ტელომერების ზემოქმედება დაბერებასა და ავტოფაგიაზე

Cocer Peptides-ის მიერ       1 თვის წინ

ამ ვებსაიტზე მოწოდებული ყველა სტატია და პროდუქტის ინფორმაცია განკუთვნილია მხოლოდ ინფორმაციის გავრცელებისა და საგანმანათლებლო მიზნებისთვის.  

ამ ვებგვერდზე მოცემული პროდუქტები განკუთვნილია ექსკლუზიურად ინ ვიტრო კვლევისთვის. ინ ვიტრო კვლევა (ლათ. *in glass*, რაც ნიშნავს მინის ჭურჭელში) ტარდება ადამიანის სხეულის გარეთ. ეს პროდუქტები არ არის ფარმაცევტული პროდუქტი, არ არის დამტკიცებული აშშ-ს სურსათისა და წამლების ადმინისტრაციის (FDA) მიერ და არ უნდა იქნას გამოყენებული რაიმე სამედიცინო მდგომარეობის, დაავადების ან დაავადების თავიდან ასაცილებლად, სამკურნალოდ ან განკურნებისთვის. კანონით კატეგორიულად აკრძალულია ამ პროდუქტების ადამიანის ან ცხოველის ორგანიზმში ნებისმიერი ფორმით შეტანა.

1.მიმოხილვა

სიცოცხლის მეცნიერებების სფეროში დაბერება და აუტოფაგია მნიშვნელოვანი კვლევის სფეროა, რომელმაც მნიშვნელოვანი ყურადღება მიიპყრო. ტელომერები, როგორც სპეციალური სტრუქტურები ქრომოსომების ბოლოებში, მთავარ როლს ასრულებენ ორივე პროცესში. კვლევის პროგრესირებასთან ერთად, კომპლექსური ურთიერთობა ტელომერებს, დაბერებასა და აუტოფაგიას შორის სულ უფრო ნათელი ხდება.

სურათი 1 ტელომერის ცვეთა, ტელომერის სიგრძე და ტელომერაზა.

2.ტელომერის სტრუქტურისა და ფუნქციის მიმოხილვა

2.1 ტელომერის სტრუქტურა

ტელომერები არის უაღრესად დაცული განმეორებითი ნუკლეოტიდური თანმიმდევრობები, რომლებიც განლაგებულია ევკარიოტულ ორგანიზმებში ხაზოვანი ქრომოსომების ბოლოებზე. ისინი შედგება გუანინით (G) მდიდარი მარტივი განმეორებადი თანმიმდევრობებისაგან, ადამიანის ტელომერის განმეორებითი თანმიმდევრობაა TTAGGG. ეს სტრუქტურა იცავს ქრომოსომების ბოლოებს ნუკლეაზების მიერ დეგრადაციისგან, ხელს უშლის ქრომოსომების შერწყმას და ინარჩუნებს ქრომოსომულ სტაბილურობას. ტელომერების სტრუქტურა ძირითადად შედგება ტელომერული დნმ-ისა და ცილებისგან, რომლებიც უკავშირდება მას. ეს ცილები ურთიერთქმედებენ ტელომერულ დნმ-თან და ქმნიან სპეციფიკურ უმაღლესი რიგის სტრუქტურებს, რაც კიდევ უფრო აძლიერებს ტელომერის სტაბილურობას.

2.2 ტელომერების ფუნქციები

ტელომერების ერთ-ერთი ძირითადი ფუნქციაა „ბოლო რეპლიკაციის პრობლემის“ მოგვარება. დნმ-ის რეპლიკაციის მახასიათებლების გამო, ჩვეულებრივი დნმ-პოლიმერაზები ვერ ახერხებენ ხაზოვანი ქრომოსომების ბოლოების სრულად გამეორებას, რაც იწვევს ტელომერების თანდათანობით შემცირებას უჯრედის ყოველი გაყოფით. ტელომერების არსებობა აფერხებს ამ ბოლოს შემცირებას, რაც უზრუნველყოფს ქრომოსომების მთლიანობასა და სტაბილურობას. ტელომერები ასევე თამაშობენ გადამწყვეტ როლს უჯრედული ციკლის რეგულირებაში. როდესაც ტელომერები გარკვეულწილად შემცირდება, ისინი იწვევენ უჯრედული ციკლის საკონტროლო პუნქტებს, რაც იწვევს უჯრედების დაბერებას ან აპოპტოზს, რითაც ზღუდავს მათ უნარს შეუზღუდავი პროლიფერაციისა. ეს მექანიზმი მნიშვნელოვანია სიმსივნის წარმოქმნის თავიდან ასაცილებლად და მჭიდრო კავშირშია ორგანიზმების დაბერების პროცესთან.

