Av Cocer Peptides 
1 månad sedan
ALL ARTIKEL OCH PRODUKTINFORMATION SOM TILLHANDAHÅLLS PÅ DENNA WEBBPLATS ÄR ENDAST FÖR INFORMATIONSSPREDNING OCH UTBILDNINGSÄNDAMÅL.
Produkterna som tillhandahålls på denna webbplats är uteslutande avsedda för in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, vilket betyder i glas) bedrivs utanför människokroppen. Dessa produkter är inte läkemedel, har inte godkänts av US Food and Drug Administration (FDA) och får inte användas för att förebygga, behandla eller bota något medicinskt tillstånd, sjukdom eller åkomma. Det är strängt förbjudet enligt lag att införa dessa produkter i människo- eller djurkroppen i någon form.
1.Översikt
Inom biovetenskaperna är åldrande och autofagi viktiga forskningsområden som rönt stor uppmärksamhet. Telomerer, som speciella strukturer i ändarna av kromosomerna, spelar en nyckelroll i båda processerna. Allt eftersom forskningen fortskrider blir det komplexa förhållandet mellan telomerer, åldrande och autofagi allt tydligare.
Figur 1 Telomernötning, telomerlängd och telomeras.
2.Översikt över telomers struktur och funktion
2.1 Telomerstruktur
Telomerer är mycket konserverade repetitiva nukleotidsekvenser belägna i ändarna av linjära kromosomer i eukaryota organismer. De består av enkla repetitiva sekvenser rika på guanin (G), där den humana telomerrepetitionssekvensen är TTAGGG. Denna struktur skyddar ändarna av kromosomerna från nedbrytning av nukleaser, förhindrar kromosomfusion och upprätthåller kromosomstabilitet. Telomerernas struktur består främst av telomert DNA och proteiner som binder till det. Dessa proteiner interagerar med telomert DNA för att bilda specifika högre ordningens strukturer, vilket ytterligare förbättrar telomerstabiliteten.
2.2 Telomerernas funktioner
En av telomerernas primära funktioner är att ta itu med 'slutreplikationsproblemet'. På grund av DNA-replikationens egenskaper kan konventionella DNA-polymeraser inte helt replikera ändarna av linjära kromosomer, vilket leder till gradvis telomerförkortning med varje celldelning. Närvaron av telomerer buffrar denna slutförkortning, vilket säkerställer kromosomernas integritet och stabilitet. Telomerer spelar också en avgörande roll i cellcykelreglering. När telomerer förkortas i viss utsträckning utlöser de cellcykelkontrollpunkter, vilket gör att cellerna går in i åldrande eller apoptos, vilket begränsar deras förmåga till obegränsad spridning. Denna mekanism är betydelsefull för att förhindra tumörbildning och är nära relaterad till organismers åldrandeprocess.
3. Förhållandet mellan telomerer och åldrande
3.1 Telomerförkortning som en markör för åldrande
När åldern ökar förkortas längden på telomerer i de flesta normala somatiska celler gradvis, ett fenomen som observeras i olika vävnader och organ. I humana perifera mononukleära blodceller minskar telomerlängden signifikant med åldern. Forskning tyder på att telomerförkortning är nära förknippad med olika fysiologiska förändringar relaterade till åldrande, såsom minskad cellproliferationskapacitet, försvagad vävnadsregenerativ förmåga och ökad risk för olika kroniska sjukdomar. På cellnivå, när telomerer förkortas till en kritisk längd, förlorar celler sin proliferativa kapacitet och går in i ett åldrande tillstånd, kännetecknat av förändrad cellmorfologi, minskad metabol aktivitet och ökat uttryck av åldringsassocierat β-galaktosidas (SA-β-Gal).
3.2 Mekanismer genom vilka telomerförkortning utlöser åldrande
De mekanismer genom vilka telomerförkortning utlöser åldrande involverar främst DNA-skada-responsvägar. När telomererna förkortas i viss utsträckning blir deras struktur instabil och den skyddande funktionen vid telomerändarna går förlorad, vilket leder till att celler känner igen kromosomändar som DNA-skada. Detta aktiverar en serie signalvägar för DNA-skadasvar, såsom ATM/ATR-p53-p21-vägen. Vid aktivering fosforylerar ATM (ataxi-telangiectasia mutated) eller ATR (ataxi-telangiectasia och Rad3-relaterade) proteiner nedströms p53-proteiner, vilket ökar deras stabilitet och främjar deras inträde i cellkärnan. Som en viktig transkriptionsfaktor, reglerar uttrycket av en serie gener relaterade till cellcykelstopp och senescens, inklusive p21. p21 hämmar aktiviteten av cyklinberoende kinaser (CDK), vilket förhindrar celler från att gå från G1-fasen till S-fasen, vilket leder till cellcykelstopp och i slutändan utlöser cellulär senescens. Telomerförkortning kan också främja senescens genom att påverka mitokondriell funktion. Telomerskada leder till ökad mitokondriell oxidativ stress och minskad mitokondriell membranpotential, vilket påverkar mitokondriell energimetabolism och intracellulär redoxbalans, vilket påskyndar åldringsprocessen.
