De Cocer Peptides 
acum 1 lună
TOATE ARTICOLELE ȘI INFORMAȚIILE PRODUSULUI PREVIZATE PE ACEST SITE WEB SUNT EXCLUSIV ÎN SCOPURI DE REZULTARE A INFORMAȚIILOR ȘI ÎN SCOP EDUCAȚIONAL.
Produsele furnizate pe acest site sunt destinate exclusiv cercetării in vitro. Cercetarea in vitro (în latină: *în sticlă*, adică în sticlărie) se desfășoară în afara corpului uman. Aceste produse nu sunt farmaceutice, nu au fost aprobate de Administrația SUA pentru Alimente și Medicamente (FDA) și nu trebuie utilizate pentru a preveni, trata sau vindeca orice afecțiune, boală sau afecțiune. Este strict interzis�afecțiune. Este strict interzisă prin lege introducerea acestor produse în corpul uman sau animal sub orice formă.
1.Prezentare generală
În domeniul științelor vieții, îmbătrânirea și autofagia sunt domenii importante de cercetare care au atras o atenție considerabilă. Telomerii, ca structuri speciale la capetele cromozomilor, joacă un rol cheie în ambele procese. Pe măsură ce cercetarea progresează, relația complexă dintre telomeri, îmbătrânire și autofagie devine din ce în ce mai clară.
Figura 1 Uzura telomerilor, lungimea telomerilor și telomeraza.
2.Prezentare generală a structurii și funcției telomerilor
2.1 Structura telomerilor
Telomerii sunt secvențe de nucleotide repetitive foarte conservate, situate la capetele cromozomilor liniari în organismele eucariote. Ele constau din secvențe repetitive simple bogate în guanină (G), secvența repetă a telomerilor umani fiind TTAGGG. Această structură protejează capetele cromozomilor de degradarea de către nucleaze, previne fuziunea cromozomilor și menține stabilitatea cromozomială. Structura telomerilor constă în principal din ADN telomeric și proteine care se leagă de acesta. Aceste proteine interacționează cu ADN-ul telomeric pentru a forma structuri specifice de ordin superior, sporind și mai mult stabilitatea telomerilor.
2.2 Funcțiile telomerilor
Una dintre funcțiile primare ale telomerilor este de a aborda „problema replicării finale”. Datorită caracteristicilor replicării ADN-ului, ADN-polimerazele convenționale nu pot replica complet capetele cromozomilor liniari, ceea ce duce la scurtarea treptată a telomerilor cu fiecare diviziune celulară. Prezența telomerilor tamponează această scurtare finală, asigurând integritatea și stabilitatea cromozomilor. Telomerii joacă, de asemenea, un rol crucial în reglarea ciclului celular. Când telomerii se scurtează într-o anumită măsură, declanșează puncte de control ciclului celular, determinând celulele să intre în senescență sau apoptoză, limitându-le astfel capacitatea de proliferare nelimitată. Acest mecanism este semnificativ în prevenirea formării tumorii și este strâns legat de procesul de îmbătrânire a organismelor.
3. Relația dintre telomeri și îmbătrânire
3.1 Scurtarea telomerilor ca marker al îmbătrânirii
Pe măsură ce vârsta crește, lungimea telomerilor din majoritatea celulelor somatice normale se scurtează treptat, fenomen observat în diferite țesuturi și organe. În celulele mononucleare din sângele periferic uman, lungimea telomerilor scade semnificativ odată cu vârsta. Cercetările indică faptul că scurtarea telomerilor este strâns asociată cu diferite modificări fiziologice legate de îmbătrânire, cum ar fi capacitatea redusă de proliferare a celulelor, capacitatea de regenerare a țesuturilor slăbite și riscul crescut de diferite boli cronice. La nivel celular, atunci când telomerii se scurtează la o lungime critică, celulele își pierd capacitatea de proliferare și intră într-o stare senescentă, caracterizată prin morfologia celulară alterată, activitate metabolică redusă și expresie crescută a β-galactozidazei asociate senescenței (SA-β-Gal).
