Авторы: Cocer Peptides 
1 ай бұрын
ОСЫ веб-сайтта берілген БАРЛЫҚ МАҚАЛАЛАР МЕН ӨНІМ ТУРАЛЫ АҚПАРАТ ТЕК АҚПАРАТТЫ ТАРАТУ ЖӘНЕ БІЛІМ БЕРУ МАҚСАТЫНА АРНАЛҒАН.
Осы веб-сайтта берілген өнімдер тек in vitro зерттеулеріне арналған. In vitro зерттеу (латынша: *әйнектегі*, шыны ыдыс деген мағынаны білдіреді) адам ағзасынан тыс жүргізіледі. Бұл өнімдер фармацевтикалық емес, АҚШ-тың Азық-түлік және дәрі-дәрмекпен қамтамасыз ету басқармасы (FDA) мақұлдамаған және кез келген медициналық жағдайдың, аурудың немесе аурудың алдын алу, емдеу немесе емдеу үшін пайдаланылмауы керек. Бұл өнімдерді адам немесе жануарлар ағзасына кез келген нысанда енгізуге заңмен қатаң тыйым салынады.
1.Шолу
Өмір туралы ғылымдар саласында қартаю және аутофагия маңызды зерттеу бағыттары болып табылады, олар үлкен назар аударды. Теломерлер хромосомалардың ұштарында орналасқан арнайы құрылымдар ретінде екі процесте де шешуші рөл атқарады. Зерттеулер ілгерілеген сайын теломерлер, қартаю және аутофагия арасындағы күрделі байланыс барған сайын анық бола түсуде.
1-сурет Теломера тозуы, теломер ұзындығы және теломераза.
2.Теломера құрылымы мен қызметіне шолу
2.1 Теломера құрылымы
Теломерлер - эукариоттық организмдердегі сызықтық хромосомалардың ұштарында орналасқан жоғары сақталған қайталанатын нуклеотидтер тізбегі. Олар гуанинге (G) бай қарапайым қайталанатын тізбектерден тұрады, адамның теломерасының қайталану тізбегі TTAGGG. Бұл құрылым хромосомалардың ұштарын нуклеазалардың деградациясынан қорғайды, хромосомалардың бірігуін болдырмайды және хромосомалық тұрақтылықты сақтайды. Теломерлердің құрылымы ең алдымен теломерлік ДНҚ мен онымен байланысатын белоктардан тұрады. Бұл белоктар теломерлік ДНҚ-мен өзара әрекеттесіп, теломера тұрақтылығын одан әрі күшейте отырып, арнайы жоғары дәрежелі құрылымдарды құрайды.
2.2 Теломералардың функциялары
Теломерлердің негізгі функцияларының бірі 'соңғы репликация мәселесін' шешу болып табылады. ДНҚ репликациясының сипаттамаларына байланысты әдеттегі ДНҚ полимеразалары сызықтық хромосомалардың ұштарын толық көшіре алмайды, бұл жасушаның әрбір бөлінуімен теломерлердің біртіндеп қысқаруына әкеледі. Теломерлердің болуы хромосомалардың тұтастығы мен тұрақтылығын қамтамасыз ететін бұл қысқаруды буферлейді. Теломерлер сонымен қатар жасушалық циклді реттеуде шешуші рөл атқарады. Теломерлер белгілі бір дәрежеде қысқарған кезде, олар жасуша циклінің бақылау нүктелерін іске қосады, бұл жасушалардың қартаюға немесе апоптозға түсуіне әкеледі, осылайша олардың шексіз көбею қабілетін шектейді. Бұл механизм ісіктердің пайда болуының алдын алуда маңызды және ағзалардың қартаю процесімен тығыз байланысты.
