Од Cocer Peptides 
пред 1 месец
СИТЕ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИИ ЗА ПРОИЗВОДОТ ОБЕЗБЕНИ НА ОВАА ВЕБ СТРАНИЦА СЕ САМО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈА НА ИНФОРМАЦИИ И ЕДУКАЦИСКИ ЦЕЛИ.
Производите дадени на оваа веб-локација се наменети исклучиво за ин витро истражување. Истражувањето ин витро (латински: *in glass*, што значи во стаклени садови) се спроведува надвор од човечкото тело. Овие производи не се фармацевтски производи, не се одобрени од Администрацијата за храна и лекови на САД (FDA) и не смеат да се користат за спречување, лекување или лекување на каква било медицинска состојба, болест или болест. Со закон е строго забрането да се внесуваат овие производи во телото на човекот или животните во која било форма.
1.Преглед
Во областа на животните науки, стареењето и автофагијата се важни истражувачки области кои привлекоа значително внимание. Теломерите, како посебни структури на краевите на хромозомите, играат клучна улога во двата процеса. Како што напредува истражувањето, сложената врска помеѓу теломерите, стареењето и автофагијата станува сè појасна.
Слика 1 Атриција на теломерите, должина на теломерите и теломераза.
2.Преглед на структурата и функцијата на теломерот
2.1 Теломерна структура
Теломерите се високо зачувани повторувачки нуклеотидни секвенци лоцирани на краевите на линеарните хромозоми во еукариотските организми. Тие се состојат од едноставни повторувачки секвенци богати со гванин (G), при што секвенцата на повторување на човечките теломери е TTAGGG. Оваа структура ги штити краевите на хромозомите од деградација од нуклеазите, спречува фузија на хромозомите и ја одржува хромозомската стабилност. Структурата на теломерите првенствено се состои од теломерна ДНК и протеини кои се врзуваат за неа. Овие протеини комуницираат со теломерната ДНК за да формираат специфични структури од повисок ред, што дополнително ја подобрува стабилноста на теломерите.
2.2 Функции на теломерите
Една од примарните функции на теломерите е да се справи со „проблемот со крајната репликација“. Поради карактеристиките на репликацијата на ДНК, конвенционалните ДНК полимерази не можат целосно да ги реплицираат краевите на линеарните хромозоми, што доведува до постепено скратување на теломерите со секоја клеточна делба. Присуството на теломери го намалува скратувањето на овој крај, обезбедувајќи го интегритетот и стабилноста на хромозомите. Теломерите исто така играат клучна улога во регулацијата на клеточниот циклус. Кога теломерите се скратуваат до одреден степен, тие предизвикуваат контролни точки на клеточниот циклус, предизвикувајќи клетките да влезат во стареење или апоптоза, со што се ограничува нивната способност за неограничена пролиферација. Овој механизам е значаен за спречување на формирање на тумор и е тесно поврзан со процесот на стареење на организмите.
3. Односот помеѓу теломерите и стареењето
3.1 Теломерното скратување како маркер на стареење
Како што се зголемува возраста, должината на теломерите во повеќето нормални соматски клетки постепено се скратува, феномен забележан во различни ткива и органи. Во мононуклеарните клетки на човечката периферна крв, должината на теломерите значително се намалува со возраста. Истражувањата покажуваат дека скратувањето на теломерите е тесно поврзано со различни физиолошки промени поврзани со стареењето, како што се намален капацитет за размножување на клетките, ослабена регенеративна способност на ткивата и зголемен ризик од разни хронични болести. На клеточно ниво, кога теломерите се скратуваат до критична должина, клетките го губат својот пролиферативен капацитет и влегуваат во старечка состојба, која се карактеризира со изменета клеточна морфологија, намалена метаболичка активност и зголемена експресија на β-галактозидаза поврзана со стареењето (SA-β-Gal).
