Autor Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODIMA PRUŽENE NA OVOM WEB STRANICU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I U EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo in vitro istraživanjima. Istraživanja in vitro (latinski: *in glass*, što znači u staklenom posuđu) provode se izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu lijekovi, nisu odobreni od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u organizam čovjeka ili životinje u bilo kojem obliku.
1.Pregled
U području znanosti o životu, starenje i autofagija važna su istraživačka područja koja su privukla značajnu pozornost. Telomeri, kao posebne strukture na krajevima kromosoma, imaju ključnu ulogu u oba procesa. Kako istraživanje napreduje, složen odnos između telomera, starenja i autofagije postaje sve jasniji.
Slika 1 Trošenje telomera, duljina telomera i telomeraza.
2.Pregled strukture i funkcije telomera
2.1 Struktura telomera
Telomeri su visoko očuvane ponavljajuće sekvence nukleotida smještene na krajevima linearnih kromosoma u eukariotskim organizmima. Sastoje se od jednostavnih ponavljajućih sekvenci bogatih gvaninom (G), pri čemu je sekvenca ponavljanja ljudskog telomera TTAGGG. Ova struktura štiti krajeve kromosoma od razgradnje nukleazama, sprječava spajanje kromosoma i održava stabilnost kromosoma. Struktura telomera prvenstveno se sastoji od telomerne DNA i proteina koji se na nju vežu. Ovi proteini stupaju u interakciju s telomernom DNK kako bi formirali specifične strukture višeg reda, dodatno povećavajući stabilnost telomera.
2.2 Funkcije telomera
Jedna od primarnih funkcija telomera je rješavanje 'problema krajnje replikacije'. Zbog karakteristika replikacije DNK, konvencionalne DNK polimeraze ne mogu u potpunosti replicirati krajeve linearnih kromosoma, što dovodi do postupnog skraćivanja telomera sa svakom diobom stanice. Prisutnost telomera sprječava skraćivanje tog kraja, osiguravajući cjelovitost i stabilnost kromosoma. Telomeri također igraju ključnu ulogu u regulaciji staničnog ciklusa. Kada se telomeri skrate do određene mjere, pokreću kontrolne točke staničnog ciklusa, uzrokujući starenje ili apoptozu stanica, čime se ograničava njihova sposobnost neograničene proliferacije. Taj je mehanizam značajan u sprječavanju nastanka tumora i usko je povezan s procesom starenja organizma.
3. Odnos između telomera i starenja
3.1 Skraćivanje telomera kao pokazatelj starenja
Kako starimo, duljina telomera u većini normalnih somatskih stanica postupno se skraćuje, što je pojava opažena u različitim tkivima i organima. U mononuklearnim stanicama periferne krvi čovjeka duljina telomera značajno se smanjuje s godinama. Istraživanja pokazuju da je skraćivanje telomera usko povezano s raznim fiziološkim promjenama vezanim uz starenje, kao što su smanjena sposobnost stanične proliferacije, oslabljena sposobnost regeneracije tkiva i povećan rizik od raznih kroničnih bolesti. Na staničnoj razini, kada se telomeri skrate na kritičnu duljinu, stanice gube svoj proliferativni kapacitet i ulaze u stanje starenja, karakterizirano promijenjenom morfologijom stanice, smanjenom metaboličkom aktivnošću i povećanom ekspresijom β-galaktozidaze (SA-β-Gal) povezane sa starenjem.
3.2 Mehanizmi kojima skraćivanje telomera izaziva starenje
Mehanizmi kojima skraćivanje telomera izaziva starenje prvenstveno uključuju putove odgovora na oštećenje DNK. Kada se telomeri skrate do određene mjere, njihova struktura postaje nestabilna, a zaštitna funkcija na krajevima telomera se gubi, što dovodi do toga da stanice prepoznaju krajeve kromosoma kao mjesta oštećenja DNK. Ovo aktivira niz signalnih putova odgovora na oštećenje DNK, kao što je put ATM/ATR-p53-p21. Nakon aktivacije, ATM (mutirana ataksija-telangiektazija) ili ATR (ataksija-telangiektazija i povezana s Rad3) proteini fosforiliraju nizvodno proteine p53, povećavajući njihovu stabilnost i potičući njihov ulazak u jezgru stanice. Kao važan faktor transkripcije, regulira ekspresiju niza gena povezanih sa zaustavljanjem staničnog ciklusa i starenjem, uključujući p21. p21 inhibira aktivnost kinaza ovisnih o ciklinu (CDK), čime sprječava stanice da napreduju iz G1 faze u S fazu, što dovodi do zaustavljanja staničnog ciklusa i konačnog pokretanja staničnog starenja. Skraćivanje telomera također može potaknuti starenje utječući na funkciju mitohondrija. Oštećenje telomera dovodi do povećanog oksidativnog stresa mitohondrija i smanjenog potencijala mitohondrijske membrane, čime utječe na energetski metabolizam mitohondrija i unutarstaničnu redoks ravnotežu, ubrzavajući proces starenja.
