kirjoittanut Cocer Peptides 
1 kuukausi sitten
KAIKKI TÄMÄN VERKKOSIVUSTON ARTIKKELI JA TUOTETIEDOT ON AINOASTAAN TIEDON LEVITTÄMISEKSI JA KOULUTUSTARKOITUKSESSA.
Tällä sivustolla olevat tuotteet on tarkoitettu yksinomaan in vitro -tutkimukseen. In vitro -tutkimusta (latinaksi: *lasissa*, tarkoittaa lasitavaroita) tehdään ihmiskehon ulkopuolella. Nämä tuotteet eivät ole lääkkeitä, niitä ei ole hyväksynyt Yhdysvaltain elintarvike- ja lääkevirasto (FDA), eikä niitä saa käyttää minkään sairauden, sairauden tai vaivan ehkäisyyn, hoitoon tai parantamiseen. Näiden tuotteiden vieminen ihmisen tai eläimen kehoon missään muodossa on lailla ehdottomasti kiellettyä.
1.Yleiskatsaus
Biotieteiden alalla ikääntyminen ja autofagia ovat tärkeitä tutkimusalueita, jotka ovat saaneet paljon huomiota. Telomeerit, jotka ovat erityisiä rakenteita kromosomien päissä, ovat avainroolissa molemmissa prosesseissa. Tutkimuksen edetessä monimutkainen suhde telomeerien, ikääntymisen ja autofagian välillä käy yhä selvemmäksi.
Kuva 1 Telomeerien hankaus, telomeerin pituus ja telomeraasi.
2.Telomeerien rakenteen ja toiminnan yleiskatsaus
2.1 Telomeerirakenne
Telomeerit ovat erittäin konservoituneita toistuvia nukleotidisekvenssejä, jotka sijaitsevat lineaaristen kromosomien päissä eukaryoottisissa organismeissa. Ne koostuvat yksinkertaisista toistuvista sekvensseistä, joissa on runsaasti guaniinia (G), ja ihmisen telomeeritoistosekvenssi on TTAGGG. Tämä rakenne suojaa kromosomien päitä nukleaasien aiheuttamalta hajoamiselta, estää kromosomien fuusion ja ylläpitää kromosomien stabiilisuutta. Telomeerien rakenne koostuu pääasiassa telomeerisesta DNA:sta ja siihen sitoutuvista proteiineista. Nämä proteiinit ovat vuorovaikutuksessa telomeerisen DNA:n kanssa muodostaen spesifisiä korkeamman asteen rakenteita, mikä lisää telomeerien vakautta.
2.2 Telomeerien toiminnot
Yksi telomeerien päätehtävistä on ratkaista 'replikaatio-ongelma'. DNA:n replikaation ominaisuuksien vuoksi tavanomaiset DNA-polymeraasit eivät pysty täysin replikoimaan lineaaristen kromosomien päitä, mikä johtaa telomeerien asteittaiseen lyhenemiseen jokaisen solun jakautumisen yhteydessä. Telomeerien läsnäolo puskuroi tätä pään lyhentymistä ja varmistaa kromosomien eheyden ja stabiilisuuden. Telomeereillä on myös ratkaiseva rooli solusyklin säätelyssä. Kun telomeerit lyhenevät jossain määrin, ne laukaisevat solusyklin tarkistuspisteitä, aiheuttaen solujen vanhenemisen tai apoptoosin, mikä rajoittaa niiden kykyä rajoittamattomaan lisääntymiseen. Tämä mekanismi on merkittävä tuumorin muodostumisen estämisessä ja liittyy läheisesti organismien ikääntymisprosessiin.
3. Telomeerien ja ikääntymisen välinen suhde
3.1 Telomeerien lyhentyminen ikääntymisen merkkinä
Iän kasvaessa telomeerien pituus useimmissa normaaleissa somaattisissa soluissa lyhenee vähitellen, mikä ilmiö on havaittu useissa kudoksissa ja elimissä. Ihmisen perifeerisen veren mononukleaarisissa soluissa telomeerien pituus pienenee merkittävästi iän myötä. Tutkimukset osoittavat, että telomeerien lyheneminen liittyy läheisesti erilaisiin ikääntymiseen liittyviin fysiologisiin muutoksiin, kuten solujen lisääntymiskyvyn heikkenemiseen, kudosten uusiutumiskyvyn heikkenemiseen ja erilaisten kroonisten sairauksien lisääntymiseen. Solutasolla, kun telomeerit lyhenevät kriittiseen pituuteen, solut menettävät lisääntymiskykynsä ja siirtyvät vanhenevaan tilaan, jolle on tunnusomaista muuttunut solumorfologia, vähentynyt metabolinen aktiivisuus ja lisääntynyt vanhenemiseen liittyvän β-galaktosidaasin (SA-β-Gal) ilmentyminen.
