Oleh Cocer Peptida 
1 bulan yang lalu
SEMUA ARTIKEL DAN INFORMASI PRODUK YANG DISEDIAKAN DALAM WEBSITE INI SEPENUHNYA UNTUK PENYEBARAN INFORMASI DAN TUJUAN PENDIDIKAN.
Produk yang disediakan di situs ini ditujukan khusus untuk penelitian in vitro. Penelitian in vitro (bahasa Latin: *in glass*, artinya barang pecah belah) dilakukan di luar tubuh manusia. Produk-produk ini bukan obat-obatan, belum disetujui oleh Badan Pengawas Obat dan Makanan AS (FDA), dan tidak boleh digunakan untuk mencegah, mengobati, atau menyembuhkan kondisi medis, penyakit, atau penyakit apa pun. Dilarang keras oleh hukum untuk memasukkan produk ini ke dalam tubuh manusia atau hewan dalam bentuk apapun.
1.Ringkasan
Dalam bidang ilmu kehidupan, penuaan dan autophagy merupakan bidang penelitian penting yang menarik banyak perhatian. Telomer, sebagai struktur khusus di ujung kromosom, memainkan peran penting dalam kedua proses tersebut. Seiring kemajuan penelitian, hubungan kompleks antara telomer, penuaan, dan autophagy menjadi semakin jelas.
Gambar 1 Gesekan telomer, panjang telomer, dan telomerase.
2.Gambaran Umum Struktur dan Fungsi Telomer
2.1 Struktur Telomer
Telomer adalah urutan nukleotida berulang yang sangat terpelihara yang terletak di ujung kromosom linier pada organisme eukariotik. Mereka terdiri dari rangkaian berulang sederhana yang kaya akan guanin (G), dengan rangkaian pengulangan telomer manusia adalah TTAGGG. Struktur ini melindungi ujung kromosom dari degradasi oleh nuklease, mencegah fusi kromosom, dan menjaga stabilitas kromosom. Struktur telomer terutama terdiri dari DNA telomer dan protein yang mengikatnya. Protein ini berinteraksi dengan DNA telomer untuk membentuk struktur spesifik tingkat tinggi, yang selanjutnya meningkatkan stabilitas telomer.
2.2 Fungsi Telomer
Salah satu fungsi utama telomer adalah untuk mengatasi 'masalah replikasi akhir.' Karena karakteristik replikasi DNA, DNA polimerase konvensional tidak dapat sepenuhnya mereplikasi ujung kromosom linier, sehingga menyebabkan pemendekan telomer secara bertahap pada setiap pembelahan sel. Kehadiran telomer menyangga pemendekan ujung ini, memastikan integritas dan stabilitas kromosom. Telomer juga memainkan peran penting dalam regulasi siklus sel. Ketika telomer memendek sampai batas tertentu, mereka memicu pos pemeriksaan siklus sel, menyebabkan sel memasuki penuaan atau apoptosis, sehingga membatasi kemampuannya untuk berproliferasi tanpa batas. Mekanisme ini penting dalam mencegah pembentukan tumor dan berkaitan erat dengan proses penuaan organisme.
3. Hubungan Antara Telomer dan Penuaan
3.1 Pemendekan Telomer sebagai Penanda Penuaan
Seiring bertambahnya usia, panjang telomer di sebagian besar sel somatik normal secara bertahap memendek, sebuah fenomena yang diamati di berbagai jaringan dan organ. Pada sel mononuklear darah tepi manusia, panjang telomer berkurang secara signifikan seiring bertambahnya usia. Penelitian menunjukkan bahwa pemendekan telomer berkaitan erat dengan berbagai perubahan fisiologis terkait penuaan, seperti berkurangnya kapasitas proliferasi sel, melemahnya kemampuan regeneratif jaringan, dan peningkatan risiko berbagai penyakit kronis. Pada tingkat sel, ketika telomer memendek hingga mencapai panjang kritis, sel kehilangan kapasitas proliferasinya dan memasuki keadaan tua, yang ditandai dengan perubahan morfologi sel, penurunan aktivitas metabolisme, dan peningkatan ekspresi β-galaktosidase (SA-β-Gal) terkait penuaan.
