Av Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMASJON GITT PÅ DETTE NETTSTEDET ER KUN FOR INFORMASJONSSPREDNING OG UTDANNINGSFORMÅL.
Produktene som tilbys på denne nettsiden er utelukkende ment for in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glass*, som betyr i glass) utføres utenfor menneskekroppen. Disse produktene er ikke farmasøytiske produkter, er ikke godkjent av US Food and Drug Administration (FDA), og må ikke brukes til å forebygge, behandle eller kurere noen medisinsk tilstand, sykdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov å introdusere disse produktene i menneske- eller dyrekroppen i noen form.
1.Oversikt
Innen biovitenskap er aldring og autofagi viktige forskningsområder som har vakt betydelig oppmerksomhet. Telomerer, som spesielle strukturer i endene av kromosomene, spiller en nøkkelrolle i begge prosessene. Etter hvert som forskningen skrider frem, blir det komplekse forholdet mellom telomerer, aldring og autofagi stadig tydeligere.
Figur 1 Telomereslitasje, telomerlengde og telomerase.
2.Oversikt over telomerstruktur og funksjon
2.1 Telomerstruktur
Telomerer er svært konserverte repeterende nukleotidsekvenser lokalisert i endene av lineære kromosomer i eukaryote organismer. De består av enkle repeterende sekvenser rike på guanin (G), med den humane telomer-repetisjonssekvensen TTAGGG. Denne strukturen beskytter endene av kromosomene mot nedbrytning av nukleaser, forhindrer kromosomfusjon og opprettholder kromosomstabilitet. Strukturen til telomerer består først og fremst av telomert DNA og proteiner som binder seg til det. Disse proteinene samhandler med telomert DNA for å danne spesifikke strukturer av høyere orden, noe som ytterligere forbedrer telomerstabiliteten.
2.2 Funksjoner til telomerer
En av de primære funksjonene til telomerer er å løse «sluttreplikasjonsproblemet.» På grunn av egenskapene til DNA-replikasjon, kan ikke konvensjonelle DNA-polymeraser fullt ut replikere endene av lineære kromosomer, noe som fører til gradvis telomerforkortelse med hver celledeling. Tilstedeværelsen av telomerer buffer denne endeforkortningen, og sikrer integriteten og stabiliteten til kromosomene. Telomerer spiller også en avgjørende rolle i cellesyklusregulering. Når telomerer forkortes til en viss grad, utløser de cellesykluskontrollpunkter, noe som får celler til å gå inn i senescens eller apoptose, og dermed begrense deres evne til ubegrenset spredning. Denne mekanismen er viktig for å forhindre tumordannelse og er nært knyttet til aldringsprosessen til organismer.
3. Forholdet mellom telomerer og aldring
3.1 Telomerforkortning som en markør for aldring
Etter hvert som alderen øker, forkortes lengden på telomerer i de fleste normale somatiske celler gradvis, et fenomen som observeres i forskjellige vev og organer. I humane perifere mononukleære blodceller avtar telomerlengden betydelig med alderen. Forskning tyder på at telomerforkorting er nært assosiert med ulike fysiologiske endringer knyttet til aldring, som redusert celleproliferasjonskapasitet, svekket vevsregenerasjonsevne og økt risiko for ulike kroniske sykdommer. På cellenivå, når telomerer forkortes til en kritisk lengde, mister cellene sin proliferative kapasitet og går inn i en senescent tilstand, preget av endret cellemorfologi, redusert metabolsk aktivitet og økt ekspresjon av senescensassosiert β-galaktosidase (SA-β-Gal).
3.2 Mekanismer som forkorter telomerer som utløser aldring
Mekanismene som telomerforkorting utløser aldring involverer primært DNA-skaderesponsveier. Når telomerer forkortes til en viss grad, blir strukturen deres ustabil, og den beskyttende funksjonen ved telomerendene går tapt, noe som fører til gjenkjennelse av kromosomender som DNA-skadesteder av celler. Dette aktiverer en serie signalveier for DNA-skaderespons, for eksempel ATM/ATR-p53-p21-banen. Ved aktivering fosforylerer ATM (ataxia-telangiectasia mutated) eller ATR (ataxia-telangiectasia and Rad3-relaterte) proteiner nedstrøms p53-proteiner, og øker deres stabilitet og fremmer deres inntreden i cellekjernen. Som en viktig transkripsjonsfaktor regulerer uttrykket av en serie gener relatert til cellesyklusstans og senescens, inkludert p21. p21 hemmer aktiviteten til cyklinavhengige kinaser (CDK), og forhindrer dermed celler i å utvikle seg fra G1-fasen til S-fasen, noe som fører til cellesyklusstans og til slutt utløser cellulær senescens. Telomerforkorting kan også fremme senescens ved å påvirke mitokondriell funksjon. Telomerskader fører til økt mitokondrielt oksidativt stress og redusert mitokondrielt membranpotensial, og påvirker derved mitokondriell energimetabolisme og intracellulær redoksbalanse, og akselererer aldringsprosessen.
