Imeandikwa na Cocer Peptides 
mwezi 1 uliopita
MAKALA NA TAARIFA ZOTE ZA BIDHAA ZINAZOTOLEWA KWENYE TOVUTI HII NI KWA AJILI YA KUSAMBAZA HABARI NA MAKUSUDI YA ELIMU PEKEE.
Bidhaa zinazotolewa kwenye tovuti hii zimekusudiwa kwa ajili ya utafiti wa vitro pekee. Utafiti wa in vitro (Kilatini: *in glass*, maana yake katika vyombo vya kioo) unafanywa nje ya mwili wa binadamu. Bidhaa hizi si za dawa, hazijaidhinishwa na Mamlaka ya Chakula na Dawa ya Marekani (FDA), na hazipaswi kutumiwa kuzuia, kutibu, au kuponya hali yoyote ya matibabu, ugonjwa au maradhi. Ni marufuku kabisa na sheria kuingiza bidhaa hizi katika mwili wa binadamu au wanyama kwa namna yoyote.
1.Muhtasari
Katika uwanja wa sayansi ya maisha, uzee na autophagy ni maeneo muhimu ya utafiti ambayo yamevutia umakini mkubwa. Telomeres, kama miundo maalum katika ncha za kromosomu, huchukua jukumu muhimu katika michakato yote miwili. Utafiti unapoendelea, uhusiano changamano kati ya telomeres, kuzeeka, na autophagy unazidi kuwa wazi.
Mchoro wa 1 Kupungua kwa telomere, urefu wa telomere, na telomerase.
2.Muhtasari wa Muundo na Kazi ya Telomere
2.1 Muundo wa Telomere
Telomere ni mifuatano ya nyukleotidi inayojirudia iliyohifadhiwa sana iliyo kwenye ncha za kromosomu za mstari katika viumbe vya yukariyoti. Zinajumuisha mfuatano rahisi unaojirudiarudia wenye wingi wa guanini (G), huku mfuatano wa marudio wa telomere ukiwa TTAGGG. Muundo huu hulinda ncha za kromosomu kutokana na uharibifu na nuklea, huzuia muunganisho wa kromosomu, na kudumisha utulivu wa kromosomu. Muundo wa telomeres kimsingi una DNA ya telomeric na protini ambazo hufunga kwake. Protini hizi huingiliana na DNA ya telomeric kuunda miundo maalum ya mpangilio wa juu, na kuimarisha zaidi uthabiti wa telomere.
2.2 Kazi za Telomeres
Mojawapo ya kazi za kimsingi za telomere ni kushughulikia 'tatizo la mwisho la urudufishaji.' Kwa sababu ya sifa za uigaji wa DNA, polima za DNA za kawaida haziwezi kurudia kikamilifu ncha za kromosomu za mstari, na hivyo kusababisha kufupishwa kwa telomere kwa kila mgawanyiko wa seli. Uwepo wa telomeres huzuia ufupishaji huu wa mwisho, kuhakikisha uadilifu na uthabiti wa kromosomu. Telomeres pia huchukua jukumu muhimu katika udhibiti wa mzunguko wa seli. Telomere zinapofupishwa kwa kiwango fulani, huanzisha vizuizi vya mzunguko wa seli, na kusababisha seli kuingia kwenye ujana au apoptosis, na hivyo kupunguza uwezo wao wa kuenea bila kikomo. Utaratibu huu ni muhimu katika kuzuia malezi ya tumor na inahusiana kwa karibu na mchakato wa kuzeeka wa viumbe.
