توسط Cocer Peptides 
1 ماه پیش
تمام مقالات و اطلاعات محصول ارائه شده در این وب سایت صرفاً برای انتشار اطلاعات و اهداف آموزشی است.
محصولات ارائه شده در این وب سایت منحصراً برای تحقیقات آزمایشگاهی در نظر گرفته شده است. تحقیقات آزمایشگاهی (لاتین: *in glass*، به معنی در ظروف شیشه ای) در خارج از بدن انسان انجام می شود. این محصولات دارویی نیستند، توسط سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA) تایید نشده اند و نباید برای پیشگیری، درمان یا درمان هر گونه بیماری، بیماری یا بیماری استفاده شوند. ورود این محصولات به بدن انسان یا حیوان به هر شکلی طبق قانون اکیدا ممنوع است.
1.نمای کلی
در زمینه علوم زیستی، پیری و اتوفاژی از حوزه های تحقیقاتی مهمی هستند که توجه قابل توجهی را به خود جلب کرده اند. تلومرها به عنوان ساختارهای ویژه در انتهای کروموزوم ها، نقش کلیدی در هر دو فرآیند دارند. با پیشرفت تحقیقات، رابطه پیچیده بین تلومرها، پیری و اتوفاژی به طور فزاینده ای آشکار می شود.
شکل 1 ساییدگی تلومر، طول تلومر و تلومراز.
2.مروری بر ساختار و عملکرد تلومر
2.1 ساختار تلومر
تلومرها توالی های نوکلئوتیدی تکراری بسیار حفاظت شده هستند که در انتهای کروموزوم های خطی موجودات یوکاریوتی قرار دارند. آنها از توالی های تکراری ساده غنی از گوانین (G) تشکیل شده اند که توالی تکرار تلومر انسانی TTAGGG است. این ساختار از انتهای کروموزوم ها در برابر تخریب توسط نوکلئازها محافظت می کند، از همجوشی کروموزوم ها جلوگیری می کند و ثبات کروموزومی را حفظ می کند. ساختار تلومرها عمدتاً شامل DNA تلومر و پروتئین هایی است که به آن متصل می شوند. این پروتئین ها با DNA تلومر تعامل می کنند تا ساختارهای مرتبه بالاتر خاصی را تشکیل دهند و پایداری تلومر را بیشتر کنند.
2.2 توابع تلومرها
یکی از وظایف اصلی تلومرها رسیدگی به 'مشکل تکثیر انتهایی' است. به دلیل ویژگی های همانندسازی DNA، DNA پلیمرازهای معمولی نمی توانند انتهای کروموزوم های خطی را به طور کامل تکثیر کنند و منجر به کوتاه شدن تدریجی تلومر با هر تقسیم سلولی می شود. وجود تلومرها این کوتاه شدن انتهایی را بافر می کند و یکپارچگی و پایداری کروموزوم ها را تضمین می کند. تلومرها همچنین نقش مهمی در تنظیم چرخه سلولی دارند. وقتی تلومرها تا حد معینی کوتاه میشوند، نقاط بازرسی چرخه سلولی را تحریک میکنند و باعث میشوند سلولها وارد پیری یا آپوپتوز شوند و در نتیجه توانایی آنها برای تکثیر نامحدود را محدود میکنند. این مکانیسم در جلوگیری از تشکیل تومور مهم است و ارتباط نزدیکی با روند پیری موجودات دارد.