3.2 Механизми со кои скратувањето на теломерите предизвикува стареење
Механизмите со кои скратувањето на теломерите го активира стареењето првенствено ги вклучуваат патиштата за одговор на оштетување на ДНК. Кога теломерите се скратуваат до одреден степен, нивната структура станува нестабилна, а заштитната функција на краевите на теломерите се губи, што доведува до препознавање на краевите на хромозомите како места на оштетување на ДНК од страна на клетките. Ова активира низа сигнални патишта за одговор на оштетување на ДНК, како што е патеката ATM/ATR-p53-p21. По активирањето, протеините ATM (мутирана атаксија-телеангиектазија) или ATR (атаксија-телеангиектазија и Rad3) ги фосфорилираат низводно протеините p53, зголемувајќи ја нивната стабилност и промовирајќи го нивниот влез во клеточното јадро. Како важен фактор на транскрипција, ја регулира експресијата на низа гени поврзани со прекин и стареење на клеточниот циклус, вклучувајќи го и p21. p21 ја инхибира активноста на киназите зависни од циклин (CDK), со што ги спречува клетките да напредуваат од фазата G1 до фазата S, што доведува до прекин на клеточниот циклус и на крајот предизвикувајќи клеточно стареење. Скратувањето на теломерите, исто така, може да промовира стареење со тоа што влијае на функцијата на митохондриите. Оштетувањето на теломерите води до зголемен митохондријален оксидативен стрес и намален потенцијал на митохондријалната мембрана, а со тоа влијае на енергетскиот метаболизам на митохондриите и интрацелуларната редокс рамнотежа, забрзувајќи го процесот на стареење.
3.3 Теломери и болести поврзани со возраста
Многу болести поврзани со возраста, како што се кардиоваскуларни болести, невродегенеративни болести и рак, се тесно поврзани со скратувањето на теломерите. Кај кардиоваскуларните заболувања, скратувањето на теломерите е тесно поврзано со дисфункција на ендотелијалните клетки и развој на атеросклероза. Должината на теломерите на леукоцитите на периферната крв кај пациенти со коронарна срцева болест е значително пократка отколку кај здравите контроли, а должината на теломерите е негативно во корелација со тежината на болеста. Кај невродегенеративните болести како што се Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, должината на теломерите во невроните во мозокот е исто така значително скратена. Скратувањето на теломерите може да доведе до акумулација на оштетување на ДНК и зголемена апоптоза во невроните, а со тоа забрзување на прогресијата на невродегенеративните процеси. Кај ракот, иако клетките на ракот обично поседуваат механизми за одржување на должината на теломерите (како што е активирањето на теломеразата), скратувањето на теломерите во раните фази на туморигенезата може да предизвика геномска нестабилност, зголемувајќи ја веројатноста за генски мутации и обезбедувајќи основа за развој на туморот.
4. Односот помеѓу теломерите и автофагијата
4.1 Регулирање на автофагија со теломери
Автофагијата е важен интрацелуларен механизам за саморазградување и рециклирање кој ги отстранува оштетените органели, погрешно преклопените протеини и патогени од клетката, одржувајќи ја стабилноста на интрацелуларната средина. Неодамнешните студии покажаа дека постои сложена регулаторна врска помеѓу теломерите и автофагијата. Скратувањето на теломерите може да предизвика автофагија. Кога теломерите се скратуваат до одреден степен поради клеточната делба или други фактори, тие ги активираат интрацелуларните патишта за сигнализирање на стресот, а со тоа предизвикуваат автофагија. Во некои клеточни модели со дефицит на теломераза, како што теломерите прогресивно се скратуваат, нивоата на изразување на протеините поврзани со автофагија значително се зголемуваат, а бројот на автофагозоми исто така значително се зголемува. Автофагијата, исто така, може реципрочно да влијае на стабилноста на теломерите. Со чистење на факторите на оштетување на ДНК и одржување на стабилноста на клеточната средина, автофагијата индиректно ги штити теломерите од оштетување и го забавува процесот на скратување на теломерите.