3. Uhusiano kati ya Telomeres na Kuzeeka
3.1 Kufupisha kwa Telomere kama Alama ya Kuzeeka
Kadiri umri unavyoongezeka, urefu wa telomeres katika seli nyingi za kawaida za somatic hupungua polepole, jambo linalozingatiwa katika tishu na viungo mbalimbali. Katika seli za nyuklia za damu ya binadamu, urefu wa telomere hupungua sana kulingana na umri. Utafiti unaonyesha kuwa ufupishaji wa telomere unahusishwa kwa karibu na mabadiliko mbalimbali ya kisaikolojia yanayohusiana na kuzeeka, kama vile kupungua kwa uwezo wa kuenea kwa seli, kudhoofisha uwezo wa kuzaliwa upya wa tishu, na kuongezeka kwa hatari ya magonjwa anuwai sugu. Katika kiwango cha seli, wakati telomere hufupishwa hadi urefu muhimu, seli hupoteza uwezo wao wa kuenea na kuingia katika hali ya senescent, inayojulikana na mabadiliko ya mofolojia ya seli, kupungua kwa shughuli za kimetaboliki, na kuongezeka kwa usemi wa β-galactosidase inayohusishwa na senescence (SA-β-Gal).
3.2 Mbinu ambazo ufupishaji wa telomere husababisha kuzeeka
Mbinu ambazo ufupishaji wa telomere husababisha kuzeeka huhusisha njia za majibu ya uharibifu wa DNA. Telomere zinapofupishwa kwa kiwango fulani, muundo wao huwa mbovu, na kazi ya ulinzi kwenye ncha za telomere hupotea, na hivyo kusababisha utambuzi wa ncha za kromosomu kama tovuti za uharibifu wa DNA na seli. Hii huwasha mfululizo wa njia za kuashiria majibu ya uharibifu wa DNA, kama vile njia ya ATM/ATR-p53-p21. Baada ya kuwezesha, ATM (ataxia-telangiectasia imebadilishwa) au ATR (ataxia-telangiectasia na Rad3-kuhusiana) protini phosphorylate chini mkondo p53 protini, kuongeza utulivu wao na kukuza kuingia kwao katika kiini kiini. Kama kipengele muhimu cha unukuzi, hudhibiti usemi wa mfululizo wa jeni zinazohusiana na kukamatwa kwa mzunguko wa seli na kupotea, ikijumuisha p21. p21 huzuia shughuli za kinasi zinazotegemea cyclin (CDKs), na hivyo kuzuia seli kuendelea kutoka awamu ya G1 hadi awamu ya S, hivyo kusababisha kukamatwa kwa mzunguko wa seli na hatimaye kuanzisha upya wa seli. Ufupishaji wa telomere unaweza pia kukuza urembo kwa kuathiri utendakazi wa mitochondrial. Uharibifu wa telomere husababisha kuongezeka kwa mkazo wa kioksidishaji wa mitochondrial na kupunguza uwezo wa utando wa mitochondrial, na hivyo kuathiri kimetaboliki ya nishati ya mitochondrial na usawa wa redoksi wa intracellular, kuharakisha mchakato wa kuzeeka.
3.3 Telomeres na Magonjwa Yanayohusiana na Umri
Magonjwa mengi yanayohusiana na umri, kama vile magonjwa ya moyo na mishipa, magonjwa ya mfumo wa neva, na saratani, yanahusishwa kwa karibu na ufupishaji wa telomere. Katika magonjwa ya moyo na mishipa, ufupishaji wa telomere unahusishwa kwa karibu na uharibifu wa seli ya endothelial na maendeleo ya atherosclerosis. Urefu wa telomere ya damu ya pembeni kwa wagonjwa wa ugonjwa wa moyo ni mfupi sana kuliko udhibiti wa afya, na urefu wa telomere unahusiana vibaya na ukali wa ugonjwa. Katika magonjwa ya mfumo wa neva kama vile ugonjwa wa Alzeima na ugonjwa wa Parkinson, urefu wa telomere katika niuroni kwenye ubongo pia hufupishwa kwa kiasi kikubwa. Kufupisha kwa telomere kunaweza kusababisha mkusanyiko wa uharibifu wa DNA na kuongezeka kwa apoptosis katika neurons, na hivyo kuharakisha maendeleo ya michakato ya neurodegenerative. Katika saratani, ingawa seli za saratani kwa kawaida huwa na njia za kudumisha urefu wa telomere (kama vile kuwezesha telomerase), kufupisha telomere katika hatua za mwanzo za tumorigenesis kunaweza kusababisha kuyumba kwa jeni, kuongeza uwezekano wa mabadiliko ya jeni na kutoa msingi wa ukuaji wa tumor.
