Ji hêla Cocer Peptides ve 
1 meh berê
HEMÛ GOTAR Û Agahiyên BERHEMÊN LI SER VÊ MALPERÊ TÊN TENÊ JI BO BELAVKIRINA AGAHIYÊ Û ARMANCA PERWERDEYÊ NE.
Berhemên ku li ser vê malperê têne peyda kirin bi taybetî ji bo lêkolîna in vitro têne armanc kirin. Lêkolîna in vitro (bi latînî: *in glass*, tê wateya di şûşê de) li derveyî laşê mirovan tê kirin. Van hilberan ne derman in, ji hêla Rêveberiya Xurek û Derman a Dewletên Yekbûyî (FDA) ve nehatine pejirandin, û divê ji bo pêşîgirtin, dermankirin, an dermankirina rewşek bijîjkî, nexweşî an nexweşiyek neyê bikar anîn. Bi qanûnê bi tundî qedexe ye ku van hilberan di laşê mirov an heywanan de bi her cûreyî vebikin.
1.Têgihiştinî
Di warê zanistên jiyanê de, pîrbûn û otofajî qadên lêkolînê yên girîng in ku bal kişandiye ser xwe. Telomer, wekî avahiyên taybetî yên li dawiya kromozoman, di her du pêvajoyan de rolek sereke dilîzin. Her ku lêkolîn pêşve diçin, têkiliya tevlihev a di navbera telomeres, pîrbûn, û otofagiyê de her ku diçe zelal dibe.
Figure 1 Berbiçavbûna telomere, dirêjahiya telomere, û telomerase.
2.Pêşniyara Struktur û Fonksiyona Telomere
2.1 Structure Telomere
Telomer rêzikên nukleotîdan ên dubarekirî yên pir parastî ne ku li dawiya kromozomên xêzik ên di organîzmayên eukaryotî de cih digirin. Ew ji rêzikên hêsan ên dubarekirî yên bi guanîn (G) dewlemend in, ku rêzika dûbarekirina telomere ya mirovî TTAGGG ye. Ev avahî dawiya kromozoman ji hilweşandina nukleazan diparêze, pêşî li hevgirtina kromozoman digire û aramiya kromozomê diparêze. Avahiya telomeran di serî de ji ADNya telomerî û proteînên ku pê ve girêdidin pêk tê. Van proteînan bi DNA-ya telomerî re têkilî datînin ku strukturên taybetî yên rêza bilind ava dikin, û aramiya telomere bêtir zêde dikin.
2.2 Fonksiyonên Telomeres
Yek ji fonksiyonên bingehîn ên telomereyan ew e ku 'pirsgirêka nûvekirina dawiya dawîn' çareser bike. Ji ber taybetmendiyên berberiya ADNyê, polîmerazên ADN ya kevneşopî nikarin bi tevahî dawiya kromozomên xêzikî dubare bikin, û bi her dabeşbûna xaneyê re dibe sedema kurtbûna hêdî hêdî telomeran. Hebûna telomereyan vê dawîya kurtbûnê tampon dike, yekitî û aramiya kromozoman misoger dike. Telomer di rêziknameya çerxa hucreyê de jî rolek girîng dilîzin. Dema ku telomeres heta radeyekê kurt dibin, ew nuqteyên kontrolê yên çerxa hucreyê vedikin, dihêlin ku hucre bikevin pîrbûn an apoptozê, bi vî rengî şiyana wan a ji bo belavbûna bêsînor sînordar dike. Ev mekanîzma di pêşîlêgirtina avakirina tumor de girîng e û ji nêz ve bi pêvajoya pîrbûna organîzmayan re têkildar e.
3. Têkiliya Di Navbera Telomeres û Pîrbûnê de
3.1 Kurtkirina Telomere wekî Nîşanek Pîrbûnê
Her ku temen zêde dibe, dirêjahiya telomeres di piraniya hucreyên somatîkî yên normal de hêdî hêdî kurt dibe, diyardeyek ku di tevn û organên cihêreng de tê dîtin. Di hucreyên mononukleer ên xwînê yên derdorî yên mirovan de, dirêjahiya telomere bi kalbûnê re pir kêm dibe. Lêkolîn destnîşan dikin ku kurtbûna telomere ji nêz ve bi guhertinên fîzyolojîk ên cihêreng ên bi pîrbûnê ve girêdayî ye, wek mînak kêmbûna kapasîteya belavbûna hucreyê, qelsbûna şiyana nûjenkirina tevnê, û zêdebûna xetereya nexweşiyên kronîk ên cihêreng. Di asta hucreyî de, dema ku telomeres bi dirêjiyek krîtîk kurt dibin, şaneyên kapasîteya xwe ya proliferasyonê winda dikin û dikevin rewşek pîrbûnê, ku bi morfolojiya hucreyê ve hatî guheztin, çalakiya metabolê kêm dibe, û zêdekirina îfadeya β-galactosidase-a-girêdayî pîrbûnê (SA-β-Gal).
