Írta: Cocer Peptides 
1 hónapja
AZ EZEN WEBOLDALON NYÚJTOTT MINDEN CIKK ÉS TERMÉKINFORMÁCIÓ KIZÁRÓLAG INFORMÁCIÓTERJESZTÉS ÉS OKTATÁS CÉLJÁT SZOLGÁLJA.
Az ezen a weboldalon található termékek kizárólag in vitro kutatásra szolgálnak. Az in vitro kutatást (latinul: *üvegben*, jelentése üvegedényben) az emberi testen kívül végzik. Ezek a termékek nem gyógyszerek, az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hatósága (FDA) nem hagyta jóvá, és nem használhatók bármilyen egészségügyi állapot, betegség vagy betegség megelőzésére, kezelésére vagy gyógyítására. A törvény szigorúan tilos ezeknek a termékeknek az emberi vagy állati szervezetbe bármilyen formában történő bejuttatását.
1.Áttekintés
Az élettudományok területén az öregedés és az autofágia fontos kutatási terület, amely jelentős figyelmet kapott. A telomerek, mint a kromoszómák végén található speciális struktúrák mindkét folyamatban kulcsszerepet játszanak. A kutatás előrehaladtával egyre világosabbá válik a telomerek, az öregedés és az autofágia közötti összetett kapcsolat.
1. ábra Telomerkopás, telomerhossz és telomeráz.
2.A telomer szerkezet és funkció áttekintése
2.1 Telomer szerkezet
A telomerek erősen konzervált ismétlődő nukleotidszekvenciák, amelyek eukarióta szervezetekben a lineáris kromoszómák végein helyezkednek el. Guaninban (G) gazdag egyszerű ismétlődő szekvenciákból állnak, a humán telomer ismétlődő szekvenciája pedig a TTAGGG. Ez a szerkezet megvédi a kromoszómák végeit a nukleázok általi lebomlással szemben, megakadályozza a kromoszómafúziót, és fenntartja a kromoszóma stabilitását. A telomerek szerkezete elsősorban a telomer DNS-ből és a hozzá kötődő fehérjékből áll. Ezek a fehérjék a telomer DNS-sel kölcsönhatásba lépve specifikus magasabb rendű struktúrákat hoznak létre, tovább fokozva a telomerek stabilitását.
2.2 A telomerek funkciói
A telomerek egyik elsődleges funkciója a 'végreplikációs probléma' megoldása. A DNS-replikáció sajátosságai miatt a hagyományos DNS-polimerázok nem képesek teljes mértékben replikálni a lineáris kromoszómák végeit, ami a telomerek fokozatos megrövidüléséhez vezet minden egyes sejtosztódáskor. A telomerek jelenléte puffereli ezt a véglerövidülést, biztosítva a kromoszómák integritását és stabilitását. A telomerek a sejtciklus szabályozásában is döntő szerepet játszanak. Amikor a telomerek bizonyos mértékig lerövidülnek, sejtciklus-ellenőrző pontokat indítanak el, ami a sejtek öregedését vagy apoptózisát idézi elő, ezáltal korlátozva a korlátlan szaporodási képességüket. Ez a mechanizmus jelentős a daganatképződés megelőzésében, és szorosan összefügg az organizmusok öregedési folyamatával.
3. A telomerek és az öregedés kapcsolata
3.1 A telomerrövidülés mint az öregedés jelzője
Az életkor előrehaladtával a legtöbb normál szomatikus sejtben a telomerek hossza fokozatosan lerövidül, ez a jelenség különböző szövetekben és szervekben megfigyelhető. Az emberi perifériás vér mononukleáris sejtjeiben a telomerek hossza jelentősen csökken az életkorral. A kutatások azt mutatják, hogy a telomerek rövidülése szorosan összefügg az öregedéssel kapcsolatos különféle fiziológiai változásokkal, mint például a sejtproliferációs képesség csökkenése, a szövetek regenerációs képességének gyengülése és a különféle krónikus betegségek fokozott kockázata. Sejtszinten, amikor a telomerek egy kritikus hosszúságúra rövidülnek, a sejtek elveszítik proliferációs képességüket, és öregedési állapotba kerülnek, amelyet megváltozott sejtmorfológia, csökkent metabolikus aktivitás és az öregedéssel összefüggő β-galaktozidáz (SA-β-Gal) fokozott expressziója jellemez.