3.2 Mekanismit, joilla telomeerien lyhentyminen laukaisee ikääntymisen
Mekanismeihin, joilla telomeerien lyheneminen laukaisee ikääntymisen, liittyy ensisijaisesti DNA-vaurioreaktioreittejä. Kun telomeerit lyhenevät jossain määrin, niiden rakenne muuttuu epävakaaksi ja suojatoiminto telomeerien päissä menetetään, mikä johtaa siihen, että solut tunnistavat kromosomien päät DNA-vauriokohteiksi. Tämä aktivoi sarjan DNA-vauriovasteen signalointireittejä, kuten ATM/ATR-p53-p21-reitin. Aktivoituessaan ATM (ataksia-telangiektasia mutatoitu) tai ATR (ataksia-telangiektasia ja Rad3:een liittyvät) proteiinit fosforyloivat alavirran p53-proteiineja, lisäävät niiden stabiilisuutta ja edistävät niiden pääsyä solun tumaan. Tärkeänä transkriptiotekijänä säätelee solusyklin pysähtymiseen ja vanhenemiseen liittyvien geenien sarjan ilmentymistä, mukaan lukien p21. p21 estää sykliiniriippuvaisten kinaasien (CDK:iden) aktiivisuutta ja estää siten soluja etenemästä G1-vaiheesta S-vaiheeseen, mikä johtaa solusyklin pysähtymiseen ja lopulta laukaisee solujen vanhenemisen. Telomeerien lyhentyminen voi myös edistää vanhenemista vaikuttamalla mitokondrioiden toimintaan. Telomeerivauriot johtavat lisääntyneeseen mitokondrioiden oksidatiiviseen stressiin ja alentuneeseen mitokondrioiden kalvopotentiaaliin, mikä vaikuttaa mitokondrioiden energia-aineenvaihduntaan ja solunsisäiseen redox-tasapainoon, mikä nopeuttaa ikääntymisprosessia.
3.3 Telomeerit ja ikään liittyvät sairaudet
Monet ikään liittyvät sairaudet, kuten sydän- ja verisuonisairaudet, hermoston rappeumataudit ja syöpä, liittyvät läheisesti telomeerien lyhenemiseen. Sydän- ja verisuonisairauksissa telomeerien lyheneminen liittyy läheisesti endoteelisolujen toimintahäiriöön ja ateroskleroosin kehittymiseen. Perifeerisen veren leukosyyttien telomeeripituus sepelvaltimotautipotilailla on merkittävästi lyhyempi kuin terveillä verrokeilla, ja telomeerien pituus korreloi negatiivisesti sairauden vaikeusasteen kanssa. Hermoston rappeutumissairauksissa, kuten Alzheimerin taudissa ja Parkinsonin taudissa, myös aivojen hermosolujen telomeeripituus lyhenee merkittävästi. Telomeerien lyhentyminen voi johtaa DNA-vaurioiden kertymiseen ja lisääntyneeseen apoptoosiin hermosoluissa, mikä nopeuttaa hermostoa rappeuttavien prosessien etenemistä. Vaikka syövässä syöpäsoluilla on tyypillisesti mekanismeja telomeerin pituuden ylläpitämiseksi (kuten telomeraasiaktivaatio), telomeerien lyhentyminen tuumorigeneesin alkuvaiheessa voi laukaista genomisen epävakauden, mikä lisää geenimutaatioiden todennäköisyyttä ja muodostaa perustan kasvaimen kehittymiselle.
4. Telomeerien ja autofagian välinen suhde
4.1 Autofagian säätely telomeerien toimesta
Autofagia on tärkeä solunsisäinen itsehajoamis- ja kierrätysmekanismi, joka poistaa solusta vaurioituneita organelleja, väärin laskostuneita proteiineja ja taudinaiheuttajia ja ylläpitää solunsisäisen ympäristön vakautta. Viimeaikaiset tutkimukset ovat osoittaneet, että telomeerien ja autofagian välillä on monimutkainen säätelysuhde. Telomeerien lyhentyminen voi aiheuttaa autofagiaa. Kun telomeerit lyhenevät jossain määrin solun jakautumisen tai muiden tekijöiden vuoksi, ne aktivoivat solunsisäisiä stressisignalointireittejä ja laukaisevat siten autofagian. Joissakin telomeraasipuutteellisissa solumalleissa, kun telomeerit lyhenevät asteittain, autofagiaan liittyvien proteiinien ilmentymistasot kasvavat merkittävästi, ja myös autofagosomien määrä nousee huomattavasti. Autofagia voi myös vaikuttaa vastavuoroisesti telomeerien vakauteen. Autofagia suojaa epäsuorasti telomeerejä vaurioilta ja hidastaa telomeerien lyhentymisprosessia poistamalla DNA-vauriotekijöitä ja ylläpitämällä soluympäristön stabiiliutta.