3.2 Mecanisme prin care scurtarea telomerilor declanșează îmbătrânirea
Mecanismele prin care scurtarea telomerilor declanșează îmbătrânirea implică în primul rând căile de răspuns la deteriorarea ADN-ului. Când telomerii se scurtează într-o anumită măsură, structura lor devine instabilă, iar funcția de protecție la capetele telomerilor se pierde, ceea ce duce la recunoașterea capetelor cromozomilor ca site-uri de deteriorare a ADN-ului de către celule. Aceasta activează o serie de căi de semnalizare a răspunsului la deteriorarea ADN, cum ar fi calea ATM/ATR-p53-p21. La activare, proteinele ATM (ataxia-telangiectasia mutante) sau ATR (ataxia-telangiectasia și legate de Rad3) fosforilează proteinele p53 în aval, crescând stabilitatea acestora și promovând intrarea lor în nucleul celular. Ca factor de transcripție important, reglează expresia unei serii de gene legate de stoparea și senescența ciclului celular, inclusiv p21. p21 inhibă activitatea kinazelor dependente de ciclină (CDK), prevenind astfel celulele să progreseze de la faza G1 la faza S, ducând la oprirea ciclului celular și în cele din urmă declanșând senescența celulară. Scurtarea telomerilor poate promova, de asemenea, senescența prin afectarea funcției mitocondriale. Deteriorarea telomerilor duce la creșterea stresului oxidativ mitocondrial și la reducerea potențialului membranei mitocondriale, afectând astfel metabolismul energetic mitocondrial și echilibrul redox intracelular, accelerând procesul de îmbătrânire.
3.3 Telomerii și boli legate de vârstă
Multe boli legate de vârstă, cum ar fi bolile cardiovasculare, bolile neurodegenerative și cancerul, sunt strâns asociate cu scurtarea telomerilor. În bolile cardiovasculare, scurtarea telomerilor este strâns asociată cu disfuncția celulelor endoteliale și dezvoltarea aterosclerozei. Lungimea telomerilor leucocitelor din sângele periferic la pacienții cu boală coronariană este semnificativ mai mică decât la martorii sănătoși, iar lungimea telomerilor este corelată negativ cu severitatea bolii. În bolile neurodegenerative, cum ar fi boala Alzheimer și boala Parkinson, lungimea telomerilor din neuronii din creier este, de asemenea, scurtată semnificativ. Scurtarea telomerilor poate duce la acumularea de deteriorare a ADN-ului și creșterea apoptozei în neuroni, accelerând astfel progresia proceselor neurodegenerative. În cancer, deși celulele canceroase posedă în mod obișnuit mecanisme de menținere a lungimii telomerilor (cum ar fi activarea telomerazei), scurtarea telomerilor în stadiile incipiente ale tumorigenezei poate declanșa instabilitatea genomică, crescând probabilitatea mutațiilor genelor și oferind o bază pentru dezvoltarea tumorii.
4. Relația dintre telomeri și autofagie
4.1 Reglarea autofagiei de către telomeri
Autofagia este un mecanism important de autodegradare și reciclare intracelulară care elimină organelele deteriorate, proteinele pliate greșit și agenții patogeni din celulă, menținând stabilitatea mediului intracelular. Studii recente au arătat că există o relație de reglementare complexă între telomeri și autofagie. Scurtarea telomerilor poate induce autofagie. Atunci când telomerii se scurtează într-o anumită măsură din cauza diviziunii celulare sau a altor factori, aceștia activează căile de semnalizare a stresului intracelular, declanșând astfel autofagia. În unele modele de celule cu deficit de telomerază, pe măsură ce telomerii se scurtează progresiv, nivelurile de expresie ale proteinelor legate de autofagie cresc semnificativ, iar numărul de autofagozomi crește, de asemenea, în mod semnificativ. De asemenea, autofagia poate influența reciproc stabilitatea telomerilor. Prin eliminarea factorilor de deteriorare a ADN-ului și menținerea stabilității mediului celular, autofagia protejează indirect telomerii de deteriorare și încetinește procesul de scurtare a telomerilor.
