Cocer Peptides tərəfindən 
1 ay əvvəl
BU SAYFADƏ TƏQDİM EDİLƏN BÜTÜN MƏQALƏLƏR VƏ MƏHSUL HAQQINDA MƏLUMAT YALNIZ MƏLUMATIN YAYILMASI VƏ MƏHSUL MƏQSƏDLƏRİ ÜÇÜNDÜR.
Bu veb-saytda təqdim olunan məhsullar yalnız in vitro tədqiqat üçün nəzərdə tutulub. In vitro tədqiqat (latınca: *şüşədə*, şüşə qabda deməkdir) insan orqanizmindən kənarda aparılır. Bu məhsullar əczaçılıq məhsulları deyil, ABŞ Qida və Dərman İdarəsi (FDA) tərəfindən təsdiqlənməyib və hər hansı tibbi vəziyyəti, xəstəlik və ya xəstəliyin qarşısını almaq, müalicə etmək və ya müalicə etmək üçün istifadə edilməməlidir. Bu məhsulların insan və ya heyvan orqanizminə hər hansı formada daxil edilməsi qanunla qəti qadağandır.
1.Ümumi baxış
Həyat elmləri sahəsində qocalma və otofagiya böyük diqqəti cəlb edən mühüm tədqiqat sahələridir. Telomerlər xromosomların uclarında xüsusi strukturlar olaraq hər iki prosesdə əsas rol oynayırlar. Tədqiqat irəlilədikcə telomerlər, qocalma və otofagiya arasındakı mürəkkəb əlaqə getdikcə aydınlaşır.
Şəkil 1 Telomerin aşınması, telomer uzunluğu və telomeraza.
2.Telomerin strukturuna və funksiyasına ümumi baxış
2.1 Telomerin strukturu
Telomerlər eukaryotik orqanizmlərdə xətti xromosomların uclarında yerləşən yüksək dərəcədə qorunan təkrarlanan nukleotid ardıcıllıqlarıdır. Onlar guaninə (G) zəngin sadə təkrarlanan ardıcıllıqlardan ibarətdir və insan telomerinin təkrar ardıcıllığı TTAGGG olur. Bu quruluş xromosomların uclarını nukleazlar tərəfindən parçalanmadan qoruyur, xromosomların birləşməsinin qarşısını alır və xromosom sabitliyini qoruyur. Telomerlərin quruluşu ilk növbədə telomerik DNT və ona bağlanan zülallardan ibarətdir. Bu zülallar telomer DNT ilə qarşılıqlı əlaqədə olur və xüsusi yüksək dərəcəli strukturlar əmələ gətirir və telomer sabitliyini daha da artırır.
2.2 Telomerlərin funksiyaları
Telomerlərin əsas funksiyalarından biri 'son replikasiya problemini' həll etməkdir. DNT replikasiyasının xüsusiyyətlərinə görə, adi DNT polimerazları xətti xromosomların uclarını tam şəkildə təkrarlaya bilmir və hər hüceyrə bölünməsi ilə telomerin tədricən qısalmasına səbəb olur. Telomerlərin olması xromosomların bütövlüyünü və sabitliyini təmin edərək bu son qısalmanı bufer edir. Telomerlər də hüceyrə dövrünün tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Telomerlər müəyyən dərəcədə qısaldıqda, hüceyrə dövrü nəzarət nöqtələrini işə salır, hüceyrələrin qocalmasına və ya apoptoza girməsinə səbəb olur və bununla da onların qeyri-məhdud yayılma qabiliyyətini məhdudlaşdırır. Bu mexanizm şiş əmələ gəlməsinin qarşısını almaqda əhəmiyyətlidir və orqanizmlərin qocalma prosesi ilə sıx bağlıdır.