4. Uhusiano kati ya Telomeres na Autophagy
4.1 Udhibiti wa Autophagy na Telomeres
Autophagy ni utaratibu muhimu wa kujiharibu na kuchakata tena ndani ya seli ambayo huondoa organelles zilizoharibiwa, protini zilizopigwa vibaya, na pathogens kutoka kwa seli, kudumisha utulivu wa mazingira ya intracellular. Uchunguzi wa hivi majuzi umeonyesha kuwa kuna uhusiano mgumu wa udhibiti kati ya telomeres na autophagy. Kufupisha kwa telomere kunaweza kusababisha ugonjwa wa autophagy. Telomere zinapofupishwa kwa kiwango fulani kutokana na mgawanyiko wa seli au mambo mengine, huwasha njia za kuashiria mkazo wa ndani ya seli, na hivyo kusababisha ugonjwa wa autophagy. Katika baadhi ya miundo ya seli zenye upungufu wa telomerase, telomere zinavyofupishwa hatua kwa hatua, viwango vya kujieleza vya protini zinazohusiana na ugonjwa wa kiotomatiki huongezeka sana, na idadi ya autophagosomes pia huongezeka haswa. Autophagy inaweza pia kuathiri uthabiti wa telomere. Kwa kusafisha vipengele vya uharibifu wa DNA na kudumisha uthabiti wa mazingira ya seli, autophagy hulinda telomere kwa njia isiyo ya moja kwa moja kutokana na uharibifu na kupunguza kasi ya mchakato wa kufupisha telomere.
Mchoro 2 Wingi wa miundo ya telomeri potofu katika PBMC huongezeka kulingana na umri wa wafadhili.
4.2 Taratibu za molekuli za udhibiti wa telomere wa autophagy
Taratibu za molekuli ambazo telomeres hudhibiti hali ya kiotomatiki huhusisha njia nyingi za kuashiria. Kati ya hizi, njia ya kuashiria ya mTOR (mechanistic target of rapamycin) hutumika kama daraja kuu linalounganisha telomeres na autophagy. mTOR ni protini kinase ya serine/threonine ambayo huhisi hali ya virutubishi ndani ya seli, viwango vya nishati, na ishara za sababu za ukuaji, na hivyo kudhibiti michakato ya seli kama vile ukuaji, kuenea na ugonjwa wa kiotomatiki. Utafiti umeonyesha kuwa kitengo kidogo cha kichocheo cha telomerase, TERT (telomerase reverse transcriptase), kinaweza kuingiliana na mTOR na kuzuia shughuli ya kinase ya mTOR changamano 1 (mTORC1). Katika hali ya kawaida, mTORC1 iko katika hali iliyoamilishwa, inazuia tukio la autophagy. Hata hivyo, wakati telomere hufupisha au usemi wa TERT si wa kawaida, athari ya kuzuia ya TERT kwenye mTORC1 huimarishwa, na hivyo kusababisha kupungua kwa shughuli za mTORC1, na hivyo kuinua kizuizi cha ugonjwa wa autophagy na kukuza kuanzishwa kwake.
Zaidi ya hayo, njia ya kuashiria p53 pia ina jukumu muhimu katika udhibiti wa telomere wa autophagy. Ufupishaji wa telomere huwasha njia ya kuashiria p53, na p53 inaweza kudhibiti uzazi wa mwili kwa kurekebisha moja kwa moja usemi wa jeni zinazohusiana na ugonjwa wa kiotomatiki au kuathiri kwa njia isiyo ya moja kwa moja njia ya kuashiria ya mTOR. Hasa, p53 inaweza kudhibiti usemi wa jeni zinazohusiana na ugonjwa wa kiotomatiki kama vile LC3 na Beclin1, kukuza uundaji wa autophagosomes na hivyo kusababisha ugonjwa wa autophagy.