3.3 Telomeri i bolesti povezane sa starenjem
Mnoge bolesti povezane sa starenjem, kao što su kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti i rak, usko su povezane sa skraćivanjem telomera. Kod kardiovaskularnih bolesti, skraćivanje telomera usko je povezano s disfunkcijom endotelnih stanica i razvojem ateroskleroze. Duljina telomera leukocita periferne krvi u bolesnika s koronarnom bolešću značajno je kraća nego u zdravih kontrolnih osoba, a duljina telomera je u negativnoj korelaciji s težinom bolesti. U neurodegenerativnim bolestima kao što su Alzheimerova bolest i Parkinsonova bolest, duljina telomera u neuronima u mozgu također je značajno skraćena. Skraćivanje telomera može dovesti do nakupljanja oštećenja DNA i povećane apoptoze u neuronima, čime se ubrzava napredovanje neurodegenerativnih procesa. Kod raka, iako stanice raka obično posjeduju mehanizme za održavanje duljine telomera (kao što je aktivacija telomeraze), skraćivanje telomera u ranim fazama tumorigeneze može izazvati genomsku nestabilnost, povećavajući vjerojatnost genskih mutacija i pružajući temelj za razvoj tumora.
4. Odnos između telomera i autofagije
4.1 Regulacija autofagije pomoću telomera
Autofagija je važan unutarstanični mehanizam samorazgradnje i recikliranja koji uklanja oštećene organele, krivo smotane proteine i patogene iz stanice, održavajući stabilnost unutarstaničnog okoliša. Nedavne studije pokazale su da postoji složen regulatorni odnos između telomera i autofagije. Skraćivanje telomera može izazvati autofagiju. Kada se telomeri skrate do određene mjere zbog diobe stanica ili drugih čimbenika, aktiviraju signalne putove unutarstaničnog stresa, čime pokreću autofagiju. U nekim staničnim modelima s nedostatkom telomeraze, kako se telomeri progresivno skraćuju, razine ekspresije proteina povezanih s autofagijom značajno rastu, a broj autofagosoma također značajno raste. Autofagija također može recipročno utjecati na stabilnost telomera. Uklanjanjem čimbenika oštećenja DNK i održavanjem stabilnosti stanične okoline, autofagija neizravno štiti telomere od oštećenja i usporava proces skraćivanja telomera.
Slika 2. Obilje aberantnih telomernih struktura u PBMC-ima raste s dobi donora.
4.2. Molekularni mehanizmi telomerne regulacije autofagije
Molekularni mehanizmi kojima telomeri reguliraju autofagiju uključuju višestruke signalne putove. Među njima, mTOR (mehanistički cilj rapamicina) signalni put služi kao ključni most koji povezuje telomere i autofagiju. mTOR je serin/treonin protein kinaza koja osjeća unutarstanični status hranjivih tvari, razine energije i signale faktora rasta, čime regulira stanične procese kao što su rast, proliferacija i autofagija. Istraživanje je pokazalo da katalitička podjedinica telomeraze, TERT (reverzna transkriptaza telomeraze), može stupiti u interakciju s mTOR i inhibirati aktivnost kinaze mTOR kompleksa 1 (mTORC1). U normalnim uvjetima, mTORC1 je u aktiviranom stanju, sprječavajući pojavu autofagije. Međutim, kada se telomeri skrate ili je ekspresija TERT abnormalna, inhibicijski učinak TERT na mTORC1 je pojačan, što dovodi do smanjene aktivnosti mTORC1, čime se ukida inhibicija autofagije i potiče njezino pokretanje.
Uz to, signalni put p53 također igra ključnu ulogu u regulaciji telomera autofagije. Skraćivanje telomera aktivira p53 signalni put, a p53 može regulirati autofagiju izravnim moduliranjem ekspresije gena povezanih s autofagijom ili neizravnim utjecajem na mTOR signalni put. Konkretno, p53 može pojačati ekspresiju gena povezanih s autofagijom kao što su LC3 i Beclin1, potičući stvaranje autofagosoma i time inducirajući autofagiju.
4.3 Učinak autofagije na stabilnost telomera
Učinak autofagije na stabilnost telomera uglavnom se postiže održavanjem homeostaze u unutarstaničnom okolišu. Autofagija može očistiti akumulirane reaktivne kisikove vrste (ROS) u stanicama, smanjujući oštećenje DNK telomera uzrokovano oksidativnim stresom. ROS su visoko reaktivne molekule koje se proizvode tijekom staničnog metabolizma, a prekomjerni ROS može uzrokovati oksidativno oštećenje DNA, uključujući oštećenje DNA telomera. Autofagija također može razgraditi oštećene mitohondrije unutar stanica, sprječavajući pretjeranu proizvodnju ROS-a uzrokovanu disfunkcijom mitohondrija. Dodatno, autofagija može očistiti pogrešno presavijene ili agregirane oblike proteina za popravak oštećenja DNK i drugih proteina povezanih s održavanjem telomera, osiguravajući njihovu normalnu funkciju i time održavajući stabilnost telomera. Studije su pokazale da stanice s defektima autofagije pokazuju povećano oštećenje DNK telomera i ubrzano skraćivanje telomera, dok induciranje autofagije može poboljšati te pojave.