3. ურთიერთობა ტელომერებსა და დაბერებას შორის

3.1 ტელომერის შემცირება, როგორც დაბერების ნიშანი

ასაკის მატებასთან ერთად, ნორმალურ სომატურ უჯრედებში ტელომერების სიგრძე თანდათან მცირდება, ეს ფენომენი შეინიშნება სხვადასხვა ქსოვილებსა და ორგანოებში. ადამიანის პერიფერიული სისხლის მონობირთვულ უჯრედებში ტელომერის სიგრძე მნიშვნელოვნად მცირდება ასაკთან ერთად. კვლევებმა აჩვენა, რომ ტელომერების შემცირება მჭიდრო კავშირშია დაბერებასთან დაკავშირებულ სხვადასხვა ფიზიოლოგიურ ცვლილებებთან, როგორიცაა უჯრედების პროლიფერაციის უნარის შემცირება, ქსოვილების რეგენერაციული უნარის შესუსტება და სხვადასხვა ქრონიკული დაავადებების გაზრდილი რისკი. უჯრედულ დონეზე, როდესაც ტელომერები კრიტიკულ სიგრძემდე მცირდება, უჯრედები კარგავენ პროლიფერაციულ უნარს და შედიან დაბერებულ მდგომარეობაში, ხასიათდება უჯრედის მორფოლოგიის შეცვლით, შემცირებული მეტაბოლური აქტივობით და დაბერებასთან ასოცირებული β-გალაქტოზიდაზას (SA-β-Gal) ექსპრესიის გაზრდით.

3.2 მექანიზმები, რომლითაც ტელომერების შემცირება იწვევს დაბერებას

მექანიზმები, რომლითაც ტელომერების შემცირება იწვევს დაბერებას, ძირითადად მოიცავს დნმ-ის დაზიანების საპასუხო გზებს. როდესაც ტელომერები გარკვეულწილად შემცირდება, მათი სტრუქტურა ხდება არასტაბილური და იკარგება დამცავი ფუნქცია ტელომერების ბოლოებზე, რაც იწვევს უჯრედების მიერ ქრომოსომის ბოლოების, როგორც დნმ-ის დაზიანების უბნების აღიარებას. ეს ააქტიურებს დნმ-ის დაზიანების საპასუხო სასიგნალო გზების სერიას, როგორიცაა ATM/ATR-p53-p21 გზა. გააქტიურებისას, ATM (ატაქსია-ტელანგიექტაზიის მუტაცია) ან ATR (ატაქსია-ტელანგიექტაზია და Rad3-თან დაკავშირებული) პროტეინები ფოსფორილირდება ქვემო დინების p53 ცილებს, ზრდის მათ სტაბილურობას და ხელს უწყობს მათ შეღწევას უჯრედის ბირთვში. როგორც მნიშვნელოვანი ტრანსკრიფციის ფაქტორი, არეგულირებს უჯრედული ციკლის გაჩერებასთან და დაბერებასთან დაკავშირებული გენების სერიას, მათ შორის p21. p21 აფერხებს ციკლინდამოკიდებული კინაზების (CDKs) აქტივობას, რითაც ხელს უშლის უჯრედების პროგრესირებას G1 ფაზიდან S ფაზაში, რაც იწვევს უჯრედული ციკლის გაჩერებას და საბოლოოდ იწვევს უჯრედულ დაბერებას. ტელომერის დამოკლებამ ასევე შეიძლება ხელი შეუწყოს დაბერებას მიტოქონდრიის ფუნქციის ზემოქმედებით. ტელომერის დაზიანება იწვევს მიტოქონდრიული ოქსიდაციური სტრესის გაზრდას და მიტოქონდრიული მემბრანის პოტენციალის შემცირებას, რაც გავლენას ახდენს მიტოქონდრიის ენერგიის მეტაბოლიზმზე და უჯრედშიდა რედოქს ბალანსზე, აჩქარებს დაბერების პროცესს.

