Від Cocer Peptides 
1 місяць тому
УСІ СТАТТІ ТА ІНФОРМАЦІЯ ПРО ПРОДУКТИ, НАДАНІ НА ЦЬОМУ ВЕБ-САЙТІ, ПРИЗНАЧЕНІ ВИКЛЮЧНО ДЛЯ ПОШИРЕННЯ ІНФОРМАЦІЇ ТА НАВЧАЛЬНИХ ЦІЛЕЙ.
Продукти, представлені на цьому веб-сайті, призначені виключно для досліджень in vitro. Дослідження in vitro (лат. *in glass*, що означає в скляному посуді) проводяться поза людським тілом. Ці продукти не є фармацевтичними препаратами, не були схвалені Управлінням з контролю за якістю харчових продуктів і медикаментів США (FDA) і не повинні використовуватися для профілактики, лікування або лікування будь-яких захворювань, хвороб чи недуг. Законом суворо заборонено введення цих продуктів в організм людини або тварини в будь-якому вигляді.
1.Огляд
У галузі наук про життя старіння та аутофагія є важливими напрямками досліджень, які привернули значну увагу. Теломери, як особливі структури на кінцях хромосом, відіграють ключову роль в обох процесах. У міру розвитку досліджень складний зв’язок між теломерами, старінням і аутофагією стає все більш очевидним.
Рисунок 1 Знищення теломер, довжина теломер і теломераза.
2.Огляд структури та функції теломер
2.1 Будова теломерів
Теломери - це висококонсервативні повторювані нуклеотидні послідовності, розташовані на кінцях лінійних хромосом в еукаріотичних організмах. Вони складаються з простих повторюваних послідовностей, багатих на гуанін (G), причому повторювана послідовність теломер людини є TTAGGG. Ця структура захищає кінці хромосом від деградації нуклеазами, запобігає злиттю хромосом і підтримує стабільність хромосом. Структура теломер в основному складається з теломерної ДНК і білків, які з нею зв’язуються. Ці білки взаємодіють з теломерною ДНК, утворюючи специфічні структури вищого порядку, що ще більше підвищує стабільність теломер.
2.2 Функції теломерів
Однією з основних функцій теломер є вирішення 'проблеми кінцевої реплікації'. Через особливості реплікації ДНК звичайні ДНК-полімерази не можуть повністю відтворювати кінці лінійних хромосом, що призводить до поступового вкорочення теломер з кожним поділом клітини. Наявність теломерів буферизує це вкорочення кінців, забезпечуючи цілісність і стабільність хромосом. Теломери також відіграють вирішальну роль у регуляції клітинного циклу. Коли теломери скорочуються до певної міри, вони запускають контрольні точки клітинного циклу, викликаючи старіння або апоптоз клітин, тим самим обмежуючи їхню здатність до необмеженої проліферації. Цей механізм має важливе значення для запобігання утворенню пухлин і тісно пов’язаний із процесом старіння організмів.
3. Зв'язок між теломерами та старінням
3.1 Скорочення теломер як маркер старіння
З віком довжина теломерів у більшості нормальних соматичних клітин поступово скорочується, це явище спостерігається в різних тканинах і органах. У мононуклеарах периферичної крові людини довжина теломер значно зменшується з віком. Дослідження показують, що вкорочення теломер тісно пов’язане з різними фізіологічними змінами, пов’язаними зі старінням, такими як зниження здатності до проліферації клітин, ослаблення здатності тканин до регенерації та підвищений ризик різноманітних хронічних захворювань. На клітинному рівні, коли теломери скорочуються до критичної довжини, клітини втрачають свою проліферативну здатність і переходять у стан старіння, що характеризується зміненою морфологією клітин, зниженою метаболічною активністю та підвищеною експресією пов’язаної зі старінням β-галактозидази (SA-β-Gal).
3.2 Механізми, за допомогою яких укорочення теломер викликає старіння
Механізми, за допомогою яких укорочення теломер запускає старіння, передусім включають шляхи реакції на пошкодження ДНК. Коли теломери скорочуються до певної міри, їх структура стає нестабільною, а захисна функція кінців теломер втрачається, що призводить до розпізнавання кінців хромосом клітинами як місць пошкодження ДНК. Це активує низку сигнальних шляхів у відповідь на пошкодження ДНК, таких як шлях ATM/ATR-p53-p21. Після активації білки ATM (мутована атаксія-телеангіектазія) або ATR (атаксія-телеангіектазія та пов’язані з Rad3) білки фосфорилюють білки p53, підвищуючи їхню стабільність і сприяючи їх входженню в клітинне ядро. Як важливий фактор транскрипції, регулює експресію ряду генів, пов’язаних із зупинкою клітинного циклу та старінням, включаючи p21. p21 пригнічує активність циклінзалежних кіназ (CDK), тим самим запобігаючи прогресуванню клітин із фази G1 у фазу S, що призводить до зупинки клітинного циклу та, зрештою, запускає клітинне старіння. Скорочення теломер також може сприяти старінню, впливаючи на функцію мітохондрій. Пошкодження теломер призводить до збільшення мітохондріального окисного стресу та зниження потенціалу мітохондріальної мембрани, тим самим впливаючи на енергетичний метаболізм мітохондрій і внутрішньоклітинний окисно-відновний баланс, прискорюючи процес старіння.