3.2 Mekanîzmayên ku bi wan kurtkirina telomere pîrbûnê dike
Mekanîzmayên ku bi wan kurtkirina telomere pîrbûnê dike, di serî de rêyên bersivdayîna zirara DNA-yê vedihewîne. Dema ku telomeres heta radeyekê kurt dibin, avahiya wan bêîstîqrar dibe, û fonksiyona parastinê ya li dawiya telomeran winda dibe, ku dibe sedema naskirina dawiya kromozomê wekî deverên zirarê yên DNA ji hêla şaneyan ve. Ev rêzek rêçikên îşaretkirina bersiva zirara DNA-yê çalak dike, wek rêça ATM/ATR-p53-p21. Li ser aktîvkirinê, proteînên ATM (ataxia-telangiectasia mutated) an ATR (ataxia-telangiectasia û Rad3-girêdayî) proteînên p53 yên jêrîn fosforîle dikin, aramiya wan zêde dikin û ketina wan di nav nucleusa şaneyê de pêşve dike. Wekî faktorek veguheztinê ya girîng, vegotina rêzek genên ku bi girtina çerxa hucreyê û pîrbûnê ve girêdayî ne, di nav de p21, bi rê ve dibe. P21 çalakiya kînasên girêdayî cyclin-ê (CDKs) asteng dike, bi vî rengî pêşî li şaneyên ku ji qonaxa G1 berbi qonaxa S-yê pêşve diçin, dibe sedema girtina çerxa hucreyê û di dawiyê de pîrbûna hucreyê çêdike. Kurtkirina telomere jî dibe ku pîrbûnê bi bandorkirina fonksiyona mitochondrial pêşve bibe. Zirara telomere dibe sedema zêdebûna stresa oksîdatîf a mîtokondrî û kêmbûna potansiyela membrana mîtokondrîal, bi vî rengî bandorê li metabolîzma enerjiya mitochondrial û balansa redoxê ya hundurîn dike, pêvajoya pîrbûnê zûtir dike.
3.3 Telomeres û Nexweşiyên Temen-Reldar
Gelek nexweşiyên bi temen ve girêdayî, wekî nexweşiyên dil û damar, nexweşiyên neurodejenerative, û penceşêrê, ji nêz ve bi kurtbûna telomere re têkildar in. Di nexweşiyên dil û damar de, kurtbûna telomere ji nêz ve bi xerabûna hucreya endothelial û pêşveçûna atherosclerosis re têkildar e. Dirêjiya telomera lûkosîta xwînê ya derdor di nexweşên nexweşiya dil a koronar de ji yên kontrolên saxlem bi girîngî kurttir e, û dirêjahiya telomere bi giraniya nexweşiyê re bi neyînî ve girêdayî ye. Di nexweşiyên neurodejeneratîf ên wekî nexweşiya Alzheimer û nexweşiya Parkinsonê de, dirêjahiya telomere di noyronên mêjî de jî bi girîngî kurt dibe. Kurtkirina telomere dibe ku bibe sedema berhevkirina zirara DNA û zêdekirina apoptosis di neuronan de, bi vî rengî pêşveçûna pêvajoyên neurodejenerative bileztir dike. Di penceşêrê de, her çend hucreyên penceşêrê bi gelemperî xwedan mekanîzmayên domandina dirêjahiya telomere ne (wekî çalakkirina telomerase), kurtkirina telomere di qonaxên destpêkê yên tîmorîjenê de dibe ku bêîstîqrara genomîk bike, îhtîmala mutasyonên genê zêde bike û bingehek ji bo pêşkeftina tumor peyda bike.
4. Têkiliya Di navbera Telomeres û Autophagy
4.1 Rêzkirina Xweseriya Xweseriya Telomeres
Otofajî mekanîzmayek girîng a xwe-hilweşîn û vezîvirandinê ya hundurîn e ku organelên xerabûyî, proteînên xelet vegirtî, û pathogenan ji hucreyê derdixe, aramiya hawîrdora hundurîn diparêze. Lêkolînên dawîn destnîşan kirin ku di navbera telomeres û otofagiyê de têkiliyek birêkûpêk a tevlihev heye. Kurtkirina telomere dikare otofagiyê bike. Dema ku telomeres ji ber dabeşbûna hucreyê an faktorên din heya radeyekê kurt dibin, ew rêyên nîşana stresê ya hundurîn çalak dikin, bi vî rengî otofajiyê çêdikin. Di hin modelên hucreyên kêm-telomerase de, ji ber ku telomeres gav bi gav kurt dibin, asta îfadeya proteînên otofagiyê bi girîngî zêde dibin, û hejmara otofagozoman jî bi taybetî zêde dibe. Di heman demê de otofajî dikare bandorê li aramiya telomere jî bike. Bi paqijkirina faktorên zirara DNA û domandina aramiya jîngehê ya hucreyî, otofajî nerasterast telomeran ji zirarê diparêze û pêvajoya kurtkirina telomere hêdî dike.