3.3 ტელომერები და ასაკთან დაკავშირებული დაავადებები

ასაკთან დაკავშირებული მრავალი დაავადება, როგორიცაა გულ-სისხლძარღვთა დაავადებები, ნეიროდეგენერაციული დაავადებები და კიბო, მჭიდრო კავშირშია ტელომერების შემცირებასთან. გულ-სისხლძარღვთა დაავადებების დროს ტელომერების შემცირება მჭიდრო კავშირშია ენდოთელური უჯრედების დისფუნქციასთან და ათეროსკლეროზის განვითარებასთან. პერიფერიული სისხლის ლეიკოციტების ტელომერების სიგრძე გულის კორონარული დაავადების მქონე პაციენტებში მნიშვნელოვნად უფრო მოკლეა, ვიდრე ჯანმრთელ კონტროლში და ტელომერების სიგრძე უარყოფითად არის დაკავშირებული დაავადების სიმძიმესთან. ნეიროდეგენერაციულ დაავადებებში, როგორიცაა ალცჰეიმერის დაავადება და პარკინსონის დაავადება, თავის ტვინში ნეირონებში ტელომერების სიგრძე ასევე მნიშვნელოვნად მცირდება. ტელომერის შემცირებამ შეიძლება გამოიწვიოს დნმ-ის დაზიანების დაგროვება და ნეირონებში აპოპტოზის გაზრდა, რითაც აჩქარებს ნეიროდეგენერაციული პროცესების პროგრესირებას. კიბოს დროს, თუმცა კიბოს უჯრედებს, როგორც წესი, გააჩნიათ ტელომერების სიგრძის შენარჩუნების მექანიზმები (როგორიცაა ტელომერაზას გააქტიურება), ტელომერების შემცირებამ სიმსივნური გენეზის ადრეულ სტადიაზე შეიძლება გამოიწვიოს გენომის არასტაბილურობა, გაზარდოს გენის მუტაციების ალბათობა და შექმნას საფუძველი სიმსივნის განვითარებისთვის.

4. ურთიერთობა ტელომერებსა და ავტოფაგიას შორის

4.1 ტელომერების მიერ ავტოფაგიის რეგულირება

აუტოფაგია არის უჯრედშიდა თვითდეგრადაციის და გადამუშავების მნიშვნელოვანი მექანიზმი, რომელიც შლის დაზიანებულ ორგანელებს, არასწორად დაკეცილ ცილებს და პათოგენებს უჯრედიდან, ინარჩუნებს უჯრედშიდა გარემოს სტაბილურობას. ბოლო კვლევებმა აჩვენა, რომ არსებობს რთული მარეგულირებელი კავშირი ტელომერებსა და აუტოფაგიას შორის. ტელომერის შემცირებამ შეიძლება გამოიწვიოს აუტოფაგია. როდესაც ტელომერები გარკვეულწილად მცირდება უჯრედების გაყოფის ან სხვა ფაქტორების გამო, ისინი ააქტიურებენ უჯრედშიდა სტრესის სასიგნალო გზებს, რითაც იწვევს აუტოფაგიას. ზოგიერთ ტელომერაზა-დეფიციტურ უჯრედის მოდელში, ტელომერების თანდათანობით შემცირებისას, აუტოფაგიასთან დაკავშირებული ცილების ექსპრესიის დონე მნიშვნელოვნად იზრდება და ასევე საგრძნობლად იზრდება აუტოფაგოსომების რაოდენობა. აუტოფაგიამ ასევე შეიძლება საპასუხო გავლენა მოახდინოს ტელომერების სტაბილურობაზე. დნმ-ის დაზიანების ფაქტორების გაწმენდით და უჯრედული გარემოს სტაბილურობის შენარჩუნებით, აუტოფაგია ირიბად იცავს ტელომერებს დაზიანებისგან და ანელებს ტელომერების შემცირების პროცესს.