3.2 Mekanisme pemendekan telomer memicu penuaan
Mekanisme pemendekan telomer memicu penuaan terutama melibatkan jalur respons kerusakan DNA. Ketika telomer memendek sampai batas tertentu, strukturnya menjadi tidak stabil, dan fungsi perlindungan pada ujung telomer hilang, sehingga ujung kromosom dikenali sebagai tempat kerusakan DNA oleh sel. Ini mengaktifkan serangkaian jalur sinyal respons kerusakan DNA, seperti jalur ATM/ATR-p53-p21. Setelah aktivasi, protein ATM (ataxia-telangiectasia bermutasi) atau ATR (ataxia-telangiectasia dan terkait Rad3) memfosforilasi protein p53 hilir, meningkatkan stabilitasnya dan mendorong masuknya mereka ke dalam inti sel. Sebagai faktor transkripsi penting, mengatur ekspresi serangkaian gen yang terkait dengan penghentian siklus sel dan penuaan, termasuk p21. p21 menghambat aktivitas cyclin-dependent kinases (CDKs), sehingga mencegah sel berkembang dari fase G1 ke fase S, yang menyebabkan terhentinya siklus sel dan akhirnya memicu penuaan sel. Pemendekan telomer juga dapat menyebabkan penuaan dengan mempengaruhi fungsi mitokondria. Kerusakan telomer menyebabkan peningkatan stres oksidatif mitokondria dan penurunan potensi membran mitokondria, sehingga mempengaruhi metabolisme energi mitokondria dan keseimbangan redoks intraseluler, sehingga mempercepat proses penuaan.
3.3 Telomer dan Penyakit Terkait Usia
Banyak penyakit yang berkaitan dengan usia, seperti penyakit kardiovaskular, penyakit neurodegeneratif, dan kanker, berkaitan erat dengan pemendekan telomer. Pada penyakit kardiovaskular, pemendekan telomer berhubungan erat dengan disfungsi sel endotel dan perkembangan aterosklerosis. Panjang telomer leukosit darah tepi pada pasien penyakit jantung koroner secara signifikan lebih pendek dibandingkan pasien kontrol yang sehat, dan panjang telomer berkorelasi negatif dengan tingkat keparahan penyakit. Pada penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer dan penyakit Parkinson, panjang telomer pada neuron di otak juga memendek secara signifikan. Pemendekan telomer dapat menyebabkan akumulasi kerusakan DNA dan peningkatan apoptosis pada neuron, sehingga mempercepat perkembangan proses neurodegeneratif. Pada kanker, meskipun sel kanker biasanya memiliki mekanisme untuk mempertahankan panjang telomer (seperti aktivasi telomerase), pemendekan telomer pada tahap awal tumorigenesis dapat memicu ketidakstabilan genom, meningkatkan kemungkinan mutasi gen dan memberikan landasan bagi perkembangan tumor.
4. Hubungan Antara Telomer dan Autophagy
4.1 Regulasi Autophagy oleh Telomer
Autophagy adalah mekanisme degradasi dan daur ulang intraseluler yang penting yang menghilangkan organel yang rusak, protein yang salah lipatan, dan patogen dari sel, menjaga stabilitas lingkungan intraseluler. Studi terbaru menunjukkan bahwa ada hubungan pengaturan yang kompleks antara telomer dan autophagy. Pemendekan telomer dapat menyebabkan autophagy. Ketika telomer memendek sampai batas tertentu karena pembelahan sel atau faktor lain, mereka mengaktifkan jalur sinyal stres intraseluler, sehingga memicu autophagy. Dalam beberapa model sel yang kekurangan telomerase, ketika telomer semakin memendek, tingkat ekspresi protein terkait autofag meningkat secara signifikan, dan jumlah autofagosom juga meningkat. Autophagy juga dapat mempengaruhi stabilitas telomer secara timbal balik. Dengan membersihkan faktor kerusakan DNA dan menjaga stabilitas lingkungan seluler, autophagy secara tidak langsung melindungi telomer dari kerusakan dan memperlambat proses pemendekan telomer.