3. رابطه بین تلومرها و پیری
3.1 کوتاه شدن تلومر به عنوان نشانگر پیری
با افزایش سن، طول تلومرها در اکثر سلول های بدنی طبیعی به تدریج کوتاه می شود، این پدیده در بافت ها و اندام های مختلف مشاهده می شود. در سلول های تک هسته ای خون محیطی انسان، طول تلومر به طور قابل توجهی با افزایش سن کاهش می یابد. تحقیقات نشان می دهد که کوتاه شدن تلومر ارتباط نزدیکی با تغییرات فیزیولوژیکی مختلف مرتبط با افزایش سن دارد، مانند کاهش ظرفیت تکثیر سلولی، ضعیف شدن توانایی بازسازی بافت و افزایش خطر ابتلا به بیماری های مزمن مختلف. در سطح سلولی، زمانی که تلومرها به طول بحرانی کوتاه میشوند، سلولها ظرفیت تکثیر خود را از دست میدهند و وارد یک حالت پیری میشوند که با تغییر مورفولوژی سلولی، کاهش فعالیت متابولیکی و افزایش بیان β-گالاکتوزیداز مرتبط با پیری (SA-β-Gal) مشخص میشود.
3.2 مکانیسم هایی که کوتاه شدن تلومر باعث پیری می شود
مکانیسم هایی که کوتاه شدن تلومر باعث پیری می شود، عمدتاً شامل مسیرهای پاسخ آسیب DNA است. هنگامی که تلومرها تا حد معینی کوتاه می شوند، ساختار آنها ناپایدار می شود و عملکرد محافظتی در انتهای تلومر از بین می رود و منجر به شناسایی انتهای کروموزوم ها به عنوان مکان های آسیب DNA توسط سلول ها می شود. این یک سری از مسیرهای سیگنالینگ پاسخ آسیب DNA، مانند مسیر ATM/ATR-p53-p21 را فعال می کند. پس از فعال شدن، پروتئین های ATM (آتاکسی-تلانژکتازی جهش یافته) یا ATR (آتاکسی-تلانژکتازی و مرتبط با Rad3) پروتئین های پایین دستی p53 را فسفریله می کنند و ثبات آنها را افزایش می دهند و ورود آنها به هسته سلول را افزایش می دهند. به عنوان یک فاکتور رونویسی مهم، بیان یک سری از ژن های مرتبط با توقف و پیری چرخه سلولی از جمله p21 را تنظیم می کند. p21 فعالیت کینازهای وابسته به سیکلین (CDKs) را مهار می کند، در نتیجه از پیشرفت سلول ها از فاز G1 به فاز S جلوگیری می کند که منجر به توقف چرخه سلولی و در نهایت آغاز پیری سلولی می شود. کوتاه شدن تلومر همچنین ممکن است با تأثیر بر عملکرد میتوکندری باعث پیری شود. آسیب تلومر منجر به افزایش استرس اکسیداتیو میتوکندری و کاهش پتانسیل غشای میتوکندری می شود و در نتیجه بر متابولیسم انرژی میتوکندری و تعادل ردوکس درون سلولی تأثیر می گذارد و روند پیری را تسریع می کند.
3.3 تلومرها و بیماری های مرتبط با سن
بسیاری از بیماری های مرتبط با افزایش سن، مانند بیماری های قلبی عروقی، بیماری های عصبی و سرطان، ارتباط نزدیکی با کوتاه شدن تلومر دارند. در بیماری های قلبی عروقی، کوتاه شدن تلومر ارتباط نزدیکی با اختلال عملکرد سلول های اندوتلیال و ایجاد آترواسکلروز دارد. طول تلومر لکوسیت خون محیطی در بیماران مبتلا به بیماری عروق کرونر قلب به طور قابل توجهی کوتاهتر از افراد سالم است و طول تلومر با شدت بیماری همبستگی منفی دارد. در بیماری های تخریب کننده عصبی مانند بیماری آلزایمر و پارکینسون، طول تلومر در نورون های مغز نیز به طور قابل توجهی کوتاه می شود. کوتاه شدن تلومر ممکن است منجر به تجمع آسیب DNA و افزایش آپوپتوز در نورون ها شود و در نتیجه پیشرفت فرآیندهای تخریب کننده عصبی را تسریع کند. در سرطان، اگرچه سلولهای سرطانی معمولا مکانیسمهایی برای حفظ طول تلومر دارند (مانند فعال شدن تلومراز)، کوتاه شدن تلومر در مراحل اولیه تومورزایی ممکن است باعث بیثباتی ژنومی شود، احتمال جهشهای ژنی را افزایش داده و پایهای برای توسعه تومور فراهم کند.