4.3 Athari za autophagy kwenye uthabiti wa telomere
Athari ya autophagy kwenye utulivu wa telomere hupatikana hasa kwa kudumisha homeostasis katika mazingira ya ndani ya seli. Autophagy inaweza kufuta spishi tendaji za oksijeni (ROS) zilizokusanywa katika seli, na kupunguza uharibifu wa mkazo wa kioksidishaji kwa DNA ya telomere. ROS ni molekuli tendaji sana zinazozalishwa wakati wa kimetaboliki ya seli, na ROS nyingi zinaweza kusababisha uharibifu wa DNA oxidative, ikiwa ni pamoja na uharibifu wa DNA ya telomere. Autophagy inaweza pia kuharibu mitochondria iliyoharibiwa ndani ya seli, kuzuia uzalishaji mwingi wa ROS unaosababishwa na dysfunction ya mitochondrial. Zaidi ya hayo, uchunguzi wa kiotomatiki unaweza kufuta aina zisizokunjwa au zilizojumlishwa za protini za kurekebisha uharibifu wa DNA na protini nyingine zinazohusiana na matengenezo ya telomere, kuhakikisha utendakazi wao wa kawaida na hivyo kudumisha uthabiti wa telomere. Uchunguzi umeonyesha kuwa seli zilizo na kasoro za autophagy zinaonyesha uharibifu ulioongezeka wa DNA ya telomere na ufupishaji wa telomere ulioharakishwa, wakati kushawishi ugonjwa wa autophagy kunaweza kuboresha matukio haya.
Matumizi ya Nadharia ya Telomere katika Utafiti wa Kupambana na Uzee
5.1 Mikakati ya Uanzishaji wa Telomerase
Kwa kuwa ufupishaji wa telomere unahusishwa kwa karibu na kuzeeka, kudumisha urefu wa telomere kwa kuwezesha telomerase kumekuwa mwelekeo muhimu katika utafiti wa kuzuia kuzeeka. Telomerase ni ribonucleoprotein changamano inayojumuisha RNA na protini zinazoweza kutumia RNA yake yenyewe kama kiolezo cha kuunganisha DNA ya telomere na kuiongeza kwenye ncha za kromosomu, na hivyo kupanua urefu wa telomere. Masomo fulani yametumia misombo ya molekuli ndogo ili kuwezesha telomerase. TA-65 ni kiwanja cha molekuli ndogo iliyotolewa kutoka kwa Astragalus, iliyoripotiwa kuwa na athari za kuwezesha telomerase. Katika majaribio ya wanyama, baada ya kutumia TA-65, urefu wa telomere wa panya ulipanuliwa kwa kiasi fulani, na baadhi ya aina zinazohusiana na umri kama vile kunyoa ngozi na kunyoa nywele pia ziliboreshwa.
5.2 Mikakati ya Udhibiti wa Autophagy
Kwa kuzingatia jukumu muhimu la autophagy katika kudumisha homeostasis ya seli na kulinda telomeres, kudhibiti autophagy pia imekuwa mkakati wa kuzuia kuzeeka. Kwa upande mmoja, autophagy inaweza kuchochewa kupitia uingiliaji wa dawa au lishe. Rapamycin ni kizuizi cha kawaida cha mTOR ambacho huchochea ugonjwa wa autophagy kwa kuzuia shughuli za mTORC1. Katika majaribio ya wanyama, matibabu ya rapamycin yaliongeza maisha ya panya na kuboresha utendaji wa kisaikolojia unaohusiana na umri. Baadhi ya bidhaa za asili, kama vile resveratrol na curcumin, pia zimeripotiwa kusababisha ugonjwa wa autophagy. Bidhaa hizi asilia zinaweza kudhibiti ugonjwa wa kiotomatiki kwa kuwezesha njia za kuashiria kama vile SIRT1 (kidhibiti cha habari kisicho na sauti 1). Kwa seli au watu walio na kazi ya autophagy iliyoharibika, kazi ya autophagy inaweza kurejeshwa kupitia tiba ya jeni. Jeni zinazohusiana na ugonjwa wa autophagy zinaweza kuletwa kwenye seli kupitia vekta za jeni ili kuongeza uwezo wa seli za kutofaulu.