Gambar 2 Banyaknya struktur telomer yang menyimpang di PBMC meningkat seiring bertambahnya usia donor.
4.2 Mekanisme molekuler regulasi telomer autophagy
Mekanisme molekuler dimana telomer mengatur autophagy melibatkan banyak jalur pensinyalan. Di antaranya, jalur pensinyalan mTOR (target mekanistik rapamycin) berfungsi sebagai jembatan utama yang menghubungkan telomer dan autophagy. mTOR adalah protein kinase serin/treonin yang merasakan status nutrisi intraseluler, tingkat energi, dan sinyal faktor pertumbuhan, sehingga mengatur proses seluler seperti pertumbuhan, proliferasi, dan autophagy. Penelitian telah menunjukkan bahwa subunit katalitik telomerase, TERT (telomerase reverse transkriptase), dapat berinteraksi dengan mTOR dan menghambat aktivitas kinase kompleks mTOR 1 (mTORC1). Dalam kondisi normal, mTORC1 berada dalam keadaan aktif sehingga menghambat terjadinya autophagy. Namun, ketika telomer memendek atau ekspresi TERT tidak normal, efek penghambatan TERT pada mTORC1 meningkat, menyebabkan berkurangnya aktivitas mTORC1, sehingga menghilangkan penghambatan pada autophagy dan mendorong inisiasinya.
Selain itu, jalur pensinyalan p53 juga memainkan peran penting dalam regulasi telomer autophagy. Pemendekan telomer mengaktifkan jalur pensinyalan p53, dan p53 dapat mengatur autophagy dengan secara langsung memodulasi ekspresi gen terkait autophagy atau secara tidak langsung mempengaruhi jalur pensinyalan mTOR. Secara khusus, p53 dapat meningkatkan regulasi ekspresi gen terkait autophagy seperti LC3 dan Beclin1, mendorong pembentukan autophagosom dan dengan demikian menginduksi autophagy.
4.3 Pengaruh autophagy pada stabilitas telomer
Efek autophagy pada stabilitas telomer terutama dicapai dengan mempertahankan homeostasis di lingkungan intraseluler. Autophagy dapat membersihkan akumulasi spesies oksigen reaktif (ROS) dalam sel, mengurangi kerusakan stres oksidatif pada DNA telomer. ROS adalah molekul yang sangat reaktif yang dihasilkan selama metabolisme sel, dan ROS yang berlebihan dapat menyebabkan kerusakan oksidatif DNA, termasuk kerusakan pada DNA telomer. Autophagy juga dapat menurunkan mitokondria yang rusak di dalam sel, mencegah produksi ROS berlebihan yang disebabkan oleh disfungsi mitokondria. Selain itu, autophagy dapat membersihkan bentuk protein perbaikan kerusakan DNA yang salah lipatan atau teragregasi dan protein lain yang terkait dengan pemeliharaan telomer, memastikan fungsi normalnya dan dengan demikian menjaga stabilitas telomer. Penelitian telah menunjukkan bahwa sel-sel dengan cacat autophagy menunjukkan peningkatan kerusakan DNA telomer dan percepatan pemendekan telomer, sementara menginduksi autophagy dapat memperbaiki fenomena ini.
Penerapan Teori Telomer dalam Penelitian Anti Penuaan
5.1 Strategi Aktivasi Telomerase
Karena pemendekan telomer berkaitan erat dengan penuaan, menjaga panjang telomer dengan mengaktifkan telomerase telah menjadi arah penting dalam penelitian anti-penuaan. Telomerase adalah kompleks ribonukleoprotein yang terdiri dari RNA dan protein yang dapat menggunakan RNA sendiri sebagai cetakan untuk mensintesis DNA telomer dan menambahkannya ke ujung kromosom, sehingga memperpanjang panjang telomer. Beberapa penelitian telah menggunakan senyawa molekul kecil untuk mengaktifkan telomerase. TA-65 adalah senyawa molekul kecil yang diekstraksi dari Astragalus, dilaporkan memiliki efek pengaktifan telomerase. Dalam percobaan pada hewan, setelah pemberian TA-65, panjang telomer tikus diperpanjang sampai batas tertentu, dan beberapa fenotip terkait usia seperti penipisan kulit dan penipisan rambut juga ditingkatkan.