4. رابطه بین تلومرها و اتوفاژی
4.1 تنظیم اتوفاژی توسط تلومرها
اتوفاژی یک مکانیسم مهم خود تخریب و بازیافت درون سلولی است که اندامکهای آسیبدیده، پروتئینهای تاخورده نادرست و پاتوژنها را از سلول حذف میکند و پایداری محیط درون سلولی را حفظ میکند. مطالعات اخیر نشان داده است که یک رابطه تنظیمی پیچیده بین تلومرها و اتوفاژی وجود دارد. کوتاه شدن تلومر می تواند باعث اتوفاژی شود. هنگامی که تلومرها به دلیل تقسیم سلولی یا عوامل دیگر تا حدی کوتاه می شوند، مسیرهای سیگنال دهی استرس درون سلولی را فعال می کنند و در نتیجه باعث اتوفاژی می شوند. در برخی از مدل های سلولی با کمبود تلومراز، با کوتاه شدن تدریجی تلومرها، سطح بیان پروتئین های مرتبط با اتوفاژی به طور قابل توجهی افزایش می یابد و تعداد اتوفاگوزوم ها نیز به طور قابل توجهی افزایش می یابد. اتوفاژی همچنین می تواند متقابلاً بر ثبات تلومر تأثیر بگذارد. با پاکسازی عوامل آسیب DNA و حفظ ثبات محیطی سلولی، اتوفاژی به طور غیرمستقیم از تلومرها در برابر آسیب محافظت می کند و روند کوتاه شدن تلومر را کند می کند.
شکل 2 فراوانی ساختارهای تلومری نابجا در PBMC ها با افزایش سن اهداکننده افزایش می یابد.
4.2 مکانیسم های مولکولی تنظیم تلومر اتوفاژی
مکانیسمهای مولکولی که توسط آن تلومرها اتوفاژی را تنظیم میکنند، مسیرهای سیگنال دهی متعددی را شامل میشوند. در این میان، مسیر سیگنالینگ mTOR (هدف مکانیکی راپامایسین) به عنوان یک پل کلیدی برای ارتباط تلومرها و اتوفاژی عمل می کند. mTOR یک پروتئین کیناز سرین/ترئونین است که وضعیت مواد مغذی درون سلولی، سطوح انرژی و سیگنالهای فاکتور رشد را حس میکند و در نتیجه فرآیندهای سلولی مانند رشد، تکثیر و اتوفاژی را تنظیم میکند. تحقیقات نشان داده است که زیرواحد کاتالیزوری تلومراز، TERT (ترانس کریپتاز معکوس تلومراز)، می تواند با mTOR تعامل داشته باشد و فعالیت کیناز مجموعه mTOR 1 (mTORC1) را مهار کند. در شرایط عادی، mTORC1 در حالت فعال است و از بروز اتوفاژی جلوگیری می کند. با این حال، زمانی که تلومرها کوتاه می شوند یا بیان TERT غیر طبیعی است، اثر مهاری TERT بر mTORC1 افزایش می یابد، که منجر به کاهش فعالیت mTORC1 می شود، در نتیجه مهار اتوفاژی را برطرف می کند و شروع آن را ارتقا می دهد.
علاوه بر این، مسیر سیگنالینگ p53 نیز نقش مهمی در تنظیم تلومر اتوفاژی ایفا می کند. کوتاه شدن تلومر مسیر سیگنال دهی p53 را فعال می کند و p53 می تواند اتوفاژی را با تعدیل مستقیم بیان ژن های مرتبط با اتوفاژی یا تأثیر غیرمستقیم مسیر سیگنال دهی mTOR تنظیم کند. به طور خاص، p53 میتواند بیان ژنهای مرتبط با اتوفاژی مانند LC3 و Beclin1 را افزایش دهد، و باعث ایجاد اتوفاگوزومها و در نتیجه القای اتوفاژی شود.