3.2 Mechanizmusok, amelyek révén a telomerek rövidülése öregedést vált ki
Azok a mechanizmusok, amelyek révén a telomer rövidülése öregedést vált ki, elsősorban a DNS-károsodás válaszútjait foglalják magukban. Amikor a telomerek bizonyos mértékig lerövidülnek, szerkezetük instabillá válik, és a telomervégeken a védő funkció elveszik, ami ahhoz vezet, hogy a sejtek felismerik a kromoszómavégeket DNS-károsodási helyként. Ez aktiválja a DNS-károsodásra adott válasz jelátviteli útvonalak sorozatát, például az ATM/ATR-p53-p21 útvonalat. Az aktiváláskor az ATM (ataxia-telangiectasia mutált) vagy ATR (ataxia-telangiectasia és Rad3-kapcsolódó) fehérjék foszforilálják a downstream p53 fehérjéket, növelve stabilitásukat és elősegítve a sejtmagba való bejutást. Fontos transzkripciós faktorként szabályozza a sejtciklus leállásával és öregedésével kapcsolatos génsorozat, köztük a p21 expresszióját. A p21 gátolja a ciklinfüggő kinázok (CDK-k) aktivitását, ezáltal megakadályozza, hogy a sejtek a G1-fázisból az S-fázisba fejlődjenek, ami a sejtciklus leállásához és végső soron a sejt öregedéséhez vezet. A telomerek lerövidülése a mitokondriális működés befolyásolásával elősegítheti az öregedést is. A telomerkárosodás megnövekedett mitokondriális oxidatív stresszhez és csökkent mitokondriális membránpotenciálhoz vezet, ezáltal befolyásolja a mitokondriális energiaanyagcserét és az intracelluláris redox egyensúlyt, felgyorsítva az öregedési folyamatot.
3.3 Telomerek és életkorral összefüggő betegségek
Számos korral összefüggő betegség, mint például a szív- és érrendszeri betegségek, a neurodegeneratív betegségek és a rák, szorosan összefügg a telomer rövidüléssel. A szív- és érrendszeri betegségekben a telomerek rövidülése szorosan összefügg az endothelsejtek diszfunkciójával és az érelmeszesedés kialakulásával. A perifériás vér leukocita telomerhossza a szívkoszorúér-betegségben szenvedő betegekben szignifikánsan rövidebb, mint az egészséges kontrollokban, és a telomer hossza negatívan korrelál a betegség súlyosságával. Az olyan neurodegeneratív betegségekben, mint az Alzheimer-kór és a Parkinson-kór, az agy idegsejtjeinek telomerhossza is jelentősen lerövidül. A telomerek lerövidülése a DNS-károsodás felhalmozódásához és az apoptózis növekedéséhez vezethet az idegsejtekben, ezáltal felgyorsíthatja a neurodegeneratív folyamatok előrehaladását. Bár a rákos sejtek jellemzően olyan mechanizmusokkal rendelkeznek, amelyek fenntartják a telomer hosszát (például a telomeráz aktivációt), a telomerek lerövidülése a daganatképződés korai szakaszában genomiális instabilitást válthat ki, növelve a génmutációk valószínűségét és alapot biztosítva a tumor fejlődéséhez.
4. A telomerek és az autofágia kapcsolata
4.1 Az autofágia szabályozása telomerekkel
Az autofágia egy fontos intracelluláris önlebontási és újrahasznosítási mechanizmus, amely eltávolítja a sejtből a sérült organellumokat, a hibásan feltekeredett fehérjéket és a kórokozókat, fenntartva az intracelluláris környezet stabilitását. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a telomerek és az autofágia között összetett szabályozási kapcsolat van. A telomerek rövidülése autofágiát válthat ki. Amikor a telomerek bizonyos mértékig lerövidülnek a sejtosztódás vagy más tényezők miatt, aktiválják az intracelluláris stressz jelátviteli útvonalakat, ezáltal autofágiát váltanak ki. Egyes telomeráz-hiányos sejtmodellekben, ahogy a telomerek fokozatosan rövidülnek, az autofágiával kapcsolatos fehérjék expressziós szintje jelentősen megnő, és az autofagoszómák száma is jelentősen megnő. Az autofágia kölcsönösen befolyásolhatja a telomerek stabilitását is. Az autofágia a DNS-károsodási faktorok eltávolításával és a sejtkörnyezet stabilitásának fenntartásával közvetett módon megvédi a telomereket a károsodástól, és lelassítja a telomerek rövidülési folyamatát.