Primjena teorije telomera u istraživanju protiv starenja
5.1 Strategije aktivacije telomeraze
Budući da je skraćivanje telomera usko povezano sa starenjem, održavanje duljine telomera aktivacijom telomeraze postalo je važan smjer u istraživanju protiv starenja. Telomeraza je ribonukleoproteinski kompleks sastavljen od RNK i proteina koji može koristiti vlastitu RNK kao predložak za sintetiziranje DNK telomera i dodavanje na krajeve kromosoma, produžujući tako duljinu telomera. Neka su istraživanja koristila spojeve malih molekula za aktiviranje telomeraze. TA-65 je spoj male molekule ekstrahiran iz Astragalusa, za koji se navodi da ima učinke aktiviranja telomeraze. U pokusima na životinjama, nakon primjene TA-65, duljina telomera miševa se donekle produžila, a poboljšani su i neki fenotipovi povezani sa starenjem, poput stanjivanja kože i stanjivanja kose.
5.2 Strategije regulacije autofagije
S obzirom na važnu ulogu autofagije u održavanju stanične homeostaze i zaštiti telomera, regulacija autofagije također je postala potencijalna strategija za zaustavljanje starenja. S jedne strane, autofagija se može potaknuti lijekovima ili nutritivnim intervencijama. Rapamicin je klasični mTOR inhibitor koji inducira autofagiju inhibicijom aktivnosti mTORC1. U pokusima na životinjama, liječenje rapamicinom produžilo je životni vijek miševa i poboljšalo fiziološke funkcije povezane sa starenjem. Neki prirodni proizvodi, poput resveratrola i kurkumina, također su prijavljeni da potiču autofagiju. Ovi prirodni proizvodi mogu regulirati autofagiju aktiviranjem signalnih putova kao što je SIRT1 (tihi informacijski regulator 1). Za stanice ili pojedince s oštećenom funkcijom autofagije, funkcija autofagije može se obnoviti putem genske terapije. Geni povezani s autofagijom mogu se unijeti u stanice putem genskih vektora kako bi se poboljšao kapacitet stanične autofagije.
5.3 Strategije kombinirane intervencije
S obzirom na složenu međuodnos između telomera, starenja i autofagije, kombinirana intervencija usmjerena na telomere i autofagiju može predstavljati učinkovitiju strategiju protiv starenja. Aktivatori telomeraze i induktori autofagije mogu se koristiti istovremeno: aktivatori telomeraze produljuju duljinu telomera, dok induktori autofagije čiste oštećene stanične komponente, održavajući staničnu homeostazu i sinergistički djelujući protiv starenja. U pokusima na životinjama, kombinirana uporaba aktivatora telomeraze i induktora autofagije pokazala je značajnije učinke protiv starenja od bilo kojeg sredstva pojedinačno, kao što je bolje poboljšanje fizioloških funkcija povezanih sa starenjem i produljen životni vijek životinja.
Zaključak
Telomeri igraju ključnu ulogu u procesima starenja i autofagije. Skraćivanje telomera, kao ključnog pokazatelja starenja, pokreće starenje stanica i razne bolesti povezane sa starenjem kroz mehanizme kao što su aktiviranje putova odgovora na oštećenje DNK i utječe na funkciju mitohondrija. Postoji složen međuregulacijski odnos između telomera i autofagije. Telomeri mogu regulirati autofagiju putem signalnih putova kao što su mTOR i p53, dok autofagija štiti stabilnost telomera održavanjem intracelularne okolišne homeostaze. Istraživanja protiv starenja temeljena na teoriji telomera, kao što su strategije aktivacije telomeraze, strategije regulacije autofagije i kombinirane strategije intervencije, nude široke izglede za odgađanje starenja i liječenje bolesti povezanih sa starenjem.
Izvori
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomere sve više razvijaju nenormalne strukture kod ljudi koji stare [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraza utječe na stanični odgovor na oksidativni stres kroz regulaciju autofagije posredovanu mitohondrijskom ROS [J]. Međunarodni časopis za molekularne znanosti, 2019., 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere i njihova uloga u putevima starenja: skraćivanje telomera, starenje stanica i disfunkcija mitohondrija[J]. Biogerontologija, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomeraza reverzna transkriptaza inducira bazalnu autofagiju i autofagiju izazvanu gladovanjem aminokiselina putem mTORC1.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016, 478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Duljina telomera kao marker biološke starosti: stanje tehnike, otvorena pitanja i buduće perspektive [J]. Granice u genetici, svezak 11 - 2020.