3. Теломерлер мен қартаю арасындағы байланыс
3.1 Теломердің қысқаруы қартаю маркері ретінде
Жас ұлғайған сайын қалыпты соматикалық жасушалардың көпшілігінде теломерлердің ұзындығы бірте-бірте қысқарады, бұл құбылыс әртүрлі тіндер мен органдарда байқалады. Адамның перифериялық қанының мононуклеарлы жасушаларында теломера ұзындығы жасына қарай айтарлықтай төмендейді. Зерттеулер көрсеткендей, теломерлердің қысқаруы қартаюға байланысты әртүрлі физиологиялық өзгерістермен тығыз байланысты, мысалы, жасуша пролиферациясының төмендеуі, тіндердің қалпына келу қабілетінің әлсіреуі және әртүрлі созылмалы аурулардың қаупінің жоғарылауы. Жасуша деңгейінде теломерлер критикалық ұзындыққа дейін қысқарған кезде жасушалар өздерінің пролиферативті қабілетін жоғалтады және жасуша морфологиясының өзгеруімен, метаболикалық белсенділіктің төмендеуімен және қартаюмен байланысты β-галактозидазаның (SA-β-Gal) экспрессиясының жоғарылауымен сипатталатын қартаю күйіне өтеді.
3.2 Теломерлердің қысқаруы қартаюды тудыратын механизмдер
Теломерлердің қысқаруы қартаюды тудыратын механизмдер, ең алдымен, ДНҚ-ның зақымдалуына жауап беру жолдарын қамтиды. Теломерлер белгілі бір дәрежеде қысқарған кезде олардың құрылымы тұрақсыз болып, теломера ұштарында қорғаныш қызметі жойылып, хромосома ұштарын жасушалар ДНҚ зақымдану орны ретінде тануға алып келеді. Бұл ATM/ATR-p53-p21 жолы сияқты ДНҚ зақымдалуына жауап сигнал беру жолдарының сериясын белсендіреді. Белсендірілгеннен кейін ATM (атаксия-телангиэктазия мутацияланған) немесе ATR (атаксия-телангиэктазия және Rad3 байланысты) ақуыздары төменгі ағындағы p53 ақуыздарын фосфорлайды, олардың тұрақтылығын арттырады және олардың жасуша ядросына енуіне ықпал етеді. Маңызды транскрипция факторы ретінде жасушалық циклді тоқтатуға және қартаюға байланысты гендер қатарының экспрессиясын реттейді, соның ішінде p21. p21 цикліне тәуелді киназалардың (CDKs) белсенділігін тежейді, осылайша жасушалардың G1 фазасынан S фазасына өтуіне жол бермейді, бұл жасуша циклінің тоқтауына әкеледі және ақырында жасушалық қартаюды тудырады. Теломерлердің қысқаруы митохондриялық функцияға әсер ету арқылы қартаюға да ықпал етуі мүмкін. Теломера зақымдануы митохондриялық тотығу стрессінің жоғарылауына және митохондриялық мембрана потенциалының төмендеуіне әкеледі, осылайша митохондриялық энергия алмасуына және жасушаішілік тотығу-тотықсыздану тепе-теңдігіне әсер етіп, қартаю процесін жеделдетеді.
3.3 Теломерлер және жасқа байланысты аурулар
Жүрек-тамыр аурулары, нейродегенеративті аурулар және қатерлі ісік сияқты көптеген жасқа байланысты аурулар теломерлердің қысқаруымен тығыз байланысты. Жүрек-қан тамырлары ауруларында теломерлердің қысқаруы эндотелий жасушаларының дисфункциясымен және атеросклероздың дамуымен тығыз байланысты. Жүректің ишемиялық ауруы бар емделушілерде перифериялық қандағы лейкоциттердің теломерлерінің ұзындығы дені сау адамдармен салыстырғанда едәуір қысқа, ал теломерлердің ұзындығы аурудың ауырлығымен теріс корреляцияланады. Альцгеймер ауруы және Паркинсон ауруы сияқты нейродегенеративті ауруларда мидағы нейрондардағы теломера ұзындығы да айтарлықтай қысқарады. Теломерлердің қысқаруы ДНҚ зақымдануының жинақталуына және нейрондарда апоптоздың жоғарылауына әкелуі мүмкін, осылайша нейродегенеративті процестердің үдеуін жеделдетеді. Қатерлі ісік кезінде ісік жасушаларында әдетте теломер ұзындығын сақтау механизмдері бар (мысалы, теломеразаны белсендіру), ісік пайда болуының бастапқы кезеңдерінде теломердің қысқаруы гендік тұрақсыздықты тудыруы мүмкін, гендік мутациялардың ықтималдығын арттырады және ісіктің дамуы үшін негіз береді.