3.3 Telomerer og aldersrelaterte sykdommer
Mange aldersrelaterte sykdommer, som hjerte- og karsykdommer, nevrodegenerative sykdommer og kreft, er nært forbundet med telomerforkorting. Ved hjerte- og karsykdommer er telomerforkorting nært assosiert med endotelcelledysfunksjon og utvikling av aterosklerose. Perifer blodleukocyttelomerlengde hos pasienter med koronar hjertesykdom er betydelig kortere enn hos friske kontroller, og telomerlengden er negativt korrelert med sykdommens alvorlighetsgrad. Ved nevrodegenerative sykdommer som Alzheimers sykdom og Parkinsons sykdom er telomerlengden i nevronene i hjernen også betydelig forkortet. Telomerforkorting kan føre til akkumulering av DNA-skade og økt apoptose i nevroner, og dermed akselerere progresjonen av nevrodegenerative prosesser. I kreft, selv om kreftceller vanligvis har mekanismer for å opprettholde telomerlengde (som telomeraseaktivering), kan telomerforkorting i de tidlige stadiene av tumorigenese utløse genomisk ustabilitet, øke sannsynligheten for genmutasjoner og gi grunnlag for tumorutvikling.
4. Forholdet mellom telomerer og autofagi
4.1 Regulering av autofagi av telomerer
Autofagi er en viktig intracellulær selvnedbrytnings- og resirkuleringsmekanisme som fjerner skadede organeller, feilfoldede proteiner og patogener fra cellen, og opprettholder stabiliteten til det intracellulære miljøet. Nyere studier har vist at det er et komplekst regulatorisk forhold mellom telomerer og autofagi. Telomerforkorting kan indusere autofagi. Når telomerer forkortes til en viss grad på grunn av celledeling eller andre faktorer, aktiverer de intracellulære stresssignalveier, og utløser derved autofagi. I noen telomerase-mangelfulle cellemodeller, når telomerer gradvis forkortes, øker ekspresjonsnivåene av autofagi-relaterte proteiner betydelig, og antallet autofagosomer øker også merkbart. Autofagi kan også gjensidig påvirke telomerstabiliteten. Ved å fjerne DNA-skadefaktorer og opprettholde cellulær miljøstabilitet, beskytter autofagi indirekte telomerer mot skade og bremser telomerforkortingsprosessen.
Figur 2 Overfloden av avvikende telomere strukturer i PBMC øker med donoralderen.
4.2 Molekylære mekanismer for telomerregulering av autofagi
De molekylære mekanismene som telomerer regulerer autofagi involverer flere signalveier. Blant disse fungerer signalveien mTOR (mekanistisk mål for rapamycin) som en nøkkelbro som forbinder telomerer og autofagi. mTOR er en serin/treonin-proteinkinase som registrerer intracellulær næringsstatus, energinivåer og vekstfaktorsignaler, og regulerer derved cellulære prosesser som vekst, spredning og autofagi. Forskning har vist at den katalytiske underenheten til telomerase, TERT (telomerase revers transcriptase), kan samhandle med mTOR og hemme kinaseaktiviteten til mTOR-komplekset 1 (mTORC1). Under normale forhold er mTORC1 i en aktivert tilstand, noe som hemmer forekomsten av autofagi. Imidlertid, når telomerer forkortes eller TERT-uttrykk er unormalt, forsterkes den hemmende effekten av TERT på mTORC1, noe som fører til redusert mTORC1-aktivitet, og derved løfter hemmingen på autofagi og fremmer dens initiering.
I tillegg spiller p53-signalveien også en avgjørende rolle i telomerregulering av autofagi. Telomerforkorting aktiverer p53-signalveien, og p53 kan regulere autofagi ved direkte å modulere uttrykket av autofagi-relaterte gener eller indirekte påvirke mTOR-signalveien. Spesifikt kan p53 oppregulere uttrykket av autofagi-relaterte gener som LC3 og Beclin1, fremme dannelsen av autofagosomer og derved indusere autofagi.
4.3 Effekten av autofagi på telomerstabilitet
Effekten av autofagi på telomerstabilitet oppnås hovedsakelig ved å opprettholde homeostase i det intracellulære miljøet. Autofagi kan fjerne akkumulerte reaktive oksygenarter (ROS) i celler, og redusere oksidativ stressskade på telomer-DNA. ROS er svært reaktive molekyler som produseres under cellulær metabolisme, og overdreven ROS kan forårsake oksidativ DNA-skade, inkludert skade på telomer-DNA. Autofagi kan også bryte ned skadede mitokondrier i celler, og forhindre overdreven ROS-produksjon forårsaket av mitokondriell dysfunksjon. I tillegg kan autofagi fjerne feilfoldede eller aggregerte former for DNA-skadereparasjonsproteiner og andre proteiner relatert til telomervedlikehold, og sikre deres normale funksjon og dermed opprettholde telomerstabilitet. Studier har vist at celler med autofagi-defekter viser økt telomer-DNA-skade og akselerert telomerforkorting, mens indusering av autofagi kan forbedre disse fenomenene.