3.3 Telomerer och åldersrelaterade sjukdomar
Många åldersrelaterade sjukdomar, såsom hjärt-kärlsjukdomar, neurodegenerativa sjukdomar och cancer, är nära förknippade med telomerförkortning. Vid hjärt-kärlsjukdomar är telomerförkortning nära förknippad med endotelcellsdysfunktion och utveckling av åderförkalkning. Leukocyttelomerlängden i perifert blod hos patienter med kranskärlssjukdom är signifikant kortare än hos friska kontroller, och telomerlängden är negativt korrelerad med sjukdomens svårighetsgrad. Vid neurodegenerativa sjukdomar som Alzheimers sjukdom och Parkinsons sjukdom förkortas även telomerlängden i neuroner i hjärnan avsevärt. Telomerförkortning kan leda till ackumulering av DNA-skador och ökad apoptos i neuroner, och därigenom påskynda utvecklingen av neurodegenerativa processer. I cancer, även om cancerceller vanligtvis har mekanismer för att upprätthålla telomerlängd (såsom telomerasaktivering), kan telomerförkortning i de tidiga stadierna av tumörbildning utlösa genomisk instabilitet, vilket ökar sannolikheten för genmutationer och ger en grund för tumörutveckling.
4. Förhållandet mellan telomerer och autofagi
4.1 Reglering av autofagi av telomerer
Autofagi är en viktig intracellulär självnedbrytnings- och återvinningsmekanism som tar bort skadade organeller, felveckade proteiner och patogener från cellen och upprätthåller stabiliteten i den intracellulära miljön. Nyligen genomförda studier har visat att det finns ett komplext regulatoriskt samband mellan telomerer och autofagi. Telomerförkortning kan inducera autofagi. När telomerer förkortas i viss utsträckning på grund av celldelning eller andra faktorer, aktiverar de intracellulära stresssignaleringsvägar och utlöser därigenom autofagi. I vissa cellmodeller med telomerasbrist, när telomererna gradvis förkortas, ökar uttrycksnivåerna av autofagirelaterade proteiner avsevärt, och antalet autofagosomer ökar också markant. Autofagi kan också ömsesidigt påverka telomerstabiliteten. Genom att rensa DNA-skadefaktorer och bibehålla cellulär miljöstabilitet, skyddar autofagi indirekt telomerer från skador och saktar ner telomerförkortningsprocessen.
Figur 2 Överflödet av avvikande telomera strukturer i PBMC ökar med donatoråldern.
4.2 Molekylära mekanismer för telomerreglering av autofagi
De molekylära mekanismerna genom vilka telomerer reglerar autofagi involverar flera signalvägar. Bland dessa fungerar signalvägen mTOR (mekanistiskt mål för rapamycin) som en nyckelbrygga som förbinder telomerer och autofagi. mTOR är ett serin/treonin-proteinkinas som känner av intracellulär näringsstatus, energinivåer och tillväxtfaktorsignaler, och reglerar därigenom cellulära processer såsom tillväxt, proliferation och autofagi. Forskning har visat att den katalytiska subenheten av telomeras, TERT (telomeras omvänt transkriptas), kan interagera med mTOR och hämma kinasaktiviteten hos mTOR-komplexet 1 (mTORC1). Under normala förhållanden är mTORC1 i ett aktiverat tillstånd, vilket hämmar förekomsten av autofagi. Men när telomerer förkortas eller TERT-uttryck är onormalt, förstärks den hämmande effekten av TERT på mTORC1, vilket leder till minskad mTORC1-aktivitet, vilket därigenom lyfter hämningen på autofagi och främjar dess initiering.
Dessutom spelar p53-signalvägen också en avgörande roll i telomerreglering av autofagi. Telomerförkortning aktiverar p53-signalvägen, och p53 kan reglera autofagi genom att direkt modulera uttrycket av autofagirelaterade gener eller indirekt påverka mTOR-signalvägen. Specifikt kan p53 uppreglera uttrycket av autofagirelaterade gener som LC3 och Beclin1, vilket främjar bildandet av autofagosomer och därigenom inducerar autofagi.
