By Cocer Peptides 
1 month ago
БУЛ ВЕБСАЙТТА БЕРИЛГЕН БАРДЫК МАКАЛАЛАР ЖАНА ПРОДУКЦИЯ ЖӨНҮНДӨ МААЛЫМАТТАР ЖАНА МААЛЫМАТТАРДЫ ТАРКАТУУ ЖАНА БИЛИМДҮҮ МАКСАТТАР ҮЧҮН.
Бул веб-сайтта берилген өнүмдөр in vitro изилдөө үчүн гана арналган. In vitro изилдөө (латынча: *айнекте*, айнек идиште дегенди билдирет) адамдын денесинен тышкары жүргүзүлөт. Бул өнүмдөр фармацевтикалык эмес, АКШнын Азык-түлүк жана дары-дармек башкармалыгы (FDA) тарабынан бекитилген эмес жана кандайдыр бир медициналык абалды, ооруну же ооруну алдын алуу, дарылоо же айыктыруу үчүн колдонулбашы керек. Бул азыктарды адамдын же жаныбардын организмине ар кандай формада киргизүүгө мыйзам тарабынан катуу тыюу салынган.
1.Обзор
Жашоо илимдери тармагында карылык жана аутофагия олуттуу көңүл бурган маанилүү изилдөө багыттары болуп саналат. Теломерлер хромосомалардын учундагы өзгөчө түзүлүштөр катары эки процессте тең негизги ролду ойношот. Изилдөөлөрдүн жүрүшү менен теломерлер, карылык жана аутофагия ортосундагы татаал байланыш барган сайын айкын болуп баратат.
1-сүрөт Теломердин эскириши, теломеранын узундугу жана теломераза.
2.Теломердин түзүлүшү жана функциясына сереп салуу
2.1 Теломера структурасы
Теломерлер эукариоттук организмдердин сызыктуу хромосомаларынын учунда жайгашкан өтө сакталган кайталануучу нуклеотиддердин тизмеги. Алар гуанине (G) бай жөнөкөй кайталануучу тизмектерден турат, адамдын теломерасынын кайталануу ырааттуулугу TTAGGG. Бул түзүлүш хромосомалардын учтарын нуклеазалардын деградациясынан коргойт, хромосомалардын биригүүсүн алдын алат жана хромосомалардын туруктуулугун сактайт. Теломерлердин түзүлүшү негизинен теломердик ДНКдан жана аны менен байланышкан белоктордон турат. Бул белоктор теломердик ДНК менен өз ара аракеттенип, теломердик туруктуулукту андан ары күчөтүп, жогорку даражадагы өзгөчө структураларды түзүшөт.
2.2 Теломерлердин функциялары
Теломерлердин негизги функцияларынын бири 'аяктоо репликация көйгөйүн' чечүү болуп саналат. ДНК репликациясынын өзгөчөлүктөрүнөн улам кадимки ДНК полимеразалар сызыктуу хромосомалардын учтарын толук репликациялай албайт, бул клетканын ар бир бөлүнүшү менен теломердин акырындык менен кыскарышына алып келет. Теломерлердин болушу хромосомалардын бүтүндүгүн жана туруктуулугун камсыз кылып, бул кыскартууну буфер кылат. Теломерлер клетка циклин жөнгө салууда да маанилүү роль ойнойт. Теломерлер белгилүү бир деңгээлде кыскарганда, клетка циклинин текшерүү пункттарын козгоп, клеткалардын карылык же апоптозго киришине алып келет, ошону менен алардын чексиз көбөйүү мүмкүнчүлүгүн чектейт. Бул механизм шишиктин пайда болушун алдын алууда маанилүү жана организмдердин картаюу процесси менен тыгыз байланышта.
