Yazan: Cocer Peptides 
1 ay önce
BU WEB SİTESİNDE VERİLEN TÜM MAKALELER VE ÜRÜN BİLGİLERİ YALNIZCA BİLGİ YAYINLAMA VE EĞİTİM AMAÇLIDIR.
Bu web sitesinde sunulan ürünler yalnızca in vitro araştırmalara yöneliktir. İn vitro araştırmalar (Latince: *camda*, cam eşyalarda anlamına gelir) insan vücudu dışında gerçekleştirilir. Bu ürünler farmasötik değildir, ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından onaylanmamıştır ve herhangi bir tıbbi durumu, hastalığı veya rahatsızlığı önlemek, tedavi etmek veya iyileştirmek için kullanılmamalıdır. Bu ürünlerin herhangi bir biçimde insan veya hayvan vücuduna sokulması kanunen kesinlikle yasaktır.
1.Genel Bakış
Yaşam bilimleri alanında yaşlanma ve otofaji oldukça ilgi gören önemli araştırma alanlarıdır. Kromozomların uçlarındaki özel yapılar olan telomerler her iki süreçte de anahtar rol oynuyor. Araştırma ilerledikçe telomerler, yaşlanma ve otofaji arasındaki karmaşık ilişki giderek daha açık hale geliyor.
Şekil 1 Telomer yıpranması, telomer uzunluğu ve telomeraz.
2.Telomer Yapısı ve Fonksiyonuna Genel Bakış
2.1 Telomer Yapısı
Telomerler, ökaryotik organizmalarda doğrusal kromozomların uçlarında bulunan, yüksek oranda korunmuş, tekrarlayan nükleotid dizileridir. Guanin (G) açısından zengin basit tekrarlayan dizilerden oluşurlar ve insan telomer tekrar dizisi TTAGGG'dir. Bu yapı, kromozomların uçlarını nükleazlar tarafından parçalanmaktan korur, kromozom füzyonunu önler ve kromozomal stabiliteyi korur. Telomerlerin yapısı öncelikle telomerik DNA ve ona bağlanan proteinlerden oluşur. Bu proteinler, telomer stabilitesini daha da artıran spesifik yüksek dereceli yapılar oluşturmak için telomerik DNA ile etkileşime girer.
2.2 Telomerlerin İşlevleri
Telomerlerin birincil işlevlerinden biri 'son replikasyon problemini' ele almaktır. DNA replikasyonunun özellikleri nedeniyle, geleneksel DNA polimerazlar doğrusal kromozomların uçlarını tam olarak kopyalayamaz, bu da her hücre bölünmesinde telomerin kademeli olarak kısalmasına yol açar. Telomerlerin varlığı bu kısalmayı tamponlayarak kromozomların bütünlüğünü ve stabilitesini sağlar. Telomerler ayrıca hücre döngüsünün düzenlenmesinde de önemli bir rol oynar. Telomerler belirli bir dereceye kadar kısaldığında hücre döngüsü kontrol noktalarını tetikleyerek hücrelerin yaşlanmasına veya apoptoza girmesine neden olur ve böylece sınırsız çoğalma yeteneklerini sınırlandırırlar. Bu mekanizma tümör oluşumunu önlemede önemlidir ve organizmaların yaşlanma süreciyle yakından ilişkilidir.
3. Telomerler ve Yaşlanma Arasındaki İlişki
3.1 Yaşlanmanın Belirtisi Olarak Telomer Kısalması
Yaş arttıkça, çoğu normal somatik hücredeki telomerlerin uzunluğu giderek kısalır; bu, çeşitli doku ve organlarda gözlemlenen bir olgudur. İnsan periferik kan mononükleer hücrelerinde telomer uzunluğu yaşla birlikte önemli ölçüde azalır. Araştırmalar, telomer kısalmasının, hücre çoğalma kapasitesinin azalması, doku yenilenme yeteneğinin zayıflaması ve çeşitli kronik hastalık riskinin artması gibi yaşlanmayla ilişkili çeşitli fizyolojik değişikliklerle yakından ilişkili olduğunu göstermektedir. Hücresel düzeyde, telomerler kritik bir uzunluğa kısaldığında hücreler proliferatif kapasitelerini kaybeder ve değişen hücre morfolojisi, azalmış metabolik aktivite ve yaşlanmayla ilişkili β-galaktosidazın (SA-β-Gal) artan ekspresyonuyla karakterize edilen yaşlanma durumuna girer.