Figure 2 Pirbûna strukturên telomerîkî yên nebaş ên di PBMC de bi temenê donor re zêde dibe.
4.2 Mekanîzmayên molekulî yên rêziknameya telomere ya otofagiyê
Mekanîzmayên molekulî yên ku telomeres otofagiyê bi rêkûpêk dikin rêgezên gelek nîşangiran vedihewîne. Di nav van de, rêça sînyala mTOR (armanca mekanîkî ya rapamycin) wekî pirek sereke ku telomeres û otofagiyê girêdide kar dike. mTOR proteînek serine/threonine kinase ye ku statûya xurekê ya hundurîn, astên enerjiyê û nîşanên faktora mezinbûnê hîs dike, bi vî rengî pêvajoyên hucreyî yên wekî mezinbûn, belavbûn û otofajî birêkûpêk dike. Lêkolînê destnîşan kir ku yekîneya katalîtîk a telomerase, TERT (telomerase reverse transcriptase), dikare bi mTOR re têkilî daynin û çalakiya kinase ya kompleksa mTOR 1 (mTORC1) asteng bike. Di bin şert û mercên normal de, mTORC1 di rewşek aktîfkirî de ye, rûdana otofagiyê asteng dike. Lêbelê, dema ku telomer kurtir dibin an jî îfadeya TERT anormal e, bandora astengkirina TERT li ser mTORC1 zêde dibe, dibe sedema kêmbûna çalakiya mTORC1, bi vî rengî astengiya li ser otofagiyê radike û destpêkirina wê pêşve dike.
Wekî din, riya nîşana p53 di rêziknameya telomere ya otofagiyê de jî rolek girîng dilîze. Kurtkirina telomere riya nîşana p53 çalak dike, û p53 dikare otofagiyê bi rasterast modulkirina vegotina genên têkildar bi otofajiyê ve an jî nerasterast bandorê li ser riya sînyala mTOR bike. Bi taybetî, p53 dikare vegotina genên bi otofagiyê yên wekî LC3 û Beclin1 veguhezîne, avakirina autophagosome pêşve dike û bi vî rengî otofagiyê çêdike.
4.3 Bandora otofagiyê li ser aramiya telomere
Bandora otofagiyê li ser aramiya telomere bi gelemperî bi domandina homeostasis di hawîrdora hundurîn de tête bidestxistin. Otofajî dikare celebên oksîjena reaktîf (ROS) yên kombûyî yên di hucreyan de paqij bike, zirara stresa oksîtasyonê ya li DNAya telomere kêm bike. ROS molekulên pir reaktîf in ku di dema metabolîzma hucreyî de têne hilberandin, û ROS-a zêde dikare bibe sedema zirara oksîterî ya DNA, tevî zirara DNAya telomere. Otofajî di heman demê de dikare mîtokondrîyên xerabûyî di nav hucreyan de jî hilweşîne, pêşî li hilberîna zêde ya ROS-ê ya ku ji ber xerabûna mîtokondrial ve hatî çêkirin bigire. Wekî din, otofajî dikare proteînên tamîrkirinê yên zirarê yên DNA û proteînên din ên ku bi lênihêrîna telomere ve girêdayî ne, formên xelet çîpkirî an berhevkirî paqij bike, fonksiyona wan a normal misoger bike û bi vî rengî aramiya telomere biparêze. Lêkolînan destnîşan kir ku hucreyên xwedan kêmasiyên otofagiyê zêde zirara DNA ya telomere û kurtbûna telomere bileztir nîşan didin, di heman demê de anîna otofagiyê dikare van fenomenan baştir bike.