3. Теломерлер менен Карылыктын ортосундагы байланыш
3.1 Теломердин кыскарышы картаюунун белгиси катары
Жаш өткөн сайын кадимки соматикалык клеткалардын көбүндө теломерлердин узундугу акырындык менен кыскарат, бул көрүнүш ар кандай ткандарда жана органдарда байкалат. Адамдын перифериялык канынын мононуклеардык клеткаларында теломерлердин узундугу жаш өткөн сайын азаят. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, теломердин кыскарышы карылыкка байланыштуу ар кандай физиологиялык өзгөрүүлөр менен тыгыз байланышта, мисалы, клетканын пролиферациясынын төмөндөшү, кыртыштын калыбына келүү жөндөмдүүлүгүнүн начарлашы жана ар кандай өнөкөт оорулардын рискин жогорулашы. Клеткалык деңгээлде, теломерлер критикалык узундукка чейин кыскарганда, клеткалар көбөйүү жөндөмдүүлүгүн жоготуп, клетканын морфологиясынын өзгөрүшү, метаболизмдин активдүүлүгүнүн төмөндөшү жана карылык менен байланышкан β-галактозидазанын (SA-β-Гал) экспрессиясынын жогорулашы менен мүнөздөлгөн карылык абалына кирет.
3.2 Теломерлердин кыскаруусу карылыкка алып келүүчү механизмдер
Теломерди кыскартуу карылыкты козгогон механизмдер, биринчи кезекте, ДНКнын бузулушуна жооп берүү жолдорун камтыйт. Теломерлер белгилүү бир деңгээлде кыскарганда, алардын түзүлүшү туруксуз болуп, теломера учтарындагы коргоочу функция жоголуп, хромосоманын учтары клеткалар тарабынан ДНКга зыян келтирүүчү жерлер катары таанылат. Бул ATM/ATR-p53-p21 жолу сыяктуу ДНКнын бузулушуна жооп сигнал берүү жолдорунун сериясын активдештирет. Активдештирилгенден кийин, ATM (атаксия-телангиэктазия мутацияланган) же ATR (ataxia-telangiectasia жана Rad3-байланыштуу) протеиндери төмөнкү агымдагы p53 белокторун фосфорлайт, алардын туруктуулугун жогорулатат жана клетканын ядросуна кирүүсүнө көмөктөшөт. Маанилүү транскрипция фактору катары, клетка циклинин токтошуна жана карылыкка байланыштуу бир катар гендердин экспрессиясын жөнгө салат, анын ичинде p21. p21 циклине көз каранды киназалардын (CDKs) активдүүлүгүн ингибирлейт, ошону менен клеткалардын G1 фазасынан S фазасына өтүшүнө жол бербейт, бул клетка циклинин токтоп калышына алып келет жана акырында клетканын карылыгын пайда кылат. Теломердин кыскарышы митохондриялык функцияга таасир этип, карылыкка да түрткү бериши мүмкүн. Теломердин бузулушу митохондриялык кычкылдануу стрессинин жогорулашына жана митохондриялык мембрана потенциалынын төмөндөшүнө алып келет, ошону менен митохондриялык энергиянын метаболизмине жана клетка ичиндеги редокс балансына таасир этип, картаюу процессин тездетет.
3.3 Теломерлер жана жаш куракка байланыштуу оорулар
Жүрөк-кан тамыр оорулары, нейродегенеративдик оорулар жана рак сыяктуу көптөгөн жаш куракка байланыштуу оорулар теломерлердин кыскарышы менен тыгыз байланышта. Жүрөк-кан тамыр ооруларында теломердин кыскарышы эндотелий клеткасынын иштешинин бузулушу жана атеросклероздун өнүгүшү менен тыгыз байланышта. Жүрөктүн ишемиялык оорусу менен ооруган бейтаптардагы перифериялык кандын лейкоциттеринин теломеринин узундугу дени сак адамдарга караганда бир кыйла кыскараак жана теломера узундугу оорунун оордугу менен терс байланышта. Альцгеймер оорусу жана Паркинсон оорусу сыяктуу нейродегенеративдик ооруларда мээдеги нейрондордогу теломер узундугу да олуттуу кыскарат. Теломердин кыскарышы ДНКнын бузулушунун топтолушуна жана нейрондордо апоптоздун көбөйүшүнө алып келиши мүмкүн, ошону менен нейродегенеративдик процесстердин жүрүшүн тездетет. Рак оорусунда рак клеткалары теломердин узундугун (мисалы, теломеразаны активдештирүү сыяктуу) кармап туруучу механизмдерге ээ болсо да, шишиктин алгачкы стадияларында теломердин кыскарышы геномдук туруксуздукту жаратып, ген мутацияларынын ыктымалдуулугун жогорулатып, шишиктин өнүгүшүнө негиз түзүшү мүмкүн.