3.2 Telomer kısalmasının yaşlanmayı tetiklediği mekanizmalar
Telomer kısalmasının yaşlanmayı tetiklediği mekanizmalar öncelikle DNA hasarına yanıt yollarını içerir. Telomerler belirli bir dereceye kadar kısaldığında yapıları kararsız hale gelir ve telomer uçlarındaki koruyucu fonksiyon kaybolur, bu da kromozom uçlarının hücreler tarafından DNA hasar bölgeleri olarak tanınmasına yol açar. Bu, ATM/ATR-p53-p21 yolu gibi bir dizi DNA hasarı tepki sinyal yolunu aktive eder. Aktivasyon üzerine, ATM (mutasyona uğramış ataksi-telanjiektazi) veya ATR (ataksi-telanjiektazi ve Rad3 ile ilişkili) proteinleri, aşağı akış p53 proteinlerini fosforile ederek stabilitelerini arttırır ve hücre çekirdeğine girişlerini teşvik eder. Önemli bir transkripsiyon faktörü olarak, p21 de dahil olmak üzere hücre döngüsünün durdurulması ve yaşlanmayla ilgili bir dizi genin ekspresyonunu düzenler. p21, sikline bağımlı kinazların (CDK'ler) aktivitesini inhibe eder, böylece hücrelerin G1 fazından S fazına ilerlemesini önler, hücre döngüsünün durmasına yol açar ve sonuçta hücresel yaşlanmayı tetikler. Telomer kısalması, mitokondriyal fonksiyonu etkileyerek yaşlanmayı da teşvik edebilir. Telomer hasarı, mitokondriyal oksidatif stresin artmasına ve mitokondriyal membran potansiyelinin azalmasına neden olur, böylece mitokondriyal enerji metabolizmasını ve hücre içi redoks dengesini etkileyerek yaşlanma sürecini hızlandırır.
3.3 Telomerler ve Yaşa Bağlı Hastalıklar
Kardiyovasküler hastalıklar, nörodejeneratif hastalıklar ve kanser gibi yaşa bağlı birçok hastalık telomer kısalması ile yakından ilişkilidir. Kardiyovasküler hastalıklarda telomer kısalması, endotel hücre fonksiyon bozukluğu ve ateroskleroz gelişimi ile yakından ilişkilidir. Koroner kalp hastalarında periferik kan lökosit telomer uzunluğu, sağlıklı kontrollere göre önemli ölçüde daha kısadır ve telomer uzunluğu, hastalığın ciddiyeti ile negatif ilişkilidir. Alzheimer hastalığı ve Parkinson hastalığı gibi nörodejeneratif hastalıklarda beyindeki nöronlardaki telomer uzunluğu da önemli ölçüde kısalır. Telomer kısalması, nöronlarda DNA hasarının birikmesine ve apoptozun artmasına neden olarak nörodejeneratif süreçlerin ilerlemesini hızlandırabilir. Kanserde, kanser hücreleri tipik olarak telomer uzunluğunu koruyacak mekanizmalara (telomeraz aktivasyonu gibi) sahip olsa da, tümör oluşumunun erken aşamalarındaki telomer kısalması genomik istikrarsızlığı tetikleyebilir, gen mutasyonlarının olasılığını artırabilir ve tümör gelişimi için bir temel oluşturabilir.
4. Telomerler ve Otofaji Arasındaki İlişki
4.1 Otofajinin Telomerlerle Düzenlenmesi
Otofaji, hücre içi ortamın stabilitesini koruyarak hasarlı organelleri, yanlış katlanmış proteinleri ve patojenleri hücreden uzaklaştıran önemli bir hücre içi kendi kendini parçalama ve geri dönüşüm mekanizmasıdır. Son çalışmalar telomerler ve otofaji arasında karmaşık bir düzenleyici ilişki olduğunu göstermiştir. Telomer kısalması otofajiyi tetikleyebilir. Telomerler, hücre bölünmesi veya diğer faktörler nedeniyle belirli bir dereceye kadar kısaldığında, hücre içi stres sinyal yollarını aktive ederek otofajiyi tetikler. Bazı telomeraz eksikliği olan hücre modellerinde, telomerler giderek kısaldıkça, otofajiyle ilişkili proteinlerin ekspresyon seviyeleri önemli ölçüde artar ve otofagozomların sayısı da belirgin şekilde artar. Otofaji aynı zamanda telomer stabilitesini de karşılıklı olarak etkileyebilir. Otofaji, DNA hasar faktörlerini temizleyerek ve hücresel çevresel stabiliteyi koruyarak dolaylı olarak telomerleri hasardan korur ve telomer kısalma sürecini yavaşlatır.
Şekil 2 PBMC'lerdeki anormal telomerik yapıların bolluğu donör yaşıyla birlikte artar.