4.3 تأثیر اتوفاژی بر پایداری تلومر
تأثیر اتوفاژی بر پایداری تلومر عمدتاً با حفظ هموستاز در محیط داخل سلولی حاصل می شود. اتوفاژی می تواند گونه های اکسیژن فعال انباشته شده (ROS) را در سلول ها پاک کند و آسیب استرس اکسیداتیو به DNA تلومر را کاهش دهد. ROS مولکولهای بسیار واکنشپذیری هستند که در طول متابولیسم سلولی تولید میشوند و ROS بیش از حد میتواند باعث آسیب اکسیداتیو DNA، از جمله آسیب به DNA تلومر شود. اتوفاژی همچنین می تواند میتوکندری های آسیب دیده را در سلول ها تخریب کند و از تولید بیش از حد ROS ناشی از اختلال عملکرد میتوکندری جلوگیری کند. علاوه بر این، اتوفاژی می تواند اشکال تا شده یا انباشته شده پروتئین های ترمیم آسیب DNA و سایر پروتئین های مربوط به نگهداری تلومر را پاک کند و عملکرد طبیعی آنها را تضمین کند و در نتیجه پایداری تلومر را حفظ کند. مطالعات نشان داده اند که سلول های دارای نقص اتوفاژی افزایش آسیب DNA تلومر و کوتاه شدن تلومر را تسریع می کنند، در حالی که القای اتوفاژی می تواند این پدیده ها را بهبود بخشد.
کاربردهای تئوری تلومر در تحقیقات ضد پیری
5.1 استراتژی های فعال سازی تلومراز
از آنجایی که کوتاه شدن تلومر ارتباط نزدیکی با پیری دارد، حفظ طول تلومر با فعال کردن تلومراز به یک جهت مهم در تحقیقات ضد پیری تبدیل شده است. تلومراز یک کمپلکس ریبونوکلئوپروتئینی متشکل از RNA و پروتئین است که می تواند از RNA خود به عنوان الگویی برای سنتز DNA تلومر و افزودن آن به انتهای کروموزوم ها استفاده کند و در نتیجه طول تلومر را افزایش دهد. برخی از مطالعات از ترکیبات مولکولی کوچک برای فعال کردن تلومراز استفاده کرده اند. TA-65 یک ترکیب مولکولی کوچک است که از گون استخراج شده است و گزارش شده است که اثرات فعال کننده تلومراز دارد. در آزمایشهای حیوانی، پس از تجویز TA-65، طول تلومر موشها تا حدودی افزایش یافت و برخی فنوتیپهای مرتبط با سن مانند نازک شدن پوست و نازک شدن مو نیز بهبود یافتند.
5.2 راهبردهای تنظیم اتوفاژی
با توجه به نقش مهم اتوفاژی در حفظ هموستاز سلولی و محافظت از تلومرها، تنظیم اتوفاژی نیز به یک استراتژی بالقوه برای ضد پیری تبدیل شده است. از یک طرف، اتوفاژی می تواند از طریق مداخلات دارویی یا تغذیه ای ایجاد شود. راپامایسین یک مهارکننده کلاسیک mTOR است که با مهار فعالیت mTORC1 باعث اتوفاژی می شود. در آزمایشات حیوانی، درمان با راپامایسین طول عمر موش را افزایش داد و عملکردهای فیزیولوژیکی مرتبط با سن را بهبود بخشید. برخی از محصولات طبیعی مانند رسوراترول و کورکومین نیز گزارش شده است که باعث اتوفاژی می شوند. این محصولات طبیعی ممکن است با فعال کردن مسیرهای سیگنالینگ مانند SIRT1 (تنظیم کننده اطلاعات خاموش 1) اتوفاژی را تنظیم کنند. برای سلول ها یا افرادی که عملکرد اتوفاژی مختل دارند، عملکرد اتوفاژی را می توان از طریق ژن درمانی بازیابی کرد. ژنهای مرتبط با اتوفاژی را میتوان از طریق ناقلهای ژنی به سلولها وارد کرد تا ظرفیت اتوفاژی سلولی را افزایش دهد.