4. Теломерлер менен аутофагиянын ортосундагы байланыш
4.1 Теломерлер аркылуу аутофагияны жөнгө салуу
Аутофагия клетка ичиндеги чөйрөнүн туруктуулугун сактап, клеткадан жабыркаган органеллдерди, туура эмес бүктөлгөн протеиндерди жана козгогучтарды жок кылуучу маанилүү клетка ичиндеги өзүн-өзү деградациялоо жана кайра иштетүү механизми. Акыркы изилдөөлөр теломерлер менен аутофагиянын ортосунда татаал жөнгө салуучу байланыш бар экенин көрсөттү. Теломердин кыскарышы аутофагияга себеп болот. Теломерлер клетканын бөлүнүшүнө же башка факторлорго байланыштуу белгилүү бир деңгээлде кыскарганда, клетка ичиндеги стресс сигнал берүү жолдорун активдештирип, ошону менен аутофагияны козгойт. Кээ бир теломераза жетишсиз клетка моделдеринде, теломерлер акырындык менен кыскарган сайын, аутофагия менен байланышкан протеиндердин экспрессия деңгээли бир топ жогорулайт жана аутофагосомалардын саны да олуттуу көбөйөт. Аутофагия теломерлердин туруктуулугуна да өз ара таасир этиши мүмкүн. ДНКнын зыян факторлорун тазалоо жана клетканын экологиялык туруктуулугун сактоо менен аутофагия кыйыр түрдө теломерлерди бузулуудан коргойт жана теломерди кыскартуу процессин жайлатат.
Сүрөт 2 PBMCs аберрантты теломердик структуралардын көптүгү донордун жашы менен көбөйөт.
4.2 Аутофагиянын теломердик жөнгө салынышынын молекулярдык механизмдери
Теломерлер аутофагияны жөнгө салуучу молекулярдык механизмдер бир нече сигналдык жолдорду камтыйт. Алардын арасында mTOR (рапамициндин механикалык максаты) сигнал жолу теломерлерди жана аутофагияны байланыштырган негизги көпүрө катары кызмат кылат. mTOR – бул клетка ичиндеги азык абалын, энергия деңгээлин жана өсүү факторунун сигналдарын сезген серин/треонин протеин киназасы, ошону менен өсүү, пролиферация жана аутофагия сыяктуу клеткалык процесстерди жөнгө салат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, теломеразанын каталитикалык суббирдиги, TERT (теломеразанын тескери транскриптазасы) mTOR менен өз ара аракеттенип, mTOR комплексинин 1 (mTORC1) киназа активдүүлүгүн бөгөттөй алат. Кадимки шарттарда mTORC1 активдештирилген абалда, аутофагиянын пайда болушуна тоскоол болот. Бирок, теломерлер кыскарганда же TERT экспрессиясы анормалдуу болгондо, TERTдин mTORC1ге ингибитордук таасири күчөйт, бул mTORC1 активдүүлүгүнүн төмөндөшүнө алып келет, ошону менен аутофагияга бөгөт коюуну көтөрүп, анын башталышына өбөлгө түзөт.