სურათი 2 აბერანტული ტელომერული სტრუქტურების სიმრავლე PBMC-ებში იზრდება დონორის ასაკთან ერთად.

4.2 აუტოფაგიის ტელომერული რეგულირების მოლეკულური მექანიზმები

მოლეკულური მექანიზმები, რომლებითაც ტელომერები არეგულირებენ აუტოფაგიას, მოიცავს მრავალ სასიგნალო გზას. მათ შორის, mTOR (რაპამიცინის მექანიკური სამიზნე) სასიგნალო გზა ემსახურება ტელომერებსა და აუტოფაგიას დამაკავშირებელ საკვანძო ხიდს. mTOR არის სერინის/თრეონინის პროტეინ კინაზა, რომელიც გრძნობს უჯრედშიდა მკვებავი სტატუსს, ენერგიის დონეს და ზრდის ფაქტორის სიგნალებს, რითაც არეგულირებს უჯრედულ პროცესებს, როგორიცაა ზრდა, გამრავლება და აუტოფაგია. კვლევამ აჩვენა, რომ ტელომერაზას კატალიზურ ქვეერთეულს, TERT (ტელომერაზას საპირისპირო ტრანსკრიპტაზას) შეუძლია ურთიერთქმედება mTOR-თან და დათრგუნოს mTOR კომპლექსი 1-ის კინაზას აქტივობა (mTORC1). ნორმალურ პირობებში mTORC1 არის გააქტიურებულ მდგომარეობაში, რაც აფერხებს აუტოფაგიის წარმოქმნას. თუმცა, როდესაც ტელომერები მცირდება ან TERT გამოხატულება არანორმალურია, TERT-ის ინჰიბიტორული მოქმედება mTORC1-ზე გაძლიერებულია, რაც იწვევს mTORC1 აქტივობის შემცირებას, რითაც აძლიერებს აუტოფაგიის ინჰიბირებას და ხელს უწყობს მის დაწყებას.

გარდა ამისა, p53 სასიგნალო გზა ასევე თამაშობს გადამწყვეტ როლს აუტოფაგიის ტელომერების რეგულირებაში. ტელომერის შემცირება ააქტიურებს p53 სასიგნალო გზას და p53-ს შეუძლია აუტოფაგიის რეგულირება ავტოფაგიასთან დაკავშირებული გენების ექსპრესიის უშუალო მოდულირებით ან mTOR სასიგნალო გზაზე ირიბი ზემოქმედებით. კონკრეტულად, p53-ს შეუძლია არეგულირებს აუტოფაგიასთან დაკავშირებული გენების ექსპრესიას, როგორიცაა LC3 და Beclin1, რაც ხელს უწყობს აუტოფაგოსომების ფორმირებას და ამით იწვევს აუტოფაგიას.

4.3 აუტოფაგიის ეფექტი ტელომერების სტაბილურობაზე

აუტოფაგიის ეფექტი ტელომერების სტაბილურობაზე ძირითადად მიიღწევა უჯრედშიდა გარემოში ჰომეოსტაზის შენარჩუნებით. აუტოფაგიას შეუძლია უჯრედებში დაგროვილი რეაქტიული ჟანგბადის სახეობების (ROS) გასუფთავება, რაც ამცირებს ტელომერის დნმ-ის ჟანგვითი სტრესის დაზიანებას. ROS არის ძალიან რეაქტიული მოლეკულები, რომლებიც წარმოიქმნება უჯრედული მეტაბოლიზმის დროს და გადაჭარბებულმა ROS-მა შეიძლება გამოიწვიოს დნმ-ის ჟანგვითი დაზიანება, მათ შორის ტელომერის დნმ-ის დაზიანება. აუტოფაგიას ასევე შეუძლია უჯრედებში დაზიანებული მიტოქონდრიების დეგრადაცია, რაც ხელს უშლის მიტოქონდრიული დისფუნქციით გამოწვეული ROS-ის გადაჭარბებულ წარმოებას. გარდა ამისა, აუტოფაგიას შეუძლია გაასუფთავოს დნმ-ის დაზიანებული აღდგენითი ცილების და სხვა პროტეინების არასწორად დაკეცილი ან აგრეგირებული ფორმები, რომლებიც დაკავშირებულია ტელომერების შენარჩუნებასთან, რაც უზრუნველყოფს მათ ნორმალურ ფუნქციონირებას და ამით ინარჩუნებს ტელომერის სტაბილურობას. კვლევებმა აჩვენა, რომ აუტოფაგიის დეფექტების მქონე უჯრედები აჩვენებენ ტელომერის დნმ-ის გაზრდილ დაზიანებას და ტელომერის დაჩქარებულ შემცირებას, ხოლო აუტოფაგიის ინდუქციას შეუძლია გააუმჯობესოს ეს მოვლენები.