Kuva 2 Poikkeavien telomeerirakenteiden runsaus PBMC:issä kasvaa luovuttajan iän myötä.
4.2 Autofagian telomeerisäätelyn molekyylimekanismit
Molekyylimekanismit, joilla telomeerit säätelevät autofagiaa, sisältävät useita signalointireittejä. Näistä mTOR (rapamysiinin mekaaninen kohde) -signalointireitti toimii keskeisenä siltana, joka yhdistää telomeerit ja autofagian. mTOR on seriini/treoniiniproteiinikinaasi, joka tunnistaa solunsisäisen ravinnetilan, energiatasot ja kasvutekijäsignaalit sääteleen siten soluprosesseja, kuten kasvua, proliferaatiota ja autofagiaa. Tutkimukset ovat osoittaneet, että telomeraasin katalyyttinen alayksikkö TERT (telomeraasikäänteistranskriptaasi) voi olla vuorovaikutuksessa mTOR:n kanssa ja estää mTOR-kompleksin 1 (mTORC1) kinaasiaktiivisuutta. Normaaleissa olosuhteissa mTORC1 on aktivoidussa tilassa, mikä estää autofagian esiintymisen. Kuitenkin, kun telomeerit lyhenevät tai TERT-ilmentyminen on epänormaalia, TERT:n estävä vaikutus mTORC1:een voimistuu, mikä johtaa mTORC1-aktiivisuuden vähenemiseen, mikä nostaa autofagian estoa ja edistää sen alkamista.
Lisäksi p53-signalointireitillä on myös ratkaiseva rooli autofagian telomeerisäätelyssä. Telomeerin lyhentäminen aktivoi p53-signalointireitin, ja p53 voi säädellä autofagiaa suoraan moduloimalla autofagiaan liittyvien geenien ilmentymistä tai vaikuttamalla epäsuorasti mTOR-signalointireitti. Erityisesti p53 voi lisätä autofagiaan liittyvien geenien, kuten LC3:n ja Beclin1:n, ilmentymistä edistäen autofagosomien muodostumista ja siten indusoimalla autofagiaa.
4.3 Autofagian vaikutus telomeerien stabiilisuuteen
Autofagian vaikutus telomeerien stabiilisuuteen saavutetaan pääasiassa ylläpitämällä homeostaasia solunsisäisessä ympäristössä. Autofagia voi poistaa soluista kertyneet reaktiiviset happilajit (ROS) ja vähentää oksidatiivista stressiä aiheuttavaa vauriota telomeeri-DNA:lle. ROS ovat erittäin reaktiivisia molekyylejä, joita syntyy soluaineenvaihdunnan aikana, ja liiallinen ROS voi aiheuttaa DNA:n oksidatiivisia vaurioita, mukaan lukien telomeeri-DNA:n vaurioita. Autofagia voi myös hajottaa vaurioituneita mitokondrioita soluissa, mikä estää mitokondrioiden toimintahäiriöiden aiheuttaman liiallisen ROS-tuotannon. Lisäksi autofagia voi puhdistaa väärin laskostuneet tai aggregoituneet muodot DNA-vaurioita korjaavista proteiineista ja muista telomeerien ylläpitoon liittyvistä proteiineista, mikä varmistaa niiden normaalin toiminnan ja ylläpitää siten telomeerien vakauden. Tutkimukset ovat osoittaneet, että soluissa, joissa on autofagiavikoja, on lisääntynyt telomeeri-DNA-vaurio ja kiihtynyt telomeerien lyhentyminen, kun taas autofagian indusoiminen voi parantaa näitä ilmiöitä.
Telomeeriteorian sovellukset ikääntymisen vastaisessa tutkimuksessa
5.1 Telomeraasiaktivointistrategiat
Koska telomeerien lyheneminen liittyy läheisesti ikääntymiseen, telomeerien pituuden ylläpitämisestä telomeraasia aktivoimalla on tullut tärkeä suunta ikääntymisen vastaisessa tutkimuksessa. Telomeraasi on ribonukleoproteiinikompleksi, joka koostuu RNA:sta ja proteiineista, joka voi käyttää omaa RNA:taan templaattina syntetisoimaan telomeeri-DNA:ta ja lisäämään sen kromosomien päihin, mikä pidentää telomeerien pituutta. Jotkut tutkimukset ovat käyttäneet pienimolekyylisiä yhdisteitä aktivoimaan telomeraasia. TA-65 on Astragaluksesta uutettu pienimolekyylinen yhdiste, jolla on raportoitu olevan telomeraasia aktivoivia vaikutuksia. Eläinkokeissa TA-65:n antamisen jälkeen hiirten telomeerien pituus pidentyi jossain määrin, ja myös jotkut ikään liittyvät fenotyypit, kuten ihon oheneminen ja karvojen oheneminen, paranivat.