Мындан тышкары, p53 сигнал жолу да аутофагиянын теломердик жөнгө салуусунда маанилүү ролду ойнойт. Теломердин кыскарышы p53 сигналдык жолун активдештирет, ал эми p53 аутофагияга байланыштуу гендердин экспрессиясын түздөн-түз модуляциялоо же mTOR сигнал берүү жолуна кыйыр түрдө таасир кылуу аркылуу аутофагияны жөнгө сала алат. Тактап айтканда, p53 LC3 жана Beclin1 сыяктуу аутофагияга байланыштуу гендердин экспрессиясын жогорулатып, автофагосомалардын пайда болушуна көмөктөшөт жана ошону менен аутофагияны индукциялай алат.
4.3 Аутофагиянын теломера туруктуулугуна тийгизген таасири
Аутофагиянын теломердин туруктуулугуна тийгизген таасири негизинен клетка ичиндеги чөйрөдө гомеостазды сактоо менен ишке ашат. Аутофагия клеткаларда топтолгон реактивдүү кычкылтек түрлөрүн (ROS) тазалап, теломера ДНКсына кычкылдануу стрессинин зыянын азайтат. ROS клеткалык метаболизм учурунда өндүрүлгөн жогорку реактивдүү молекулалар жана ашыкча ROS ДНКнын кычкылдануусунун бузулушуна, анын ичинде теломердик ДНКга зыян келтириши мүмкүн. Аутофагия ошондой эле митохондриялык дисфункциядан улам ашыкча ROS өндүрүшүнүн алдын алып, клеткалардын ичиндеги бузулган митохондрияларды деградациялай алат. Кошумчалай кетсек, аутофагия ДНКнын туура эмес бүктөлгөн же топтолгон формаларын тазалап, протеиндерди жана теломерди тейлөөгө байланышкан башка белокторду бузуп, алардын нормалдуу иштешин камсыздай алат жана ошону менен теломердин туруктуулугун сактай алат. Изилдөөлөр көрсөткөндөй, аутофагия кемчиликтери бар клеткалар теломердик ДНКнын бузулушунун көбөйүшүн жана теломерлердин кыскарышын тездетет, ал эми аутофагияны индукциялоо бул кубулуштарды жакшыртат.
Картаюуга каршы изилдөөдө теломера теориясынын колдонулушу
5.1 Теломеразаны активдештирүү стратегиялары
Теломердин кыскарышы карылык менен тыгыз байланышта болгондуктан, теломеразаны активдештирүү аркылуу теломер узундугун сактоо карылыкка каршы изилдөөлөрдүн маанилүү багыты болуп калды. Теломераза – бул РНКдан жана белоктордон турган рибонуклеопротеиндик комплекс, ал өзүнүн РНКсын теломер ДНКсын синтездөө жана аны хромосомалардын учуна кошуу үчүн шаблон катары колдоно алат, ошону менен теломер узундугун узартат. Кээ бир изилдөөлөр теломеразаны активдештирүү үчүн чакан молекулалуу бирикмелерди колдонушкан. TA-65 теломеразаны активдештирүүчү эффекттерге ээ деп билдирилген астрагалдан алынган кичинекей молекулалуу кошулма. Жаныбарларга жасалган эксперименттерде TA-65ти киргизгенден кийин чычкандардын теломеринин узундугу кандайдыр бир деңгээлде узартылды, ошондой эле теринин суюлушу жана чачтын суюлушу сыяктуу куракка байланыштуу кээ бир фенотиптер да жакшырды.