2. ábra Az aberráns telomer struktúrák bősége a PBMC-ben a donor életkorával nő.
4.2 Az autofágia telomer szabályozásának molekuláris mechanizmusai
Azok a molekuláris mechanizmusok, amelyekkel a telomerek szabályozzák az autofágiát, több jelátviteli útvonalat foglalnak magukban. Ezek közül az mTOR (rapamicin mechanikus célpontja) jelátviteli útvonal kulcsfontosságú hídként szolgál a telomerek és az autofágia között. Az mTOR egy szerin/treonin protein kináz, amely érzékeli az intracelluláris tápanyag-státuszt, az energiaszintet és a növekedési faktor jeleit, ezáltal szabályozza a sejtfolyamatokat, például a növekedést, a proliferációt és az autofágiát. A kutatások kimutatták, hogy a telomeráz katalitikus alegysége, a TERT (telomeráz reverz transzkriptáz) kölcsönhatásba léphet az mTOR-ral, és gátolja az mTOR komplex 1 (mTORC1) kináz aktivitását. Normál körülmények között az mTORC1 aktivált állapotban van, gátolva az autofágia előfordulását. Ha azonban a telomerek lerövidülnek vagy a TERT expressziója abnormális, a TERT mTORC1-re gyakorolt gátló hatása fokozódik, ami csökkenti az mTORC1 aktivitást, ezáltal feloldja az autofágia gátlását és elősegíti annak beindulását.
Ezenkívül a p53 jelátviteli útvonal döntő szerepet játszik az autofágia telomer szabályozásában is. A telomerek lerövidítése aktiválja a p53 jelátviteli útvonalat, és a p53 szabályozhatja az autofágiát az autofágiával kapcsolatos gének expressziójának közvetlen modulálásával vagy közvetetten befolyásolva az mTOR jelátviteli útvonalat. Pontosabban, a p53 képes feljavítani az autofágiával kapcsolatos gének, például az LC3 és a Beclin1 expresszióját, elősegítve az autofagoszómák kialakulását, és ezáltal autofágiát indukálva.
4.3 Az autofágia hatása a telomerek stabilitására
Az autofágia telomerstabilitásra gyakorolt hatása főként a homeosztázis intracelluláris környezetben való fenntartásával érhető el. Az autofágia képes eltávolítani a sejtekben felhalmozódott reaktív oxigénfajtákat (ROS), csökkentve a telomer DNS oxidatív stressz által okozott károsodását. A ROS nagyon reaktív molekulák, amelyek a sejtmetabolizmus során keletkeznek, és a túlzott ROS oxidatív károsodást okozhat a DNS-ben, beleértve a telomer DNS károsodását is. Az autofágia a sejten belüli sérült mitokondriumokat is lebonthatja, megakadályozva a mitokondriális diszfunkció által okozott túlzott ROS-termelést. Ezenkívül az autofágia megtisztíthatja a DNS-károsodást javító fehérjék és más, a telomerek fenntartásával kapcsolatos fehérjék hibásan hajtogatott vagy aggregált formáit, biztosítva normál működésüket, és ezáltal fenntartva a telomerek stabilitását. Tanulmányok kimutatták, hogy az autofágia defektussal rendelkező sejtek fokozott telomer-DNS-károsodást és felgyorsult telomer-rövidülést mutatnak, míg az autofágia indukálása javíthatja ezeket a jelenségeket.
A telomerelmélet alkalmazásai az öregedésgátló kutatásban
5.1 Telomeráz aktiválási stratégiák
Mivel a telomer rövidülése szorosan összefügg az öregedéssel, a telomerhosszúság fenntartása a telomeráz aktiválásával az öregedésgátló kutatások fontos irányává vált. A telomeráz egy RNS-ből és fehérjékből álló ribonukleoprotein komplex, amely saját RNS-ét használhatja templátként a telomer-DNS szintetizálására és a kromoszómák végeihez való hozzáadására, ezáltal meghosszabbítva a telomerek hosszát. Egyes tanulmányok kis molekulájú vegyületeket használtak a telomeráz aktiválására. A TA-65 egy Astragalusból kivont kis molekulájú vegyület, amelyről a jelentések szerint telomeráz-aktiváló hatása van. Állatkísérletekben a TA-65 beadása után az egerek telomerhossza bizonyos mértékig meghosszabbodott, és néhány életkorral összefüggő fenotípus, például a bőr elvékonyodása és a szőrritkulás is javult.