3. Telomerlər və Yaşlanma Arasındakı Əlaqə
3.1 Telomer Qısaldılması Qocalmanın Markeri kimi
Yaş artdıqca, əksər normal somatik hüceyrələrdə telomerlərin uzunluğu tədricən qısalır, bu fenomen müxtəlif toxuma və orqanlarda müşahidə olunur. İnsan periferik qanının mononükleer hüceyrələrində telomer uzunluğu yaşla əhəmiyyətli dərəcədə azalır. Tədqiqatlar göstərir ki, telomer qısalması yaşlanma ilə bağlı müxtəlif fizioloji dəyişikliklərlə, məsələn, hüceyrə proliferasiya qabiliyyətinin azalması, toxumaların bərpası qabiliyyətinin zəifləməsi və müxtəlif xroniki xəstəliklərin riskinin artması ilə sıx bağlıdır. Hüceyrə səviyyəsində, telomerlər kritik uzunluğa qədər qısaldıqda hüceyrələr proliferativ qabiliyyətini itirir və hüceyrə morfologiyasının dəyişməsi, metabolik aktivliyin azalması və qocalma ilə əlaqəli β-qalaktosidazanın (SA-β-Qal) ifadəsinin artması ilə xarakterizə olunan qocalma vəziyyətinə keçir.
3.2 Telomerlərin qısaldılmasının qocalmasına səbəb olan mexanizmlər
Telomerin qısaldılmasının qocalmağa səbəb olduğu mexanizmlər ilk növbədə DNT zədələnməsinə cavab yollarını əhatə edir. Telomerlər müəyyən qədər qısaldıqda onların strukturu qeyri-sabit olur və telomer uclarında qoruyucu funksiya itir, bu da hüceyrələr tərəfindən xromosom uclarının DNT-nin zədələndiyi yer kimi tanınmasına səbəb olur. Bu, ATM/ATR-p53-p21 yolu kimi bir sıra DNT zədələnməsinə cavab siqnal yollarını aktivləşdirir. Aktivləşdirildikdən sonra ATM (ataksiya-telangiektaziya mutasiyaya uğramış) və ya ATR (ataksiya-telangiektaziya və Rad3 ilə əlaqəli) zülalları aşağı axın p53 zülallarını fosforilləşdirir, onların sabitliyini artırır və hüceyrə nüvəsinə daxil olmasını təşviq edir. Əhəmiyyətli bir transkripsiya faktoru olaraq, p21 də daxil olmaqla hüceyrə dövrünün dayanması və qocalması ilə əlaqəli bir sıra genlərin ifadəsini tənzimləyir. p21 siklindən asılı kinazların (CDK) fəaliyyətini maneə törədir, bununla da hüceyrələrin G1 fazasından S fazasına keçməsinin qarşısını alır, hüceyrə dövrünün dayanmasına və nəticədə hüceyrə qocalmasına səbəb olur. Telomerlərin qısalması mitoxondrial funksiyaya təsir edərək qocalmanı da təşviq edə bilər. Telomerin zədələnməsi mitoxondrial oksidləşdirici stressin artmasına və mitoxondrial membran potensialının azalmasına gətirib çıxarır, bununla da mitoxondrial enerji mübadiləsinə və hüceyrədaxili redoks balansına təsir edərək qocalma prosesini sürətləndirir.
3.3 Telomerlər və yaşa bağlı xəstəliklər
Ürək-damar xəstəlikləri, neyrodegenerativ xəstəliklər və xərçəng kimi bir çox yaşa bağlı xəstəliklər telomerlərin qısalması ilə sıx bağlıdır. Ürək-damar xəstəliklərində telomerlərin qısalması endotel hüceyrələrinin funksiyasının pozulması və aterosklerozun inkişafı ilə sıx bağlıdır. Koroner ürək xəstəliyi olan xəstələrdə periferik qan leykositlərinin telomer uzunluğu sağlam nəzarət edənlərə nisbətən əhəmiyyətli dərəcədə qısadır və telomer uzunluğu xəstəliyin şiddəti ilə mənfi əlaqədədir. Alzheimer xəstəliyi və Parkinson xəstəliyi kimi neyrodegenerativ xəstəliklərdə beyindəki neyronlarda telomer uzunluğu da əhəmiyyətli dərəcədə qısalır. Telomerlərin qısaldılması DNT zədələnməsinin yığılmasına və neyronlarda apoptozun artmasına səbəb ola bilər və bununla da neyrodegenerativ proseslərin gedişatını sürətləndirə bilər. Xərçəngdə, xərçəng hüceyrələri adətən telomer uzunluğunu saxlamaq üçün mexanizmlərə sahib olsalar da (məsələn, telomerazın aktivləşdirilməsi), şişin erkən mərhələlərində telomerin qısaldılması genomik qeyri-sabitliyə səbəb ola bilər, gen mutasiyalarının ehtimalını artırır və şiş inkişafı üçün zəmin yaradır.