ტელომერის თეორიის გამოყენება დაბერების საწინააღმდეგო კვლევაში

5.1 ტელომერაზას გააქტიურების სტრატეგიები

ვინაიდან ტელომერების შემცირება მჭიდრო კავშირშია დაბერებასთან, ტელომერაზას გააქტიურებით ტელომერის სიგრძის შენარჩუნება გახდა მნიშვნელოვანი მიმართულება დაბერების საწინააღმდეგო კვლევებში. ტელომერაზა არის რიბონუკლეოპროტეინის კომპლექსი, რომელიც შედგება რნმ-ისა და ცილებისგან, რომელსაც შეუძლია გამოიყენოს საკუთარი რნმ, როგორც შაბლონი ტელომერის დნმ-ის სინთეზისთვის და მისი ქრომოსომების ბოლოებში დასამატებლად, რითაც აგრძელებს ტელომერის სიგრძეს. ზოგიერთმა კვლევამ გამოიყენა მცირე მოლეკულური ნაერთები ტელომერაზას გასააქტიურებლად. TA-65 არის მცირე მოლეკულური ნაერთი, რომელიც ამოღებულია ასტრაგალუსიდან, რომელსაც აქვს ტელომერაზას გააქტიურების ეფექტი. ცხოველებზე ექსპერიმენტებში, TA-65-ის შეყვანის შემდეგ, თაგვების ტელომერების სიგრძე გარკვეულწილად გაიზარდა და ასაკთან დაკავშირებული ზოგიერთი ფენოტიპი, როგორიცაა კანის გათხელება და თმის გათხელება, ასევე გაუმჯობესდა.

5.2 ავტოფაგიის რეგულირების სტრატეგიები

აუტოფაგიის მნიშვნელოვანი როლის გათვალისწინებით უჯრედული ჰომეოსტაზის შენარჩუნებასა და ტელომერების დაცვაში, აუტოფაგიის რეგულირება ასევე გახდა დაბერების საწინააღმდეგო პოტენციური სტრატეგია. ერთის მხრივ, აუტოფაგია შეიძლება გამოწვეული იყოს წამლის ან კვების ჩარევით. რაპამიცინი არის კლასიკური mTOR ინჰიბიტორი, რომელიც იწვევს აუტოფაგიას mTORC1-ის აქტივობის ინჰიბირებით. ცხოველებზე ჩატარებულ ექსპერიმენტებში რაპამიცინით მკურნალობა აგრძელებდა თაგვის სიცოცხლეს და აუმჯობესებდა ასაკთან დაკავშირებულ ფიზიოლოგიურ ფუნქციებს. ასევე ცნობილია, რომ ზოგიერთი ბუნებრივი პროდუქტი, როგორიცაა რესვერატროლი და კურკუმინი, იწვევს აუტოფაგიას. ამ ნატურალურ პროდუქტებს შეუძლიათ აუტოფაგიის რეგულირება სასიგნალო გზების გააქტიურებით, როგორიცაა SIRT1 (ჩუმი ინფორმაციის რეგულატორი 1). უჯრედებისთვის ან პირებისთვის, რომლებსაც აქვთ აუტოფაგიის ფუნქციის დარღვევა, აუტოფაგიის ფუნქცია შეიძლება აღდგეს გენური თერაპიის საშუალებით. ავტოფაგიასთან დაკავშირებული გენები შეიძლება შევიდეს უჯრედებში გენის ვექტორების მეშვეობით, რათა გაზარდოს უჯრედული აუტოფაგიის უნარი.