4.3 Effekten av autofagi på telomerstabilitet
Effekten av autofagi på telomerstabilitet uppnås huvudsakligen genom att upprätthålla homeostas i den intracellulära miljön. Autofagi kan rensa ackumulerade reaktiva syrearter (ROS) i celler, vilket minskar skador på oxidativ stress på telomer-DNA. ROS är mycket reaktiva molekyler som produceras under cellulär metabolism, och överdriven ROS kan orsaka DNA-oxidativ skada, inklusive skada på telomer-DNA. Autofagi kan också bryta ner skadade mitokondrier i celler, vilket förhindrar överdriven ROS-produktion orsakad av mitokondriell dysfunktion. Dessutom kan autofagi rensa felveckade eller aggregerade former av DNA-skada reparationsproteiner och andra proteiner relaterade till telomerunderhåll, säkerställa deras normala funktion och därigenom bibehålla telomerstabilitet. Studier har visat att celler med autofagidefekter uppvisar ökad telomer-DNA-skada och accelererad telomerförkortning, samtidigt som inducering av autofagi kan förbättra dessa fenomen.
Tillämpningar av Telomere Theory i anti-aging forskning
5.1 Telomerasaktiveringsstrategier
Eftersom telomerförkortning är nära förknippat med åldrande, har bibehållande av telomerlängd genom att aktivera telomeras blivit en viktig riktning i anti-aging forskning. Telomeras är ett ribonukleoproteinkomplex som består av RNA och proteiner som kan använda sitt eget RNA som mall för att syntetisera telomer-DNA och lägga till det i ändarna av kromosomerna, vilket förlänger telomerlängden. Vissa studier har använt småmolekylära föreningar för att aktivera telomeras. TA-65 är en förening med små molekyler extraherad från Astragalus, som rapporteras ha telomerasaktiverande effekter. I djurförsök, efter administrering av TA-65, förlängdes telomerlängden hos möss i viss mån, och vissa åldersrelaterade fenotyper såsom hudförtunning och hårförtunning förbättrades också.
5.2 Strategier för autofagireglering
Med tanke på autofagins viktiga roll för att upprätthålla cellulär homeostas och skydda telomerer, har reglering av autofagi också blivit en potentiell strategi för anti-aging. Å ena sidan kan autofagi induceras genom läkemedels- eller näringsinsatser. Rapamycin är en klassisk mTOR-hämmare som inducerar autofagi genom att hämma aktiviteten av mTORC1. I djurförsök förlängde behandling med rapamycin muslivslängden och förbättrade åldersrelaterade fysiologiska funktioner. Vissa naturliga produkter, såsom resveratrol och curcumin, har också rapporterats inducera autofagi. Dessa naturliga produkter kan reglera autofagi genom att aktivera signalvägar såsom SIRT1 (tyst informationsregulator 1). För celler eller individer med nedsatt autofagifunktion kan autofagifunktionen återställas genom genterapi. Autofagi-relaterade gener kan introduceras i celler via genvektorer för att förbättra cellulär autofagikapacitet.
5.3 Kombinerade interventionsstrategier
Med tanke på det komplexa samspelet mellan telomerer, åldrande och autofagi, kan kombinerad intervention riktad mot både telomerer och autofagi representera en mer effektiv anti-aging strategi. Telomerasaktivatorer och autofagi-inducerare kan användas samtidigt: telomerasaktivatorer förlänger telomerlängden, medan autofagi-inducerare tar bort skadade cellulära komponenter, upprätthåller cellulär homeostas och utövar synergistiskt anti-aging-effekter. I djurförsök visade den kombinerade användningen av telomerasaktivatorer och autofagi-inducerare mer signifikanta anti-aging-effekter än endera medlet ensamt, såsom bättre förbättring av åldersrelaterade fysiologiska funktioner och förlängd djurlivslängd.
Slutsats
Telomerer spelar en avgörande roll i processerna för åldrande och autofagi. Telomerförkortning, som en nyckelmarkör för åldrande, utlöser cellulärt åldrande och olika åldranderelaterade sjukdomar genom mekanismer som att aktivera reaktionsvägar för DNA-skador och påverka mitokondriell funktion. Det finns ett komplext interregulatoriskt samband mellan telomerer och autofagi. Telomerer kan reglera autofagi genom signalvägar som mTOR och p53, medan autofagi skyddar telomerstabilitet genom att upprätthålla intracellulär miljöhomeostas. Anti-aging forskning baserad på telomerteorin, såsom telomerasaktiveringsstrategier, autofagiregleringsstrategier och kombinerade interventionsstrategier, erbjuder breda möjligheter för att fördröja åldrande och behandla åldersrelaterade sjukdomar.
Källor
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomerer utvecklar i allt högre grad avvikande strukturer hos åldrande människor[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase påverkar cellernas respons på oxidativ stress genom mitokondriell ROS-medierad reglering av autofagi[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomer och dess roll i åldringsvägarna: telomerförkortning, cellåldring och mitokondrierdysfunktion[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomeras omvänt transkriptas inducerar basal- och aminosyrasvältinducerad autofagi genom mTORC1.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Längd som en markör för biologisk ålder: State-of-the-Art, öppna frågor och framtidsperspektiv[J]. Frontiers in Genetics, volym 11 - 2020.