Слика 2 Изобилството на аберантни теломерни структури во PBMC се зголемува со возраста на донаторот.
4.2 Молекуларни механизми на теломерна регулација на автофагијата
Молекуларните механизми со кои теломерите ја регулираат автофагијата вклучуваат повеќе сигнални патишта. Меѓу нив, сигналната патека mTOR (механистичка цел на рапамицин) служи како клучен мост што ги поврзува теломерите и автофагијата. mTOR е серин/треонин протеин киназа која ги чувствува интрацелуларниот статус на хранливи материи, нивоата на енергија и сигналите на факторот на раст, а со тоа ги регулира клеточните процеси како што се растот, пролиферацијата и автофагијата. Истражувањата покажаа дека каталитичката подединица на теломераза, TERT (теломераза реверзна транскриптаза), може да комуницира со mTOR и да ја инхибира киназната активност на mTOR комплексот 1 (mTORC1). Во нормални услови, mTORC1 е во активирана состојба, инхибирајќи ја појавата на автофагија. Меѓутоа, кога теломерите се скратуваат или изразувањето на TERT е абнормално, инхибиторниот ефект на TERT врз mTORC1 е зајакнат, што доведува до намалена активност на mTORC1, а со тоа ја укинува инхибицијата на автофагијата и го промовира нејзиното започнување.
Дополнително, сигналната патека p53, исто така, игра клучна улога во теломерската регулација на автофагијата. Скратувањето на теломерите го активира сигналниот пат p53, а p53 може да ја регулира автофагијата со директно модулирање на експресијата на гените поврзани со автофагија или индиректно влијание врз сигналната патека mTOR. Поточно, p53 може да го регулира изразот на гени поврзани со автофагија како што се LC3 и Beclin1, промовирајќи го формирањето на автофагозоми и со тоа предизвикувајќи автофагија.
4.3 Ефектот на автофагијата врз стабилноста на теломерите
Ефектот на автофагијата врз стабилноста на теломерите главно се постигнува со одржување на хомеостазата во интрацелуларната средина. Автофагијата може да ги исчисти акумулираните реактивни кислородни видови (ROS) во клетките, намалувајќи го оштетувањето на оксидативниот стрес на теломерната ДНК. ROS се високо реактивни молекули произведени за време на клеточниот метаболизам, а прекумерната ROS може да предизвика оксидативно оштетување на ДНК, вклучително и оштетување на теломерната ДНК. Автофагијата, исто така, може да ги деградира оштетените митохондрии во клетките, спречувајќи прекумерно производство на ROS предизвикано од митохондријална дисфункција. Дополнително, автофагијата може да ги исчисти погрешно преклопените или агрегираните форми на протеини за поправка на оштетување на ДНК и други протеини поврзани со одржување на теломерите, обезбедувајќи нивна нормална функција и со тоа одржување на стабилноста на теломерите. Истражувањата покажаа дека клетките со дефекти на автофагија покажуваат зголемено оштетување на ДНК на теломерите и забрзано скратување на теломерите, додека индуцирањето автофагија може да ги подобри овие феномени.
Примени на Теломерската теорија во истражувањето против стареење
5.1 Стратегии за активирање на теломераза
Бидејќи скратувањето на теломерите е тесно поврзано со стареењето, одржувањето на должината на теломерите со активирање на теломеразата стана важна насока во истражувањето против стареење. Теломеразата е рибонуклеопротеински комплекс составен од РНК и протеини што може да користи сопствена РНК како образец за синтетизирање на теломерната ДНК и додавање на краевите на хромозомите, со што се проширува должината на теломерите. Некои студии користеле соединенија со мали молекули за да ја активираат теломеразата. ТА-65 е соединение со мала молекула, извлечено од Астрагалус, за кое е пријавено дека има ефект на активирање на теломеразата. Во експериментите со животни, по администрацијата на TA-65, должината на теломерите на глувците беше до одреден степен продолжена, а некои фенотипови поврзани со возраста, како што се истенчување на кожата и истенчување на косата, исто така беа подобрени.