5.2 Autofagian sääntelystrategiat
Kun otetaan huomioon autofagian tärkeä rooli solujen homeostaasin ylläpitämisessä ja telomeerien suojelemisessa, autofagian säätelystä on tullut myös mahdollinen ikääntymisen estostrategia. Toisaalta autofagia voidaan indusoida lääkkeiden tai ravitsemustoimenpiteiden avulla. Rapamysiini on klassinen mTOR-estäjä, joka indusoi autofagiaa estämällä mTORC1:n aktiivisuutta. Eläinkokeissa rapamysiinihoito pidensi hiiren elinikää ja paransi ikään liittyviä fysiologisia toimintoja. Joidenkin luonnontuotteiden, kuten resveratrolin ja kurkumiinin, on myös raportoitu aiheuttavan autofagiaa. Nämä luonnontuotteet voivat säädellä autofagiaa aktivoimalla signalointireittejä, kuten SIRT1 (hiljainen tiedon säädin 1). Soluille tai yksilöille, joilla on heikentynyt autofagiatoiminto, autofagiatoiminto voidaan palauttaa geeniterapialla. Autofagiaan liittyviä geenejä voidaan viedä soluihin geenivektoreiden kautta solujen autofagiakapasiteetin parantamiseksi.
5.3 Yhdistetyt interventiostrategiat
Ottaen huomioon telomeerien, ikääntymisen ja autofagian monimutkaisen vuorovaikutuksen, sekä telomeereihin että autofagiaan kohdistuva yhdistetty interventio voi edustaa tehokkaampaa ikääntymisen vastaista strategiaa. Telomeraasiaktivaattoreita ja autofagian indusoijia voidaan käyttää samanaikaisesti: telomeraasiaktivaattorit pidentävät telomeerin pituutta, kun taas autofagian indusoijat puhdistavat vaurioituneita solukomponentteja ylläpitäen solujen homeostaasia ja synergistisesti ikääntymistä estäviä vaikutuksia. Eläinkokeissa telomeraasiaktivaattorien ja autofagian indusoijien yhdistetty käyttö osoitti merkittävämpiä ikääntymistä estäviä vaikutuksia kuin kumpikaan aine yksinään, kuten ikään liittyvien fysiologisten toimintojen parempi paraneminen ja eläimen eliniän pidentäminen.
Johtopäätös
Telomeereillä on ratkaiseva rooli ikääntymisen ja autofagian prosesseissa. Telomeerien lyhentyminen keskeisenä ikääntymisen merkkiaineena laukaisee solujen ikääntymisen ja erilaisia ikääntymiseen liittyviä sairauksia mekanismeilla, kuten aktivoimalla DNA-vaurioreaktioreittejä ja vaikuttamalla mitokondrioiden toimintaan. Telomeerien ja autofagian välillä on monimutkainen säätelyn välinen suhde. Telomeerit voivat säädellä autofagiaa signalointireittien, kuten mTOR ja p53, kautta, kun taas autofagia suojaa telomeerien vakautta ylläpitämällä solunsisäistä ympäristön homeostaasia. Telomeeriteoriaan perustuva ikääntymistä estävä tutkimus, kuten telomeraasin aktivointistrategiat, autofagian säätelystrategiat ja yhdistetyt interventiostrategiat, tarjoaa laajat mahdollisuudet ikääntymisen hidastamiseen ja ikääntymiseen liittyvien sairauksien hoitoon.
Lähteet
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et ai. Telomeerit kehittävät yhä enemmän poikkeavia rakenteita ikääntyville ihmisille[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020, 75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J. H. Telomeraasi vaikuttaa solujen vasteeseen oksidatiiviselle stressille mitokondrioiden ROS-välitteisen autofagian säätelyn kautta [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et ai. Telomeeri ja sen rooli ikääntymispoluissa: telomeerien lyheneminen, solujen vanheneminen ja mitokondrioiden toimintahäiriö [J]. Biogerontology, 2019, 20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J et ai. Telomeraasin käänteistranskriptaasi indusoi perus- ja aminohapponälkään aiheuttamaa autofagiaa mTORC1:n kautta.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016, 478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomeerin pituus biologisen iän merkkinä: uusinta tekniikkaa, avoimet kysymykset ja tulevaisuuden näkymät [J]. Frontiers in Genetics, osa 11 - 2020.