4. Теломерлер мен аутофагия арасындағы байланыс
4.1 Теломерлер арқылы аутофагияны реттеу
Аутофагия жасушаішілік ортаның тұрақтылығын сақтай отырып, жасушадан зақымдалған органоидтарды, қате қатпарланған ақуыздарды және қоздырғыштарды алып тастайтын маңызды жасушаішілік өзін-өзі деградациялау және қайта өңдеу механизмі болып табылады. Соңғы зерттеулер теломерлер мен аутофагия арасында күрделі реттеуші байланыс бар екенін көрсетті. Теломерлердің қысқаруы аутофагияны тудыруы мүмкін. Теломерлер жасушаның бөлінуіне немесе басқа факторларға байланысты белгілі бір дәрежеде қысқарғанда, олар жасушаішілік стресс сигнал беру жолдарын белсендіреді, осылайша аутофагияны тудырады. Кейбір теломераза тапшылығы бар жасуша үлгілерінде теломерлер біртіндеп қысқарған сайын аутофагияға байланысты белоктардың экспрессиялық деңгейлері айтарлықтай артады, сонымен қатар аутофагосомалар саны да айтарлықтай артады. Аутофагия теломерлердің тұрақтылығына да өзара әсер етуі мүмкін. ДНҚ-ның зақымдану факторларын тазарту және жасушалық ортаның тұрақтылығын сақтау арқылы аутофагия теломерлерді зақымданудан жанама түрде қорғайды және теломерлердің қысқару процесін баяулатады.
2-сурет ПБМК-дағы аберрантты теломерлік құрылымдардың көптігі донордың жасына қарай артады.
4.2 Аутофагияның теломерлік реттелуінің молекулалық механизмдері
Теломерлер аутофагияны реттейтін молекулалық механизмдер көптеген сигналдық жолдарды қамтиды. Олардың ішінде mTOR (рапамициннің механикалық нысанасы) сигналдық жолы теломерлер мен аутофагияны байланыстыратын негізгі көпір ретінде қызмет етеді. mTOR – жасушаішілік қоректік заттардың күйін, энергия деңгейін және өсу факторының сигналдарын сезетін, осылайша өсу, пролиферация және аутофагия сияқты жасушалық процестерді реттейтін серин/треонин протеин киназасы. Зерттеулер көрсеткендей, теломеразаның каталитикалық суббірлігі, TERT (теломераза кері транскриптаза) mTOR-мен әрекеттесіп, mTOR кешені 1 (mTORC1) киназалық белсенділігін тежей алады. Қалыпты жағдайда mTORC1 белсендірілген күйде болады, аутофагияның пайда болуын тежейді. Алайда, теломерлер қысқарған немесе TERT экспрессиясы қалыптан тыс болса, TERT-тің mTORC1-ге тежегіш әсері күшейеді, бұл mTORC1 белсенділігінің төмендеуіне әкеледі, осылайша аутофагиядағы тежелуді жояды және оның басталуын ынталандырады.