4. Telomerlər və Otofagiya Arasındakı Əlaqə
4.1 Telomerlər tərəfindən autofagiyanın tənzimlənməsi
Otofagiya hüceyrədaxili mühitin sabitliyini saxlayaraq zədələnmiş orqanelləri, səhv qatlanmış zülalları və patogenləri hüceyrədən çıxaran mühüm hüceyrədaxili özünü deqradasiya və təkrar emal mexanizmidir. Son tədqiqatlar telomerlər və otofagiya arasında mürəkkəb tənzimləyici əlaqənin olduğunu göstərdi. Telomerlərin qısaldılması otofagiyaya səbəb ola bilər. Telomerlər hüceyrə bölünməsi və ya digər amillər səbəbindən müəyyən dərəcədə qısaldıqda hüceyrədaxili stress siqnal yollarını aktivləşdirir və bununla da otofagiyaya səbəb olur. Bəzi telomeraz çatışmazlığı olan hüceyrə modellərində, telomerlər tədricən qısaldıqca, otofagiya ilə əlaqəli zülalların ifadə səviyyələri əhəmiyyətli dərəcədə artır və otofaqosomların sayı da nəzərəçarpacaq dərəcədə artır. Otofagiya da telomer sabitliyinə qarşılıqlı təsir göstərə bilər. DNT-nin zədələnməsi faktorlarını təmizləyərək və hüceyrə mühitinin sabitliyini qoruyaraq, otofagiya dolayı yolla telomerləri zədələnmədən qoruyur və telomerin qısalma prosesini ləngidir.
Şəkil 2 PBMC-lərdə aberrant telomerik strukturların bolluğu donor yaşı ilə artır.
4.2 Otofagiyanın telomer tənzimlənməsinin molekulyar mexanizmləri
Telomerlərin otofagiyanı tənzimlədiyi molekulyar mexanizmlər çoxlu siqnal yollarını əhatə edir. Bunların arasında mTOR (rapamisinin mexaniki hədəfi) siqnal yolu telomerləri və otofagiyanı birləşdirən əsas körpü rolunu oynayır. mTOR hüceyrədaxili qida vəziyyətini, enerji səviyyələrini və böyümə faktoru siqnallarını hiss edən və bununla da böyümə, yayılma və autofagiya kimi hüceyrə proseslərini tənzimləyən serin/treonin zülal kinazıdır. Tədqiqatlar göstərdi ki, telomerazanın katalitik alt bölməsi, TERT (telomeraza tərs transkriptaza) mTOR ilə qarşılıqlı əlaqədə ola bilər və mTOR kompleksinin 1 (mTORC1) kinaz fəaliyyətini maneə törədə bilər. Normal şəraitdə mTORC1 aktivləşdirilmiş vəziyyətdədir və otofagiyanın baş verməsini maneə törədir. Bununla belə, telomerlər qısaldıqda və ya TERT ifadəsi anormal olduqda, TERT-nin mTORC1-ə inhibitor təsiri güclənir, bu da mTORC1 aktivliyinin azalmasına gətirib çıxarır, beləliklə, autofagiya üzərində inhibəni qaldırır və onun başlamasını təşviq edir.