3.3 Теломери та вікові захворювання
Багато вікових захворювань, таких як серцево-судинні захворювання, нейродегенеративні захворювання та рак, тісно пов’язані з укороченням теломер. При серцево-судинних захворюваннях вкорочення теломер тісно пов'язане з дисфункцією ендотеліальних клітин і розвитком атеросклерозу. Довжина теломер лейкоцитів периферичної крові у пацієнтів з ішемічною хворобою серця значно коротша, ніж у здорових осіб контролю, і довжина теломерів негативно корелює з тяжкістю захворювання. При нейродегенеративних захворюваннях, таких як хвороба Альцгеймера та хвороба Паркінсона, довжина теломер у нейронах головного мозку також значно скорочується. Вкорочення теломер може призвести до накопичення пошкоджень ДНК і посилення апоптозу в нейронах, тим самим прискорюючи прогресування нейродегенеративних процесів. У раку, хоча ракові клітини зазвичай мають механізми підтримки довжини теломер (наприклад, активація теломерази), укорочення теломер на ранніх стадіях пухлиногенезу може викликати геномну нестабільність, збільшуючи ймовірність генних мутацій і забезпечуючи основу для розвитку пухлини.
4. Зв'язок між теломерами та аутофагією
4.1 Регулювання аутофагії теломерами
Аутофагія є важливим внутрішньоклітинним механізмом саморозпаду та переробки, який видаляє з клітини пошкоджені органели, неправильно згорнуті білки та патогени, підтримуючи стабільність внутрішньоклітинного середовища. Недавні дослідження показали, що між теломерами та аутофагією існує складний регуляторний зв’язок. Скорочення теломер може викликати аутофагію. Коли теломери скорочуються до певної міри через поділ клітин або інші фактори, вони активують внутрішньоклітинні сигнальні шляхи стресу, тим самим запускаючи аутофагію. У деяких моделях клітин з дефіцитом теломерази, оскільки теломери прогресивно скорочуються, рівні експресії білків, пов’язаних з аутофагією, значно зростають, а кількість аутофагосом також помітно зростає. Аутофагія також може взаємно впливати на стабільність теломер. Усуваючи фактори пошкодження ДНК і підтримуючи стабільність клітинного середовища, аутофагія опосередковано захищає теломери від пошкоджень і уповільнює процес скорочення теломер.
Рисунок 2 Кількість аберантних теломерних структур у PBMC збільшується з віком донора.
4.2. Молекулярні механізми теломерної регуляції аутофагії
Молекулярні механізми, за допомогою яких теломери регулюють аутофагію, включають численні сигнальні шляхи. Серед них сигнальний шлях mTOR (механічна мішень рапаміцину) служить ключовим мостом, що з’єднує теломери та аутофагію. mTOR — це серин/треонінпротеїнкіназа, яка відчуває внутрішньоклітинний статус поживних речовин, рівень енергії та сигнали фактора росту, таким чином регулюючи клітинні процеси, такі як ріст, проліферація та аутофагія. Дослідження показали, що каталітична субодиниця теломерази, TERT (теломеразна зворотна транскриптаза), може взаємодіяти з mTOR і інгібувати кіназну активність комплексу mTOR 1 (mTORC1). У нормальних умовах mTORC1 знаходиться в активованому стані, що перешкоджає виникненню аутофагії. Однак, коли теломери скорочуються або експресія TERT є ненормальною, інгібуюча дія TERT на mTORC1 посилюється, що призводить до зниження активності mTORC1, тим самим знімаючи інгібування аутофагії та сприяючи її ініціації.
Крім того, сигнальний шлях p53 також відіграє вирішальну роль у теломерній регуляції аутофагії. Скорочення теломер активує сигнальний шлях p53, і p53 може регулювати аутофагію, безпосередньо модулюючи експресію пов’язаних з аутофагією генів або опосередковано впливаючи на сигнальний шлях mTOR. Зокрема, p53 може посилювати експресію пов’язаних з аутофагією генів, таких як LC3 і Beclin1, сприяючи утворенню аутофагосом і тим самим індукуючи аутофагію.
4.3 Вплив аутофагії на стабільність теломер
Вплив аутофагії на стабільність теломер в основному досягається за рахунок підтримки гомеостазу у внутрішньоклітинному середовищі. Аутофагія може очищати накопичені активні форми кисню (АФК) у клітинах, зменшуючи пошкодження теломерної ДНК від окисного стресу. АФК є високоактивними молекулами, що утворюються під час клітинного метаболізму, і надмірна кількість АФК може спричинити окислювальне пошкодження ДНК, включаючи пошкодження теломерної ДНК. Аутофагія також може деградувати пошкоджені мітохондрії в клітинах, запобігаючи надмірному виробленню АФК, спричиненому мітохондріальною дисфункцією. Крім того, аутофагія може очистити неправильно згорнуті або агреговані форми білків відновлення пошкоджень ДНК та інших білків, пов’язаних з підтримкою теломер, забезпечуючи їх нормальне функціонування та, таким чином, підтримуючи стабільність теломер. Дослідження показали, що клітини з дефектами аутофагії демонструють підвищене пошкодження теломерної ДНК і прискорене вкорочення теломер, тоді як індукція аутофагії може покращити ці явища.