5.3 კომბინირებული ინტერვენციის სტრატეგიები

ტელომერებს, დაბერებასა და აუტოფაგიას შორის რთული ურთიერთქმედების გათვალისწინებით, კომბინირებული ჩარევა, რომელიც მიზნად ისახავს როგორც ტელომერებს, ასევე აუტოფაგიას, შეიძლება წარმოადგენდეს დაბერების საწინააღმდეგო უფრო ეფექტურ სტრატეგიას. ტელომერაზას აქტივატორები და აუტოფაგიის ინდუქტორები შეიძლება გამოყენებულ იქნას ერთდროულად: ტელომერაზას აქტივატორები აფართოებენ ტელომერის სიგრძეს, ხოლო აუტოფაგიის ინდუქტორები ასუფთავებენ დაზიანებულ უჯრედულ კომპონენტებს, ინარჩუნებენ უჯრედულ ჰომეოსტაზს და სინერგიულად ავლენენ დაბერების საწინააღმდეგო ეფექტებს. ცხოველებზე ექსპერიმენტებში, ტელომერაზას აქტივატორების და აუტოფაგიის ინდუქტორების კომბინირებულმა გამოყენებამ აჩვენა უფრო მნიშვნელოვანი დაბერების საწინააღმდეგო ეფექტები, ვიდრე ცალკეული აგენტები, როგორიცაა ასაკთან დაკავშირებული ფიზიოლოგიური ფუნქციების უკეთესი გაუმჯობესება და ცხოველის სიცოცხლის ხანგრძლივობა.

დასკვნა

ტელომერები გადამწყვეტ როლს თამაშობენ დაბერების და აუტოფაგიის პროცესებში. ტელომერის დამოკლება, როგორც დაბერების ძირითადი მარკერი, იწვევს უჯრედების დაბერებას და დაბერებასთან დაკავშირებულ სხვადასხვა დაავადებებს ისეთი მექანიზმების მეშვეობით, როგორიცაა დნმ-ის დაზიანების საპასუხო გზების გააქტიურება და მიტოქონდრიული ფუნქციის ზემოქმედება. ტელომერებსა და აუტოფაგიას შორის რთული ინტერრეგულაციური ურთიერთობაა. ტელომერებს შეუძლიათ აუტოფაგიის რეგულირება სასიგნალო გზებით, როგორიცაა mTOR და p53, ხოლო აუტოფაგია იცავს ტელომერების სტაბილურობას უჯრედშიდა გარემოს ჰომეოსტაზის შენარჩუნებით. დაბერების საწინააღმდეგო კვლევა, რომელიც დაფუძნებულია ტელომერების თეორიაზე, როგორიცაა ტელომერაზას აქტივაციის სტრატეგიები, აუტოფაგიის რეგულირების სტრატეგიები და კომბინირებული ინტერვენციის სტრატეგიები, გვთავაზობს ფართო პერსპექტივას დაბერების შეფერხებისა და ასაკთან დაკავშირებული დაავადებების სამკურნალოდ.

წყაროები

[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. ტელომერები სულ უფრო და უფრო ავითარებენ არასწორ სტრუქტურებს ხანდაზმულ ადამიანებში[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.

[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges on Cellular Response to Oxidative Stress Through Mitochondrial ROS-mediated Regulation of Autophagy[J]. მოლეკულური მეცნიერებების საერთაშორისო ჟურნალი, 2019, 20.

[3] Zhu Y, Liu X, Ding X და სხვ. ტელომერი და მისი როლი დაბერების გზებში: ტელომერების შემცირება, უჯრედების დაბერება და მიტოქონდრიის დისფუნქცია [J]. ბიოგერონტოლოგია, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.

[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. ტელომერაზას საპირისპირო ტრანსკრიპტაზა იწვევს ბაზალურ და ამინომჟავას შიმშილით გამოწვეულ აუტოფაგიას mTORC1-ის მეშვეობით.[J]. ბიოქიმიური და ბიოფიზიკური კვლევის კომუნიკაციები, 2016,478 3:1198-1204.

[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. საზღვრები გენეტიკაში, ტომი 11 - 2020.