Bundan əlavə, p53 siqnal yolu da otofagiyanın telomer tənzimlənməsində mühüm rol oynayır. Telomerin qısaldılması p53 siqnal yolunu aktivləşdirir və p53 autofagiya ilə əlaqəli genlərin ifadəsini birbaşa modulyasiya etməklə və ya dolayı yolla mTOR siqnal yoluna təsir etməklə otofagiyanı tənzimləyə bilər. Xüsusilə, p53 LC3 və Beclin1 kimi autofagiya ilə əlaqəli genlərin ifadəsini tənzimləyə bilər, otofaqosomların meydana gəlməsini təşviq edir və bununla da otofagiyaya səbəb olur.
4.3 Otofagiyanın telomer sabitliyinə təsiri
Otofagiyanın telomer sabitliyinə təsiri əsasən hüceyrədaxili mühitdə homeostazı saxlamaqla əldə edilir. Otofagiya hüceyrələrdə yığılmış reaktiv oksigen növlərini (ROS) təmizləyə, telomer DNT-yə oksidləşdirici stressin zərərini azalda bilər. ROS hüceyrə metabolizması zamanı istehsal olunan yüksək reaktiv molekullardır və həddindən artıq ROS telomer DNT-nin zədələnməsi də daxil olmaqla DNT-nin oksidləşdirici zədələnməsinə səbəb ola bilər. Otofagiya həmçinin hüceyrələr daxilində zədələnmiş mitoxondriləri məhv edə bilər, mitoxondrial disfunksiyanın səbəb olduğu həddindən artıq ROS istehsalının qarşısını alır. Bundan əlavə, otofagiya DNT-nin səhv qatlanmış və ya yığılmış formalarını təmizləyə bilər, zülalları və telomerin saxlanması ilə əlaqəli digər zülalları zədələyir, onların normal fəaliyyətini təmin edir və bununla da telomer sabitliyini qoruyur. Tədqiqatlar göstərdi ki, otofagiya qüsurları olan hüceyrələr telomer DNT zədəsinin artması və telomerin qısaldılmasının sürətləndirilməsi nümayiş etdirir, otofagiyaya təkan vermək isə bu hadisələri yaxşılaşdıra bilir.
Yaşlanma Əleyhinə Tədqiqatlarda Telomer Nəzəriyyəsinin Tətbiqləri
5.1 Telomerazın aktivləşdirilməsi strategiyaları
Telomerin qısalması qocalma ilə sıx əlaqəli olduğundan telomerazanı aktivləşdirməklə telomer uzunluğunun qorunması yaşlanma əleyhinə tədqiqatlarda mühüm istiqamətə çevrilmişdir. Telomeraz, telomer DNT-ni sintez etmək və onu xromosomların uclarına əlavə etmək üçün öz RNT-ni şablon kimi istifadə edə bilən RNT və zülallardan ibarət ribonukleoprotein kompleksidir və bununla da telomer uzunluğunu uzadır. Bəzi tədqiqatlar telomerazanı aktivləşdirmək üçün kiçik molekullu birləşmələrdən istifadə etmişdir. TA-65, telomerazanı aktivləşdirən təsirlərə malik olduğu bildirilən Astragalusdan çıxarılan kiçik molekullu birləşmədir. Heyvan təcrübələrində, TA-65 tətbiq edildikdən sonra, siçanların telomer uzunluğu müəyyən dərəcədə uzadıldı və dəri incəlməsi və tüklərin seyrelməsi kimi bəzi yaşa bağlı fenotiplər də yaxşılaşdırıldı.