Сонымен қатар, p53 сигналдық жолы аутофагияның теломерлік реттелуінде маңызды рөл атқарады. Теломерді қысқарту p53 сигнал беру жолын белсендіреді, ал p53 аутофагиямен байланысты гендердің экспрессиясын тікелей модуляциялау немесе mTOR сигнал беру жолына жанама әсер ету арқылы аутофагияны реттей алады. Атап айтқанда, p53 LC3 және Beclin1 сияқты аутофагиямен байланысты гендердің экспрессиясын реттей алады, аутофагосомалардың түзілуіне ықпал етеді және осылайша аутофагияны тудырады.
4.3 Аутофагияның теломера тұрақтылығына әсері
Аутофагияның теломер тұрақтылығына әсері негізінен жасушаішілік ортада гомеостазды сақтау арқылы қол жеткізіледі. Аутофагия жасушаларда жинақталған реактивті оттегі түрлерін (ROS) тазартып, теломера ДНҚ-ның тотығу стрессінің зақымдалуын азайтады. ROS - жасушалық метаболизм кезінде түзілетін жоғары реактивті молекулалар және шамадан тыс ROS ДНҚ-ның тотығу зақымын тудыруы мүмкін, соның ішінде теломерлік ДНҚ-ның зақымдануы. Аутофагия сонымен қатар митохондриялық дисфункциядан туындаған шамадан тыс ROS өндірісіне жол бермей, жасушалардағы зақымдалған митохондрияларды ыдыратуы мүмкін. Сонымен қатар, аутофагия ДНҚ зақымдануының қате қатпарланған немесе жинақталған формаларын тазарта алады, протеиндерді және теломерлерді ұстауға байланысты басқа ақуыздарды зақымдайды, олардың қалыпты жұмысын қамтамасыз етеді және осылайша теломера тұрақтылығын сақтайды. Зерттеулер аутофагия ақаулары бар жасушалардың теломерлік ДНҚ зақымдануының жоғарылауын және теломерлердің қысқаруын тездететінін көрсетті, ал аутофагияны индукциялау бұл құбылыстарды жақсарта алады.
Қартаюға қарсы зерттеулердегі теломера теориясының қолданылуы
5.1 Теломеразаны белсендіру стратегиялары
Теломерлердің қысқаруы қартаюмен тығыз байланысты болғандықтан, теломеразаны белсендіру арқылы теломер ұзындығын сақтау қартаюға қарсы зерттеулердің маңызды бағыты болды. Теломераза - бұл РНҚ мен белоктардан тұратын рибонуклеопротеиндік кешен, ол теломер ДНҚ-сын синтездеу және оны хромосомалардың ұштарына қосу үшін шаблон ретінде өзінің РНҚ-сын пайдалана алады, осылайша теломера ұзындығын ұзартады. Кейбір зерттеулерде теломеразаны белсендіру үшін шағын молекулалы қосылыстар қолданылды. TA-65 - теломеразаны белсендіретін әсерлері бар Астрагалдан алынған шағын молекулалы қосылыс. Жануарларға жүргізілген тәжірибелерде TA-65 енгізгеннен кейін тышқандардың теломера ұзындығы белгілі бір дәрежеде ұзартылды, сонымен қатар терінің жұқаруы және шаштың жұқаруы сияқты жасқа байланысты кейбір фенотиптер де жақсарды.
5.2 Аутофагияны реттеу стратегиялары
Аутофагияның жасушалық гомеостазды сақтаудағы және теломерлерді қорғаудағы маңызды рөлін ескере отырып, аутофагияны реттеу де қартаюға қарсы әлеуетті стратегияға айналды. Бір жағынан, аутофагия дәрілік немесе тағамдық араласулар арқылы туындауы мүмкін. Рапамицин - mTORC1 белсенділігін тежеу арқылы аутофагияны индукциялайтын классикалық mTOR ингибиторы. Жануарлар тәжірибесінде рапамицинмен емдеу тышқанның өмір сүру ұзақтығын ұзартты және жасқа байланысты физиологиялық функцияларды жақсартты. Ресвератрол және куркумин сияқты кейбір табиғи өнімдер де аутофагияны тудыратыны хабарланған. Бұл табиғи өнімдер SIRT1 (үнсіз ақпарат реттегіші 1) сияқты сигнал беру жолдарын белсендіру арқылы аутофагияны реттей алады. Аутофагия функциясы бұзылған жасушалар немесе адамдар үшін аутофагия функциясын гендік терапия арқылы қалпына келтіруге болады. Аутофагиямен байланысты гендер жасушалық аутофагия қабілетін арттыру үшін гендік векторлар арқылы жасушаларға енгізілуі мүмкін.