Figura 2 Abundența structurilor telomerice aberante în PBMC crește odată cu vârsta donatorului.
4.2 Mecanisme moleculare de reglare a telomerilor a autofagiei
Mecanismele moleculare prin care telomerii reglează autofagia implică căi multiple de semnalizare. Printre acestea, calea de semnalizare mTOR (ținta mecanică a rapamicinei) servește ca o punte cheie care leagă telomerii și autofagia. mTOR este o serină/treonin protein kinază care detectează starea nutrienților intracelulari, nivelurile de energie și semnalele factorului de creștere, reglând astfel procesele celulare, cum ar fi creșterea, proliferarea și autofagia. Cercetările au arătat că subunitatea catalitică a telomerazei, TERT (reverse transcriptaza telomerazei), poate interacționa cu mTOR și poate inhiba activitatea kinazei complexului 1 mTOR (mTORC1). În condiții normale, mTORC1 este într-o stare activată, inhibând apariția autofagiei. Cu toate acestea, atunci când telomerii se scurtează sau expresia TERT este anormală, efectul inhibitor al TERT asupra mTORC1 este îmbunătățit, ceea ce duce la o activitate redusă a mTORC1, ridicând astfel inhibarea autofagiei și promovând inițierea acesteia.
În plus, calea de semnalizare p53 joacă, de asemenea, un rol crucial în reglarea telomerilor a autofagiei. Scurtarea telomerilor activează calea de semnalizare p53, iar p53 poate regla autofagia prin modularea directă a expresiei genelor legate de autofagie sau influențând indirect calea de semnalizare mTOR. În mod specific, p53 poate regla expresia genelor legate de autofagie, cum ar fi LC3 și Beclin1, promovând formarea autofagozomilor și astfel inducând autofagia.
4.3 Efectul autofagiei asupra stabilității telomerilor
Efectul autofagiei asupra stabilității telomerilor se realizează în principal prin menținerea homeostaziei în mediul intracelular. Autofagia poate elimina speciile reactive de oxigen (ROS) acumulate în celule, reducând deteriorarea stresului oxidativ la ADN-ul telomerului. ROS sunt molecule foarte reactive produse în timpul metabolismului celular, iar ROS excesiv poate provoca leziuni oxidative ale ADN-ului, inclusiv deteriorarea ADN-ului telomerului. Autofagia poate degrada, de asemenea, mitocondriile deteriorate din interiorul celulelor, prevenind producția excesivă de ROS cauzată de disfuncția mitocondrială. În plus, autofagia poate elimina formele greșite sau agregate de proteine de reparare a daunelor ADN și alte proteine legate de întreținerea telomerilor, asigurând funcționarea lor normală și menținând astfel stabilitatea telomerilor. Studiile au arătat că celulele cu defecte de autofagie prezintă leziuni crescute ale ADN-ului telomerilor și scurtarea accelerată a telomerilor, în timp ce inducerea autofagiei poate îmbunătăți aceste fenomene.
Aplicații ale teoriei telomerelor în cercetarea anti-îmbătrânire
5.1 Strategii de activare a telomerazei
Deoarece scurtarea telomerilor este strâns asociată cu îmbătrânirea, menținerea lungimii telomerilor prin activarea telomerazei a devenit o direcție importantă în cercetarea anti-îmbătrânire. Telomeraza este un complex ribonucleoproteic compus din ARN și proteine care își poate folosi propriul ARN ca șablon pentru a sintetiza ADN-ul telomerului și a-l adăuga la capetele cromozomilor, extinzând astfel lungimea telomerilor. Unele studii au folosit compuși cu molecule mici pentru a activa telomeraza. TA-65 este un compus cu molecule mici extras din Astragalus, despre care se spune că are efecte de activare a telomerazei. În experimentele pe animale, după administrarea TA-65, lungimea telomerilor la șoareci a fost extinsă într-o oarecare măsură, iar unele fenotipuri legate de vârstă, cum ar fi subțierea pielii și subțierea părului, au fost, de asemenea, îmbunătățite.