5.3 Mikakati ya Uingiliaji wa Pamoja
Kwa kuzingatia mwingiliano changamano kati ya telomeres, kuzeeka na ugonjwa wa kiotomatiki, uingiliaji kati kwa pamoja unaolenga telomeres na autophagy unaweza kuwakilisha mkakati madhubuti zaidi wa kuzuia kuzeeka. Vianzishaji vya telomerase na vichochezi vya kiotomatiki vinaweza kutumika kwa wakati mmoja: viamilisho vya telomerase hupanua urefu wa telomere, huku vichochezi vya kiotomatiki husafisha vipengee vya seli vilivyoharibika, kudumisha homeostasis ya seli na kutoa athari za kupambana na kuzeeka kwa ushirikiano. Katika majaribio ya wanyama, matumizi ya pamoja ya viamilisho vya telomerase na vishawishi vya autophagy yalionyesha athari muhimu zaidi za kuzuia kuzeeka kuliko wakala mmoja mmoja, kama vile uboreshaji bora wa utendaji wa kisaikolojia unaohusiana na umri na muda mrefu wa maisha ya wanyama.
Hitimisho
Telomeres huchukua jukumu muhimu katika mchakato wa kuzeeka na autophagy. Ufupishaji wa telomere, kama alama kuu ya kuzeeka, huchochea kuzeeka kwa seli na magonjwa mbalimbali yanayohusiana na kuzeeka kupitia njia kama vile kuwezesha njia za majibu ya uharibifu wa DNA na kuathiri utendaji wa mitochondrial. Kuna uhusiano mgumu wa udhibiti kati ya telomeres na autophagy. Telomeres zinaweza kudhibiti ugonjwa wa kiotomatiki kupitia njia za kuashiria kama vile mTOR na p53, ilhali elimu ya otomatiki hulinda uthabiti wa telomere kwa kudumisha homeostasis ya mazingira ndani ya seli. Utafiti wa kuzuia kuzeeka kwa msingi wa nadharia ya telomere, kama vile mikakati ya kuwezesha telomerase, mikakati ya udhibiti wa ugonjwa wa autophagy, na mikakati ya kuingilia kati, inatoa matarajio mapana ya kuchelewesha kuzeeka na kutibu magonjwa yanayohusiana na umri.
Vyanzo
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomeres Zinazidi Kukuza Miundo Mpotovu katika Wanadamu Wazee[J]. Majarida ya Msururu wa Gerontology a-Sayansi ya Baiolojia na Sayansi ya Tiba, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges kwenye Mwitikio wa Seli kwa Mkazo wa Kioksidishaji Kupitia Mitochondrial ROS-Mediated Regulation of Autophagy[J]. Jarida la Kimataifa la Sayansi ya Molekuli, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere na dhima yake katika njia za kuzeeka: kufupisha telomere, kutoweka kwa seli na kutofanya kazi kwa mitochondria[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase reverse transcriptase huleta basal na amino asidi-ikiwa na njaa autophagy kupitia mTORC1.[J]. Mawasiliano ya Utafiti wa Kibiolojia na Kibiolojia, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Urefu wa Telomere kama Alama ya Umri wa Kibiolojia: Hali ya Kisasa, Masuala ya Wazi, na Mitazamo ya Baadaye[J]. Mipaka katika Jenetiki, Juzuu 11 - 2020.