5.3 Біріктірілген араласу стратегиялары
Теломерлер, қартаю және аутофагия арасындағы күрделі өзара әрекетті ескере отырып, теломерлер мен аутофагияға бағытталған аралас араласу қартаюға қарсы тиімдірек стратегия болуы мүмкін. Теломераза активаторлары мен аутофагия индукторлары бір мезгілде қолданылуы мүмкін: теломераза активаторлары теломера ұзындығын ұзартады, ал аутофагия индукторлары зақымдалған жасушалық компоненттерді тазартады, жасушалық гомеостазды сақтайды және синергетикалық түрде қартаюға қарсы әсер етеді. Жануарларға жүргізілген тәжірибелерде теломераза белсендіргіштері мен аутофагия индукторларын біріктіріп қолдану, жасына байланысты физиологиялық функцияларды жақсарту және жануарлардың өмір сүру ұзақтығын ұзарту сияқты кез келген агентке қарағанда анағұрлым маңызды қартаюға қарсы әсерлерді көрсетті.
Қорытынды
Теломерлер қартаю және аутофагия процестерінде шешуші рөл атқарады. Теломерлердің қысқаруы қартаюдың негізгі белгісі ретінде ДНҚ-ның зақымдалуына жауап беру жолдарын белсендіру және митохондриялық функцияға әсер ету сияқты механизмдер арқылы жасушалық қартаюды және қартаюға байланысты әртүрлі ауруларды тудырады. Теломерлер мен аутофагия арасында күрделі реттеушілік байланыс бар. Теломерлер аутофагияны mTOR және p53 сияқты сигналдық жолдар арқылы реттей алады, ал аутофагия жасушаішілік қоршаған орта гомеостазын сақтау арқылы теломер тұрақтылығын қорғайды. Теломеразаны белсендіру стратегиялары, аутофагияны реттеу стратегиялары және аралас араласу стратегиялары сияқты теломер теориясына негізделген қартаюға қарсы зерттеулер қартаюды кешіктіру және жасқа байланысты ауруларды емдеу үшін кең перспективалар ұсынады.
Дереккөздер
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, т.б. Теломерлер қартайған адамдарда аберрантты құрылымдарды барған сайын дамытады[J]. Геронтология сериясының журналдары a-Биологиялық ғылымдар және медицина ғылымдары, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase аутофагияны митохондриялық ROS-делдалдық реттеуі арқылы тотығу стрессіне жасушалық жауапқа әсер етеді[J]. Молекулалық ғылымдардың халықаралық журналы, 2019,20.
[3] Чжу Ю, Лю Х, Дин Х, т.б. Теломер және оның қартаю жолындағы рөлі: теломердің қысқаруы, жасушаның қартаюы және митохондрия дисфункциясы[J]. Биогеронтология, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Али М, Девкота С, Ро Дж, т.б. Теломераза кері транскриптаза mTORC1.[J] арқылы базальды және аминқышқылдық аштықтан туындаған аутофагияны индукциялайды. Биохимиялық және биофизикалық зерттеулер коммуникациялары, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomer Length as a marker of биологиялық жас: қазіргі заманғы технологиялар, ашық мәселелер және болашақ перспективалар[J]. Генетикадағы шекаралар, 11-том - 2020.
