivnosti mTORC1. V poskusih na živalih je zdravljenje z rapamicinom podaljšalo življenjsko dobo miši in izboljšalo s starostjo povezane fiziološke funkcije. Poročali so tudi, da nekateri naravni proizvodi, kot sta resveratrol in kurkumin, povzročajo avtofagijo. Ti naravni izdelki lahko regulirajo avtofagijo z aktiviranjem signalnih poti, kot je SIRT1 (tihi informacijski regulator 1). Pri celicah ali posameznikih z oslabljeno funkcijo avtofagije je mogoče funkcijo avtofagije obnoviti z gensko terapijo. Gene, povezane z avtofagijo, lahko vnesemo v celice prek genskih vektorjev, da povečamo zmogljivost celične avtofagije.
5.3 Kombinirane intervencijske strategije
Glede na zapleteno medsebojno delovanje med telomeri, staranjem in avtofagijo lahko kombinirana intervencija, usmerjena v telomere in avtofagijo, predstavlja učinkovitejšo strategijo proti staranju. Aktivatorji telomeraze in induktorji avtofagije se lahko uporabljajo sočasno: aktivatorji telomeraze podaljšajo dolžino telomera, medtem ko induktorji avtofagije očistijo poškodovane celične komponente, vzdržujejo celično homeostazo in sinergistično izvajajo učinke proti staranju. V poskusih na živalih je kombinirana uporaba aktivatorjev telomeraze in induktorjev avtofagije pokazala pomembnejše učinke proti staranju kot posamezno sredstvo, kot je boljše izboljšanje s starostjo povezanih fizioloških funkcij in podaljšana življenjska doba živali.
Zaključek
Telomeri igrajo ključno vlogo v procesih staranja in avtofagije. Skrajšanje telomer kot ključni označevalec staranja sproži celično staranje in različne s staranjem povezane bolezni prek mehanizmov, kot je aktiviranje poti odziva na poškodbe DNA in vpliva na delovanje mitohondrijev. Med telomeri in avtofagijo obstaja zapleten medregulacijski odnos. Telomeri lahko uravnavajo avtofagijo prek signalnih poti, kot sta mTOR in p53, medtem ko avtofagija ščiti stabilnost telomer z vzdrževanjem znotrajcelične okoljske homeostaze. Raziskave proti staranju, ki temeljijo na teoriji telomer, kot so strategije aktivacije telomeraze, strategije regulacije avtofagije in kombinirane intervencijske strategije, ponujajo široke možnosti za odložitev staranja in zdravljenje bolezni, povezanih s staranjem.
Viri
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomeri vse pogosteje razvijajo aberantne strukture pri starajočih se ljudeh [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraza vpliva na celični odziv na oksidativni stres prek regulacije avtofagije, ki jo posreduje mitohondrijska ROS [J]. Mednarodni časopis za molekularne znanosti, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X et al. Telomera in njena vloga v poteh staranja: skrajšanje telomer, staranje celic in disfunkcija mitohondrijev [J]. Biogerontologija, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerazna reverzna transkriptaza inducira bazalno in aminokislinsko stradanje povzročeno avtofagijo preko mTORC1 [J]. Biokemijska in biofizikalna raziskovalna sporočila, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Dolžina telomera kot označevalec biološke starosti: najsodobnejše, odprta vprašanja in prihodnje perspektive [J]. Frontiers in Genetics, zvezek 11 - 2020.