5.2 Autofágia szabályozási stratégiák
Tekintettel az autofágia fontos szerepére a sejtek homeosztázisának fenntartásában és a telomerek védelmében, az autofágia szabályozása az öregedés elleni potenciális stratégiává is vált. Egyrészt az autofágia gyógyszeres vagy táplálkozási beavatkozásokkal indukálható. A rapamicin egy klasszikus mTOR inhibitor, amely az mTORC1 aktivitásának gátlásával autofágiát indukál. Állatkísérletekben a rapamicin kezelés meghosszabbította az egerek élettartamát és javította az életkorral összefüggő élettani funkciókat. Egyes természetes termékekről, például a rezveratrolról és a kurkuminról is beszámoltak, hogy autofágiát váltanak ki. Ezek a természetes termékek szabályozhatják az autofágiát a jelátviteli útvonalak, például a SIRT1 (néma információs szabályozó 1) aktiválásával. A károsodott autofágia funkcióval rendelkező sejtek vagy egyének esetében az autofágia funkció génterápiával helyreállítható. Az autofágiával kapcsolatos gének génvektorokon keresztül juttathatók be a sejtekbe, hogy fokozzák a sejtek autofágia kapacitását.
5.3 Kombinált beavatkozási stratégiák
Tekintettel a telomerek, az öregedés és az autofágia közötti összetett kölcsönhatásra, a telomereket és az autofágiát egyaránt célzó kombinált beavatkozás hatékonyabb öregedésgátló stratégiát jelenthet. A telomeráz aktivátorok és az autofágia induktorok egyidejűleg is használhatók: a telomeráz aktivátorok meghosszabbítják a telomerek hosszát, míg az autofágia induktorok megtisztítják a sérült sejtkomponenseket, fenntartják a sejt homeosztázist és szinergikusan fejtik ki öregedésgátló hatásukat. Állatkísérletekben a telomeráz aktivátorok és az autofágia induktorok együttes alkalmazása jelentősebb öregedésgátló hatást mutatott, mint bármelyik szer önmagában, például az életkorral összefüggő élettani funkciók jobb javulását és az állatok élettartamának meghosszabbítását.
Következtetés
A telomerek döntő szerepet játszanak az öregedés és az autofágia folyamataiban. A telomerek rövidülése, mint az öregedés kulcsfontosságú markere, a sejtek öregedését és az öregedéssel összefüggő különféle betegségeket váltja ki olyan mechanizmusokon keresztül, mint például a DNS-károsodási válaszútvonalak aktiválása és a mitokondriális funkciók befolyásolása. A telomerek és az autofágia között összetett interregulációs kapcsolat van. A telomerek szabályozhatják az autofágiát olyan jelátviteli útvonalakon keresztül, mint az mTOR és a p53, míg az autofágia védi a telomerek stabilitását az intracelluláris környezeti homeosztázis fenntartásával. A telomer elméleten alapuló öregedésgátló kutatások, mint például a telomeráz aktiválási stratégiák, az autofágia szabályozási stratégiák és a kombinált beavatkozási stratégiák széles távlatokat kínálnak az öregedés késleltetésére és az életkorral összefüggő betegségek kezelésére.
Források
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G és mtsai. A telomerek egyre inkább aberráns struktúrákat fejlesztenek ki az idősödő emberekben[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. A telomeráz hatással van az oxidatív stresszre adott sejtválaszra az autofágia mitokondriális ROS-közvetített szabályozásán keresztül[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X és mások. A telomer és szerepe az öregedési folyamatokban: telomer rövidülés, sejtöregedés és mitokondrium diszfunkció[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J et al. A telomeráz reverz transzkriptáz bazális és aminosav-éhezés által kiváltott autofágiát indukál az mTORC1-en keresztül.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016, 478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives [J]. Határok a genetikában, 11. kötet – 2020.