Anvendelser av Telomere Theory i antialdringsforskning
5.1 Telomerase aktiveringsstrategier
Siden telomerforkorting er nært forbundet med aldring, har opprettholdelse av telomerlengde ved å aktivere telomerase blitt en viktig retning i antialdringsforskning. Telomerase er et ribonukleoproteinkompleks sammensatt av RNA og proteiner som kan bruke sitt eget RNA som mal for å syntetisere telomer-DNA og legge det til endene av kromosomene, og dermed utvide telomerlengden. Noen studier har brukt småmolekylære forbindelser for å aktivere telomerase. TA-65 er en liten molekylforbindelse ekstrahert fra Astragalus, rapportert å ha telomerase-aktiverende effekter. I dyreforsøk, etter administrering av TA-65, ble telomerlengden til mus forlenget til en viss grad, og noen aldersrelaterte fenotyper som hudfortynning og hårtynning ble også forbedret.
5.2 Autofagi reguleringsstrategier
Gitt den viktige rollen til autofagi i å opprettholde cellulær homeostase og beskytte telomerer, har regulering av autofagi også blitt en potensiell strategi for antialdring. På den ene siden kan autofagi induseres gjennom medikamentelle eller ernæringsmessige intervensjoner. Rapamycin er en klassisk mTOR-hemmer som induserer autofagi ved å hemme aktiviteten til mTORC1. I dyreforsøk forlenget behandling med rapamycin musens levetid og forbedret aldersrelaterte fysiologiske funksjoner. Noen naturlige produkter, som resveratrol og curcumin, har også blitt rapportert å indusere autofagi. Disse naturlige produktene kan regulere autofagi ved å aktivere signalveier som SIRT1 (stille informasjonsregulator 1). For celler eller individer med nedsatt autofagifunksjon kan autofagifunksjonen gjenopprettes gjennom genterapi. Autofagi-relaterte gener kan introduseres i celler via genvektorer for å forbedre cellulær autofagikapasitet.
5.3 Kombinerte intervensjonsstrategier
Gitt det komplekse samspillet mellom telomerer, aldring og autofagi, kan kombinert intervensjon rettet mot både telomerer og autofagi representere en mer effektiv antialdringsstrategi. Telomerase-aktivatorer og autofagi-induktorer kan brukes samtidig: telomerase-aktivatorer forlenger telomerlengden, mens autofagi-induktorer fjerner skadede cellulære komponenter, opprettholder cellulær homeostase og utøver synergistisk antialdringseffekt. I dyreforsøk viste den kombinerte bruken av telomeraseaktivatorer og autofagi-induktorer mer signifikante anti-aldringseffekter enn begge midler alene, slik som bedre forbedring av aldersrelaterte fysiologiske funksjoner og forlenget levetid hos dyr.
Konklusjon
Telomerer spiller en avgjørende rolle i prosessene med aldring og autofagi. Telomerforkorting, som en nøkkelmarkør for aldring, utløser cellulær aldring og ulike aldringsrelaterte sykdommer gjennom mekanismer som aktivering av DNA-skaderesponsveier og påvirkning av mitokondriell funksjon. Det er et komplekst interregulatorisk forhold mellom telomerer og autofagi. Telomerer kan regulere autofagi gjennom signalveier som mTOR og p53, mens autofagi beskytter telomerstabilitet ved å opprettholde intracellulær miljøhomeostase. Antialdringsforskning basert på telomerteorien, som telomeraseaktiveringsstrategier, autofagireguleringsstrategier og kombinerte intervensjonsstrategier, gir brede muligheter for å utsette aldring og behandle aldersrelaterte sykdommer.
Kilder
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomerer utvikler i økende grad avvikende strukturer hos aldrende mennesker[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase påvirker den cellulære responsen på oksidativt stress gjennom mitokondriell ROS-mediert regulering av autofagi[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomer og dens rolle i aldringsveiene: telomerforkortning, cellealder og mitokondriedysfunksjon[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase revers transkriptase induserer basal- og aminosyresult-indusert autofagi gjennom mTORC1.[J]. Biokjemisk og biofysisk forskningskommunikasjon, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Lengde som en markør for biologisk alder: state-of-the-art, åpne problemer og fremtidsperspektiver[J]. Frontiers in Genetics, bind 11 - 2020.