5.2 Autofagiyanın Tənzimlənməsi Strategiyaları
Hüceyrə homeostazının saxlanmasında və telomerlərin qorunmasında avtofagiyanın mühüm rolunu nəzərə alaraq, autofagiyanın tənzimlənməsi də yaşlanma əleyhinə potensial strategiyaya çevrilmişdir. Bir tərəfdən, otofagiya dərman və ya qidalanma müdaxilələri ilə induksiya edilə bilər. Rapamisin klassik mTOR inhibitorudur və mTORC1-in fəaliyyətini inhibə edərək otofagiyaya səbəb olur. Heyvan təcrübələrində rapamisinlə müalicə siçanların ömrünü uzatdı və yaşa bağlı fizioloji funksiyaları yaxşılaşdırdı. Resveratrol və curcumin kimi bəzi təbii məhsulların da autofagiyaya səbəb olduğu bildirilmişdir. Bu təbii məhsullar SIRT1 (səssiz informasiya tənzimləyicisi 1) kimi siqnal yollarını aktivləşdirməklə autofagiyanı tənzimləyə bilər. Otofagiya funksiyası pozulmuş hüceyrələr və ya fərdlər üçün gen terapiyası vasitəsilə autofagiya funksiyası bərpa edilə bilər. Hüceyrə otofagiya qabiliyyətini artırmaq üçün otofagiya ilə əlaqəli genlər gen vektorları vasitəsilə hüceyrələrə daxil edilə bilər.
5.3 Qarışıq Müdaxilə Strategiyaları
Telomerlər, qocalma və otofagiya arasındakı mürəkkəb qarşılıqlı əlaqəni nəzərə alsaq, həm telomerləri, həm də otofagiyanı hədəf alan birləşmiş müdaxilə daha effektiv qocalma əleyhinə strategiyanı təmsil edə bilər. Telomeraza aktivatorları və otofagiya induktorları eyni vaxtda istifadə edilə bilər: telomeraz aktivatorları telomer uzunluğunu uzadır, autofagiya induktorları isə zədələnmiş hüceyrə komponentlərini təmizləyir, hüceyrə homeostazını qoruyur və sinergik olaraq yaşlanma əleyhinə təsir göstərir. Heyvan təcrübələrində telomeraza aktivatorlarının və otofagiya induktorlarının birgə istifadəsi, yaşa bağlı fizioloji funksiyaların daha yaxşı yaxşılaşdırılması və heyvanların ömrünün uzadılması kimi tək başına hər iki agentdən daha əhəmiyyətli yaşlanma əleyhinə təsirlər nümayiş etdirdi.
Nəticə
Telomerlər qocalma və otofagiya proseslərində həlledici rol oynayır. Telomerlərin qısaldılması, yaşlanmanın əsas göstəricisi kimi, DNT zədələnməsinə cavab yollarını aktivləşdirmək və mitoxondrial funksiyaya təsir göstərmək kimi mexanizmlər vasitəsilə hüceyrə qocalmasını və qocalma ilə əlaqəli müxtəlif xəstəlikləri tetikler. Telomerlər və otofagiya arasında mürəkkəb tənzimləmə əlaqəsi mövcuddur. Telomerlər mTOR və p53 kimi siqnal yolları vasitəsilə autofagiyanı tənzimləyə bilir, otofagiya isə hüceyrədaxili ekoloji homeostazı saxlamaqla telomer sabitliyini qoruyur. Telomerazanı aktivləşdirmə strategiyaları, autofagiya tənzimləmə strategiyaları və birləşmiş müdaxilə strategiyaları kimi telomer nəzəriyyəsinə əsaslanan qocalma əleyhinə tədqiqatlar qocalmanın gecikdirilməsi və yaşa bağlı xəstəliklərin müalicəsi üçün geniş perspektivlər təklif edir.
Mənbələr
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomerlər Yaşlanan İnsanlarda Anormal Quruluşları Getdikcə İnkişaf Etdirir[J]. Gerontologiya Seriyası a-Biologiya Elmləri və Tibb Elmləri Jurnalları, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase mitokondrial ROS-vasitəçiliyi ilə autofagiyanın tənzimlənməsi vasitəsilə oksidləşdirici stressə hüceyrə reaksiyasına təsir göstərir [J]. Beynəlxalq Molekulyar Elmlər Jurnalı, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X və b. Telomer və onun qocalma yollarında rolu: telomerin qısalması, hüceyrə qocalması və mitoxondriya disfunksiyası [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomeraza əks transkriptaza mTORC1 vasitəsilə bazal və amin turşusu aclığının səbəb olduğu autofagiyaya səbəb olur.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomer Length of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Genetikada Sərhədlər, Cild 11 - 2020.