5.2 Стратегии за регулирање на автофагијата
Со оглед на важната улога на автофагијата во одржувањето на клеточната хомеостаза и заштитата на теломерите, регулирањето на автофагијата исто така стана потенцијална стратегија за анти-стареење. Од една страна, автофагијата може да се предизвика преку интервенции со лекови или нутриционисти. Рапамицин е класичен mTOR инхибитор кој индуцира автофагија со инхибиција на активноста на mTORC1. Во експериментите со животни, третманот со рапамицин го продолжил животниот век на глувчето и ги подобрил физиолошките функции поврзани со возраста. Некои природни производи, како што се ресвератрол и куркумин, исто така се пријавени дека предизвикуваат автофагија. Овие природни производи може да ја регулираат автофагијата со активирање на сигналните патишта како што е SIRT1 (регулатор на нечујни информации 1). За клетките или индивидуите со нарушена функција на автофагија, функцијата на автофагија може да се врати преку генска терапија. Гените поврзани со автофагија може да се воведат во клетките преку генски вектори за да се подобри капацитетот на клеточната автофагија.
5.3 Комбинирани стратегии за интервенција
Со оглед на сложената интеракција помеѓу теломерите, стареењето и автофагијата, комбинираната интервенција насочена кон теломерите и автофагијата може да претставува поефикасна стратегија против стареење. Активаторите на теломераза и индукторите на автофагија може да се користат истовремено: активаторите на теломеразата ја прошируваат должината на теломерите, додека индукторите на автофагија ги чистат оштетените клеточни компоненти, одржувајќи ја клеточната хомеостаза и синергистички дејствија против стареење. Во експериментите со животни, комбинираната употреба на активатори на теломераза и индуктори на автофагија покажа позначајни ефекти против стареење од кој било агенс самостојно, како што е подобро подобрување на физиолошките функции поврзани со возраста и продолжен животен век.
Заклучок
Теломерите играат клучна улога во процесите на стареење и автофагија. Скратувањето на теломерите, како клучен маркер за стареење, предизвикува клеточно стареење и разни болести поврзани со стареењето преку механизми како што се активирање на патиштата за одговор на оштетување на ДНК и влијание на митохондријалната функција. Постои сложена интеррегулаторна врска помеѓу теломерите и автофагијата. Теломерите можат да ја регулираат автофагијата преку сигналните патишта како што се mTOR и p53, додека автофагијата ја штити стабилноста на теломерите со одржување на интрацелуларната еколошка хомеостаза. Истражувањето против стареење засновано на теоријата на теломерите, како што се стратегиите за активирање на теломеразата, стратегиите за регулација на автофагијата и комбинираните стратегии за интервенција, нуди широки изгледи за одложување на стареењето и лекување на болести поврзани со стареењето.
Извори
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Теломерите сè повеќе развиваат аберантни структури кај луѓето што стареат[J]. Списанија за геронтолошка серија a-Биолошки науки и медицински науки, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Зелена ПД, Шарма НК, Сантос Ј Х. Теломеразата влијае на клеточниот одговор на оксидативниот стрес преку регулација на автофагија со посредство на митохондријалната ROS[J]. Меѓународен весник за молекуларни науки, 2019 година, 20.
[3] Жу И, Лиу Х, Динг Х и сор. Теломерот и неговата улога во патеките на стареење: скратување на теломерите, стареење на клетките и дисфункција на митохондриите [J]. Биогеронтологија, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Али М, Девкота С, Ро Ј и др. Теломераза реверзна транскриптаза индуцира базална и аминокиселина индуцирана од гладување автофагија преку mTORC1.[J]. Биохемиски и биофизички истражувачки комуникации, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Вајзерман А, Красниенков Д. Граници во генетиката, том 11 - 2020 година.