5.2 Strategii de reglare a autofagiei
Având în vedere rolul important al autofagiei în menținerea homeostaziei celulare și în protejarea telomerilor, reglarea autofagiei a devenit, de asemenea, o strategie potențială pentru anti-îmbătrânire. Pe de o parte, autofagia poate fi indusă prin intervenții medicamentoase sau nutriționale. Rapamicina este un inhibitor clasic de mTOR care induce autofagia prin inhibarea activității mTORC1. În experimentele pe animale, tratamentul cu rapamicina a prelungit durata de viață a șoarecilor și a îmbunătățit funcțiile fiziologice legate de vârstă. S-a raportat, de asemenea, că unele produse naturale, cum ar fi resveratrolul și curcumina, induc autofagie. Aceste produse naturale pot regla autofagia prin activarea căilor de semnalizare, cum ar fi SIRT1 (regulator 1 al informațiilor silentioase). Pentru celulele sau persoanele cu funcția de autofagie afectată, funcția de autofagie poate fi restabilită prin terapia genică. Genele legate de autofagie pot fi introduse în celule prin intermediul vectorilor genici pentru a spori capacitatea de autofagie celulară.
5.3 Strategii de intervenție combinate
Având în vedere interacțiunea complexă dintre telomeri, îmbătrânire și autofagie, intervenția combinată care vizează atât telomerii, cât și autofagia poate reprezenta o strategie anti-îmbătrânire mai eficientă. Activatorii telomerazei și inductorii de autofagie pot fi utilizați concomitent: activatorii de telomeraze extind lungimea telomerilor, în timp ce inductorii de autofagie elimină componentele celulare deteriorate, menținând homeostazia celulară și exercitând sinergic efecte anti-îmbătrânire. În experimentele pe animale, utilizarea combinată a activatorilor de telomerază și a inductorilor de autofagie a demonstrat efecte anti-îmbătrânire mai semnificative decât oricare dintre agenții singuri, cum ar fi îmbunătățirea mai bună a funcțiilor fiziologice legate de vârstă și durata de viață extinsă a animalelor.
Concluzie
Telomerii joacă un rol crucial în procesele de îmbătrânire și autofagie. Scurtarea telomerilor, ca marker cheie al îmbătrânirii, declanșează îmbătrânirea celulară și diferite boli legate de îmbătrânire prin mecanisme precum activarea căilor de răspuns la deteriorarea ADN-ului și afectarea funcției mitocondriale. Există o relație complexă de interreglare între telomeri și autofagie. Telomerii pot regla autofagia prin căi de semnalizare precum mTOR și p53, în timp ce autofagia protejează stabilitatea telomerilor prin menținerea homeostaziei mediului intracelular. Cercetarea anti-îmbătrânire bazată pe teoria telomerilor, cum ar fi strategiile de activare a telomerazei, strategiile de reglare a autofagiei și strategiile de intervenție combinate, oferă perspective largi pentru întârzierea îmbătrânirii și tratarea bolilor legate de vârstă.
Surse
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomerii dezvoltă din ce în ce mai mult structuri aberante la oamenii în vârstă[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraza afectează răspunsul celular la stresul oxidativ prin reglarea autofagiei mediată de ROS mitocondrial [J]. Jurnalul Internațional de Științe Moleculare, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X și colab. Telomerul și rolul său în căile de îmbătrânire: scurtarea telomerilor, senescența celulară și disfuncția mitocondriilor [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Transcriptaza inversă a telomerazei induce autofagia indusă de foamete bazale și de aminoacizi prin mTORC1.[J]. Comunicații de cercetare biochimică și biofizică, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Frontiere în genetică, volumul 11 - 2020.