Застосування теорії теломер у дослідженнях проти старіння
5.1 Стратегії активації теломерази
Оскільки вкорочення теломер тісно пов’язане зі старінням, підтримка довжини теломер шляхом активації теломерази стала важливим напрямком у дослідженнях проти старіння. Теломераза — це рибонуклеопротеїновий комплекс, що складається з РНК і білків, який може використовувати власну РНК як матрицю для синтезу теломерної ДНК і додавання її до кінців хромосом, таким чином збільшуючи довжину теломер. Деякі дослідження використовували низькомолекулярні сполуки для активації теломерази. TA-65 - це низькомолекулярна сполука, видобута з астрагалу, яка, як повідомляється, має ефект активації теломерази. В експериментах на тваринах після введення TA-65 довжина теломер мишей була певною мірою збільшена, а також покращилися деякі вікові фенотипи, такі як потоншення шкіри та порідіння волосся.
5.2 Стратегії регулювання аутофагії
Враховуючи важливу роль аутофагії в підтримці клітинного гомеостазу та захисту теломерів, регулювання аутофагії також стало потенційною стратегією боротьби зі старінням. З одного боку, аутофагію можна індукувати за допомогою лікарських препаратів або харчових втручань. Рапаміцин є класичним інгібітором mTOR, який індукує аутофагію шляхом інгібування активності mTORC1. У дослідах на тваринах лікування рапаміцином подовжувало тривалість життя мишей і покращувало вікові фізіологічні функції. Повідомлялося, що деякі натуральні продукти, такі як ресвератрол і куркумін, також викликають аутофагію. Ці природні продукти можуть регулювати аутофагію шляхом активації сигнальних шляхів, таких як SIRT1 (мовчазний регулятор інформації 1). Для клітин або осіб з порушенням функції аутофагії функцію аутофагії можна відновити за допомогою генної терапії. Гени, пов’язані з аутофагією, можуть бути введені в клітини за допомогою генних векторів для підвищення здатності клітинної аутофагії.
5.3 Комбіновані стратегії втручання
Враховуючи складну взаємодію між теломерами, старінням і аутофагією, комбіноване втручання, спрямоване як на теломери, так і на аутофагію, може представляти більш ефективну стратегію проти старіння. Активатори теломерази та індуктори аутофагії можуть використовуватися одночасно: активатори теломерази збільшують довжину теломер, тоді як індуктори аутофагії очищають пошкоджені клітинні компоненти, підтримуючи клітинний гомеостаз і синергічно надаючи ефект проти старіння. У експериментах на тваринах комбіноване використання активаторів теломерази та індукторів аутофагії продемонструвало більш значні ефекти проти старіння, ніж обидва агенти окремо, такі як краще покращення вікових фізіологічних функцій і подовження тривалості життя тварин.
Висновок
Теломери відіграють вирішальну роль у процесах старіння та аутофагії. Скорочення теломер, як ключовий маркер старіння, запускає клітинне старіння та різні захворювання, пов’язані зі старінням, через такі механізми, як активація шляхів реакції на пошкодження ДНК і вплив на функцію мітохондрій. Між теломерами та аутофагією існує складний міжрегуляторний зв’язок. Теломери можуть регулювати аутофагію через сигнальні шляхи, такі як mTOR і p53, тоді як аутофагія захищає стабільність теломер, підтримуючи гомеостаз внутрішньоклітинного середовища. Дослідження проти старіння, засновані на теорії теломерів, такі як стратегії активації теломерази, стратегії регуляції аутофагії та комбіновані стратегії втручання, пропонують широкі перспективи для уповільнення старіння та лікування вікових захворювань.
Джерела
[1] Боккарді В, Карі Л, Ночентіні Г та ін. Теломери все частіше розвивають аберрантні структури у старіючих людей [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges on the Cellular Response to Oxidative Stres Through Mitochondrial ROS-Medied Регуляція аутофагії [J]. Міжнародний журнал молекулярних наук, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X та ін. Теломера та її роль у процесах старіння: вкорочення теломер, старіння клітин і дисфункція мітохондрій [J]. Біогеронтологія, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Алі М., Девкота С., Ро Дж та ін. Зворотна транскриптаза теломерази індукує базальну аутофагію та амінокислотне голодування через mTORC1 [J]. Біохімічні та біофізичні дослідження, 2016, 478 3: 1198-1204.
[5] Вайзерман А, Краснієнков Д. Довжина теломер як маркер біологічного віку: сучасний стан, відкриті питання та перспективи на майбутнє [J]. Frontiers in Genetics, том 11 - 2020.