5.2 Аутофагияны жөнгө салуу стратегиялары
Уюлдук гомеостазды сактоодо жана теломерлерди коргоодо аутофагиянын маанилүү ролун эске алуу менен, аутофагияны жөнгө салуу да карылыкка каршы потенциалдуу стратегия болуп калды. Бир жагынан алганда, аутофагия дары же тамактануу аркылуу пайда болушу мүмкүн. Рапамицин классикалык mTOR ингибитору болуп саналат, ал mTORC1 активдүүлүгүн бөгөт коюу менен аутофагияны индукциялайт. Жаныбарларда жасалган эксперименттерде рапамицин менен дарылоо чычкандардын өмүрүн узартып, куракка байланыштуу физиологиялык функцияларды жакшыртты. Ресвератрол жана куркумин сыяктуу кээ бир табигый продуктулар да аутофагияга түрткү берери кабарланган. Бул табигый өнүмдөр SIRT1 (унчукпай маалымат жөнгө салуучу 1) сыяктуу сигналдык жолдорду активдештирүү аркылуу аутофагияны жөнгө салышы мүмкүн. Аутофагия функциясы бузулган клеткалар же адамдар үчүн ген терапиясы аркылуу аутофагия функциясын калыбына келтирүүгө болот. Аутофагияга байланыштуу гендер клетканын аутофагия жөндөмдүүлүгүн жогорулатуу үчүн ген векторлору аркылуу клеткаларга киргизилиши мүмкүн.
5.3 Биргелешкен кийлигишүү стратегиялары
Теломерлердин, карылыктын жана аутофагиянын ортосундагы татаал өз ара аракеттенүүнү эске алганда, теломерлерди жана аутофагияны тең багытталган биргелешкен кийлигишүү карылыкка каршы натыйжалуураак стратегияны көрсөтөт. Теломераза активаторлору жана аутофагия индукторлору бир эле учурда колдонулушу мүмкүн: теломераза активаторлору теломеранын узундугун узартат, ал эми аутофагия индукторлору бузулган клеткалык компоненттерди тазалап, уюлдук гомеостазды сактап, синергетикалык карылыкка каршы эффекттерди көрсөтөт. Жаныбарлардагы эксперименттерде теломераза активаторлорун жана аутофагия индукторлорун биргелешип колдонуу карылыкка каршы бир гана агентке караганда кыйла маанилүү эффекттерди көрсөттү, мисалы, куракка байланыштуу физиологиялык функциялардын жакшырышы жана жаныбарлардын өмүрүнүн узактыгы.
Корутунду
Теломерлер картаюу жана аутофагия процесстеринде чечүүчү роль ойнойт. Теломердин кыскарышы, карылыктын негизги белгиси катары, ДНКнын бузулушунун жооп жолдорун активдештирүү жана митохондриялык функцияга таасир кылуу сыяктуу механизмдер аркылуу клетканын карылыгын жана карылык менен байланышкан ар кандай ооруларды козгойт. Теломерлер менен аутофагиянын ортосунда татаал жөнгө салуучу байланыш бар. Теломерлер аутофагияны mTOR жана p53 сыяктуу сигнал берүү жолдору аркылуу жөнгө сала алат, ал эми аутофагия клетка ичиндеги экологиялык гомеостазды сактоо менен теломердин туруктуулугун коргойт. Теломеразаны активдештирүү стратегиялары, аутофагияны жөнгө салуу стратегиялары жана аралаш кийлигишүү стратегиялары сыяктуу теломер теориясына негизделген карылыкка каршы изилдөөлөр картаюуну кечеңдетүү жана курактык ооруларды дарылоо үчүн кеңири перспективаларды сунуштайт.
Булактар
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Теломерлер улгайган адамдарда аберранттык структураларды барган сайын өнүктүрүшөт[J]. Геронтология сериясы a-Биологиялык илимдер жана медициналык илимдер журналдары, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Autophagy боюнча митохондриялык ROS ортомчу жөнгө салуу аркылуу кычкылдануучу стресске клеткалык жооп таасир этет [J]. Эл аралык молекулярдык илимдер журналы, 2019,20.
[3] Чжу Ю, Лю Х, Дин Х, ж.б. Теломера жана анын карылык жолдорундагы ролу: теломердин кыскарышы, клетканын карылыгы жана митохондрия дисфункциясы [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Али М, Девкота С, Рох Дж, ж.б. Теломеразанын тескери транскриптазасы mTORC1.[J] аркылуу базалдык жана аминокислота ачарчылыктан келип чыккан аутофагияны индукциялайт. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Генетикадагы чек аралар, 11-том - 2020.