4.2 Otofajinin telomer düzenlemesinin moleküler mekanizmaları
Telomerlerin otofajiyi düzenlediği moleküler mekanizmalar birden fazla sinyal yolunu içerir. Bunların arasında mTOR (rapamisinin mekanik hedefi) sinyal yolu, telomerleri ve otofajiyi birbirine bağlayan önemli bir köprü görevi görür. mTOR, hücre içi besin durumunu, enerji seviyelerini ve büyüme faktörü sinyallerini algılayan ve böylece büyüme, çoğalma ve otofaji gibi hücresel süreçleri düzenleyen bir serin/treonin protein kinazdır. Araştırmalar, telomerazın katalitik alt birimi olan TERT'nin (telomeraz ters transkriptaz) mTOR ile etkileşime girebildiğini ve mTOR kompleksi 1'in (mTORC1) kinaz aktivitesini inhibe edebildiğini göstermiştir. Normal koşullar altında mTORC1 aktif durumdadır ve otofajinin oluşmasını engeller. Bununla birlikte, telomerler kısaldığında veya TERT ifadesi anormal olduğunda, TERT'nin mTORC1 üzerindeki inhibitör etkisi artar, bu da mTORC1 aktivitesinin azalmasına yol açar, böylece otofaji üzerindeki inhibisyonu kaldırır ve başlatılmasını teşvik eder.
Ek olarak p53 sinyal yolu da otofajinin telomer regülasyonunda önemli bir rol oynar. Telomer kısalması, p53 sinyal yolunu aktive eder ve p53, otofajiyle ilişkili genlerin ekspresyonunu doğrudan modüle ederek veya mTOR sinyal yolunu dolaylı olarak etkileyerek otofajiyi düzenleyebilir. Spesifik olarak, p53, LC3 ve Beclin1 gibi otofaji ile ilişkili genlerin ekspresyonunu düzenleyebilir, otofagozom oluşumunu teşvik edebilir ve böylece otofajiyi indükleyebilir.
4.3 Otofajinin telomer stabilitesi üzerindeki etkisi
Otofajinin telomer stabilitesi üzerindeki etkisi esas olarak hücre içi ortamda homeostazın sürdürülmesiyle sağlanır. Otofaji, hücrelerde biriken reaktif oksijen türlerini (ROS) temizleyerek telomer DNA'sındaki oksidatif stres hasarını azaltabilir. ROS, hücresel metabolizma sırasında üretilen oldukça reaktif moleküllerdir ve aşırı ROS, telomer DNA hasarı da dahil olmak üzere DNA oksidatif hasarına neden olabilir. Otofaji ayrıca hücreler içindeki hasarlı mitokondriyi de parçalayabilir ve mitokondriyal fonksiyon bozukluğunun neden olduğu aşırı ROS üretimini önleyebilir. Ek olarak otofaji, DNA hasarı onarım proteinlerinin ve telomer bakımıyla ilgili diğer proteinlerin yanlış katlanmış veya toplanmış formlarını temizleyebilir, normal fonksiyonlarını garanti altına alabilir ve böylece telomer stabilitesini koruyabilir. Çalışmalar, otofaji kusurlarına sahip hücrelerin artan telomer DNA hasarı ve hızlandırılmış telomer kısalması sergilediğini, otofajinin uyarılmasının ise bu fenomeni iyileştirebileceğini göstermiştir.
Yaşlanma Karşıtı Araştırmalarda Telomer Teorisinin Uygulamaları
5.1 Telomeraz Aktivasyon Stratejileri
Telomer kısalması yaşlanmayla yakından ilişkili olduğundan, telomerazı aktive ederek telomer uzunluğunu korumak, yaşlanma karşıtı araştırmalarda önemli bir yön haline geldi. Telomeraz, telomer DNA'sını sentezlemek ve kromozomların uçlarına eklemek için kendi RNA'sını şablon olarak kullanabilen, böylece telomer uzunluğunu uzatabilen, RNA ve proteinlerden oluşan bir ribonükleoprotein kompleksidir. Bazı çalışmalarda telomerazı aktive etmek için küçük moleküllü bileşikler kullanılmıştır. TA-65, Astragalus'tan ekstrakte edilen ve telomeraz aktive edici etkilere sahip olduğu bildirilen küçük moleküllü bir bileşiktir. Hayvan deneylerinde, TA-65'in uygulanmasından sonra farelerin telomer uzunluğunun bir miktar uzadığı, ayrıca cilt incelmesi ve saç incelmesi gibi yaşa bağlı bazı fenotiplerin de iyileştiği görüldü.