5.2 Strategi Regulasi Autophagy
Mengingat pentingnya peran autophagy dalam menjaga homeostasis seluler dan melindungi telomer, mengatur autophagy juga menjadi strategi potensial untuk anti-penuaan. Di satu sisi, autophagy dapat dipicu melalui intervensi obat atau nutrisi. Rapamycin adalah penghambat mTOR klasik yang menginduksi autophagy dengan menghambat aktivitas mTORC1. Dalam percobaan pada hewan, pengobatan rapamycin memperpanjang umur tikus dan meningkatkan fungsi fisiologis terkait usia. Beberapa produk alami, seperti resveratrol dan kurkumin, juga dilaporkan menyebabkan autophagy. Produk alami ini dapat mengatur autophagy dengan mengaktifkan jalur sinyal seperti SIRT1 (silent information regulator 1). Untuk sel atau individu dengan gangguan fungsi autophagy, fungsi autophagy dapat dipulihkan melalui terapi gen. Gen terkait autophagy dapat dimasukkan ke dalam sel melalui vektor gen untuk meningkatkan kapasitas autophagy seluler.
5.3 Strategi Intervensi Gabungan
Mengingat interaksi yang kompleks antara telomer, penuaan, dan autophagy, intervensi gabungan yang menargetkan telomer dan autophagy dapat mewakili strategi anti-penuaan yang lebih efektif. Aktivator telomerase dan penginduksi autophagy dapat digunakan secara bersamaan: aktivator telomerase memperpanjang panjang telomer, sementara penginduksi autophagy membersihkan komponen seluler yang rusak, menjaga homeostasis seluler dan secara sinergis memberikan efek anti-penuaan. Dalam percobaan pada hewan, kombinasi penggunaan aktivator telomerase dan penginduksi autophagy menunjukkan efek anti-penuaan yang lebih signifikan dibandingkan penggunaan agen saja, seperti peningkatan fungsi fisiologis terkait usia yang lebih baik dan umur hewan yang lebih panjang.
Kesimpulan
Telomer memainkan peran penting dalam proses penuaan dan autophagy. Pemendekan telomer, sebagai penanda utama penuaan, memicu penuaan sel dan berbagai penyakit terkait penuaan melalui mekanisme seperti mengaktifkan jalur respons kerusakan DNA dan memengaruhi fungsi mitokondria. Ada hubungan antar regulasi yang kompleks antara telomer dan autophagy. Telomer dapat mengatur autophagy melalui jalur sinyal seperti mTOR dan p53, sedangkan autophagy melindungi stabilitas telomer dengan menjaga homeostasis lingkungan intraseluler. Penelitian anti-penuaan berdasarkan teori telomer, seperti strategi aktivasi telomerase, strategi regulasi autophagy, dan strategi intervensi gabungan, menawarkan prospek luas untuk menunda penuaan dan mengobati penyakit terkait usia.
Sumber
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, dkk. Telomer Semakin Mengembangkan Struktur Menyimpang pada Manusia yang Menua[J]. Jurnal Gerontologi Seri a-Ilmu Biologi dan Ilmu Kedokteran, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Menimbulkan Respon Seluler terhadap Stres Oksidatif Melalui Regulasi Autophagy yang Dimediasi ROS Mitokondria [J]. Jurnal Internasional Ilmu Molekuler, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, dkk. Telomer dan perannya dalam jalur penuaan: pemendekan telomer, penuaan sel dan disfungsi mitokondria[J]. Biogerontologi, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, dkk. Transkriptase balik telomerase menginduksi autophagy yang diinduksi kelaparan basal dan asam amino melalui mTORC1.[J]. Komunikasi Penelitian Biokimia dan Biofisika, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Panjang Telomer sebagai Penanda Usia Biologis: Isu Tercanggih, Isu Terbuka, dan Perspektif Masa Depan[J]. Frontiers in Genetics,Volume 11 - 2020.