5.3 استراتژی های مداخله ترکیبی
با توجه به فعل و انفعال پیچیده بین تلومرها، پیری و اتوفاژی، مداخله ترکیبی که هم تلومرها و هم اتوفاژی را هدف قرار می دهد ممکن است یک استراتژی ضد پیری موثرتر را نشان دهد. فعالکنندههای تلومراز و القاکنندههای اتوفاژی را میتوان به طور همزمان استفاده کرد: فعالکنندههای تلومراز طول تلومر را افزایش میدهند، در حالی که القاکنندههای اتوفاژی اجزای سلولی آسیبدیده را پاک میکنند، هموستاز سلولی را حفظ میکنند و اثرات ضد پیری را بهصورت همافزایی اعمال میکنند. در آزمایشهای حیوانی، استفاده ترکیبی از فعالکنندههای تلومراز و محرکهای اتوفاژی اثرات ضد پیری مهمتری نسبت به هر یک از این عوامل به تنهایی نشان داد، مانند بهبود بهتر عملکردهای فیزیولوژیکی مرتبط با سن و افزایش طول عمر حیوانات.
نتیجه گیری
تلومرها نقش مهمی در فرآیندهای پیری و اتوفاژی دارند. کوتاه شدن تلومر، به عنوان یک نشانگر کلیدی پیری، از طریق مکانیسم هایی مانند فعال کردن مسیرهای پاسخ آسیب DNA و تأثیر بر عملکرد میتوکندری، باعث پیری سلولی و بیماری های مختلف مرتبط با پیری می شود. یک رابطه بین تنظیمی پیچیده بین تلومرها و اتوفاژی وجود دارد. تلومرها می توانند اتوفاژی را از طریق مسیرهای سیگنالینگ مانند mTOR و p53 تنظیم کنند، در حالی که اتوفاژی با حفظ هموستاز محیطی درون سلولی از ثبات تلومر محافظت می کند. تحقیقات ضد پیری بر اساس تئوری تلومر، مانند استراتژیهای فعالسازی تلومراز، استراتژیهای تنظیم اتوفاژی، و استراتژیهای مداخله ترکیبی، چشمانداز وسیعی را برای به تاخیر انداختن پیری و درمان بیماریهای مرتبط با افزایش سن ارائه میدهد.
منابع
[1] Boccardi V، Cari L، Nocentini G، و همکاران. تلومرها به طور فزاینده ای ساختارهای نابجا را در انسان های سالخورده توسعه می دهند [J]. مجلات پیرشناسی سری a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD، Sharma NK، Santos J H. Telomerase بر پاسخ سلولی به استرس اکسیداتیو از طریق تنظیم اتوفاژی با واسطه ROS میتوکندری [J] ضربه می زند. مجله بین المللی علوم مولکولی، 2019، 20.
[3] Zhu Y، Liu X، Ding X، و همکاران. تلومر و نقش آن در مسیرهای پیری: کوتاه شدن تلومر، پیری سلولی و اختلال عملکرد میتوکندری [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] علی M، Devkota S، Roh J، و همکاران. ترانس کریپتاز معکوس تلومراز از طریق mTORC1 اتوفاژی ناشی از گرسنگی اسیدهای آمینه و پایه را القا می کند.[J]. ارتباطات تحقیقات بیوشیمیایی و بیوفیزیکی، 2016،478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A، Krasnienkov D. Telomere Length به عنوان نشانگر سن بیولوژیکی: جدیدترین، مسائل باز، و چشم اندازهای آینده [J]. مرزها در ژنتیک، جلد 11 - 2020.