5.2 Otofaji Düzenleme Stratejileri
Otofajinin hücresel homeostazın sürdürülmesinde ve telomerlerin korunmasındaki önemli rolü göz önüne alındığında, otofajinin düzenlenmesi aynı zamanda yaşlanma karşıtı için potansiyel bir strateji haline gelmiştir. Bir yandan otofaji, ilaç veya beslenme müdahaleleri yoluyla tetiklenebilir. Rapamisin, mTORC1 aktivitesini inhibe ederek otofajiyi indükleyen klasik bir mTOR inhibitörüdür. Hayvan deneylerinde rapamisin tedavisi farelerin ömrünü uzatmış ve yaşa bağlı fizyolojik fonksiyonları iyileştirmiştir. Resveratrol ve kurkumin gibi bazı doğal ürünlerin de otofajiyi tetiklediği rapor edilmiştir. Bu doğal ürünler, SIRT1 (sessiz bilgi düzenleyici 1) gibi sinyal yollarını aktive ederek otofajiyi düzenleyebilir. Otofaji fonksiyonu bozulmuş hücreler veya bireyler için otofaji fonksiyonu gen terapisi yoluyla eski haline getirilebilir. Otofaji ile ilgili genler, hücresel otofaji kapasitesini arttırmak için gen vektörleri aracılığıyla hücrelere dahil edilebilir.
5.3 Birleşik Müdahale Stratejileri
Telomerler, yaşlanma ve otofaji arasındaki karmaşık etkileşim göz önüne alındığında, hem telomerleri hem de otofajiyi hedef alan birleşik müdahale, daha etkili bir yaşlanma karşıtı stratejiyi temsil edebilir. Telomeraz aktivatörleri ve otofaji indükleyicileri aynı anda kullanılabilir: telomeraz aktivatörleri telomer uzunluğunu uzatırken, otofaji indükleyicileri hasarlı hücresel bileşenleri temizler, hücresel homeostazı korur ve sinerjistik olarak yaşlanma karşıtı etkiler uygular. Hayvan deneylerinde, telomeraz aktivatörleri ve otofaji indükleyicilerinin birlikte kullanımı, yaşa bağlı fizyolojik işlevlerde daha iyi iyileşme ve hayvan ömrünün uzaması gibi, her iki maddenin tek başına kullanılmasından daha önemli yaşlanma karşıtı etkiler gösterdi.
Çözüm
Telomerler yaşlanma ve otofaji süreçlerinde çok önemli bir rol oynar. Yaşlanmanın önemli bir belirteci olan telomer kısalması, DNA hasarı tepki yollarını aktive etmek ve mitokondriyal fonksiyonu etkilemek gibi mekanizmalar yoluyla hücresel yaşlanmayı ve yaşlanmayla ilişkili çeşitli hastalıkları tetikler. Telomerler ve otofaji arasında karmaşık bir düzenleyici ilişki vardır. Telomerler, mTOR ve p53 gibi sinyal yolları aracılığıyla otofajiyi düzenleyebilirken, otofaji, hücre içi çevresel homeostaziyi koruyarak telomer stabilitesini korur. Telomeraz aktivasyon stratejileri, otofaji düzenleme stratejileri ve kombine müdahale stratejileri gibi telomer teorisine dayanan yaşlanma karşıtı araştırmalar, yaşlanmanın geciktirilmesi ve yaşa bağlı hastalıkların tedavisi için geniş umutlar sunmaktadır.
Kaynaklar
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, ve diğerleri. Telomerler, Yaşlanan İnsanlarda Giderek Anormal Yapılar Geliştiriyor[J]. Gerontoloji Dergileri Serisi a-Biyolojik Bilimler ve Tıp Bilimleri, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraz, Mitokondriyal ROS Aracılı Otofaji Düzenlemesi Yoluyla Oksidatif Strese Hücresel Tepkiyi Etkiler[J]. Uluslararası Moleküler Bilimler Dergisi, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X ve diğerleri. Telomer ve yaşlanma yollarındaki rolü: telomer kısalması, hücre yaşlanması ve mitokondri fonksiyon bozukluğu[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, ve diğerleri. Telomeraz ters transkriptaz, mTORC1.[J] yoluyla bazal ve amino asit açlığına bağlı otofajiyi indükler. Biyokimyasal ve Biyofiziksel Araştırma İletişimi, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Biyolojik Yaşın Belirteci Olarak Telomer Uzunluğu: Son Teknoloji, Açık Sorunlar ve Gelecek Perspektifleri[J]. Genetikte Sınırlar, Cilt 11 - 2020.