Serîlêdanên Teoriya Telomere di Lêkolîna Dij-Pirbûn
5.1 Stratejiyên Çalakkirina Telomerase
Ji ber ku kurtbûna telomere ji nêz ve bi pîrbûnê re têkildar e, domandina dirêjahiya telomere bi çalakkirina telomerase di lêkolîna dijî-pîrbûnê de bûye rêgezek girîng. Telomerase kompleksek rîbonukleoproteîn e ku ji ARN û proteînan pêk tê ku dikare RNAya xwe wekî şablonek bikar bîne da ku ADNya telomere sentez bike û wê li dawiya kromozoman zêde bike, bi vî rengî dirêjahiya telomere dirêj bike. Hin lêkolînan pêkhateyên molekulên piçûk bikar anîn ku telomerase çalak bikin. TA-65 pêkhateyek molekulek piçûk e ku ji Astragalus hatî derxistin, tê ragihandin ku bandorên çalakkirina telomerase heye. Di ceribandinên heywanan de, piştî rêvebirina TA-65, dirêjahiya telomere ya mişkan heya radeyekê hate dirêj kirin, û hin fenotîpên bi temen ve girêdayî mîna ziravbûna çerm û ziravbûna por jî baştir bûn.
5.2 Stratejiyên Rêziknameya Autophagy
Ji ber rola girîng a otofagiyê di domandina homeostaza hucreyî û parastina telomeres de, birêkûpêkkirina otofagiyê jî bûye stratejiyek potansiyel ji bo dij-pîrbûnê. Ji aliyek ve, otofajî dikare bi navgîniya derman an jî destwerdanên xwarinê ve were çêkirin. Rapamycin înhîbîtorek mTOR a klasîk e ku bi astengkirina çalakiya mTORC1 otofagiyê çêdike. Di ceribandinên heywanan de, dermankirina rapamycin temenê mişk dirêj kir û fonksiyonên fîzyolojîk ên bi temen re çêtir kir. Hin hilberên xwezayî, wekî resveratrol û curcumin, di heman demê de hatine ragihandin ku otofagiyê çêdikin. Van hilberên xwezayî dibe ku otofagiyê bi çalakkirina rêyên nîşankirinê yên wekî SIRT1 (rêveberê agahdariya bêdeng 1) birêkûpêk bikin. Ji bo hucreyan an jî kesên ku fonksiyona otofagiyê astengdar in, fonksiyona otofagiyê dikare bi terapiya genê were vegerandin. Genên girêdayî otofagiyê dikarin bi navgîniya vektorên genê ve werin nav hucreyan da ku kapasîteya xweseriya hucreyî zêde bikin.
5.3 Stratejiyên Destwerdana Hevbeş
Ji ber pêwendiya tevlihev a di navbera telomeres, pîrbûn, û otofagiyê de, destwerdana hevbeş a ku hem telomeres û hem jî otofagiyê dike armanc dibe ku stratejiyek dij-pîrbûnê bi bandortir nîşan bide. Aktîvatorên Telomerase û înduktorên otofagiyê dikarin bi hev re werin bikar anîn: Aktîvatorên telomerase dirêjahiya telomere dirêj dikin, dema ku înduktorên otofagiyê hêmanên xerabûyî yên hucreyê paqij dikin, homeostaza hucreyî diparêzin û bi hevrêzî bandorên dij-pîrbûnê dikin. Di ceribandinên heywanan de, karanîna hevgirtî ya aktîvatorên telomerase û înduktorên otofagiyê ji her du ajanan tenê bandorên dij-pîrbûnê yên girîngtir nîşan da, wek baştirkirina fonksiyonên fîzyolojîkî yên bi temen û dirêjkirina jiyana heywanan.
Xelasî
Telomer di pêvajoyên pîrbûn û otofagiyê de rolek girîng dilîzin. Kurtkirina telomere, wekî nîşanek sereke ya pîrbûnê, pîrbûna hucreyî û nexweşiyên cûrbecûr yên girêdayî pîrbûnê bi navgîniya mekanîzmayên wekî çalakkirina rêyên bersivdana zirara DNA û bandorkirina fonksiyona mîtokondrîal vedike. Di navbera telomeres û otofagiyê de têkiliyek navbirrêkûpêk a tevlihev heye. Telomer dikarin otofagiyê bi rêyên îşaretkirinê yên wekî mTOR û p53 birêkûpêk bikin, dema ku otofajî bi domandina homeostaza jîngehê hundurîn hucreyî aramiya telomere diparêze. Lêkolîna dijî-pîrbûnê ya li ser bingeha teoriya telomere, wekî stratejiyên aktîvkirina telomerase, stratejiyên rêziknameya otofagiyê, û stratejiyên destwerdana hevbeş, ji bo derengxistina pîrbûnê û dermankirina nexweşiyên bi temen ve perspektîfên berfireh pêşkêşî dike.
Çavkanî
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomer bi Zêdetir Strukturên Aberrant Di Mirovên Pîrî de Pêşdixin[J]. Kovarên Rêzeya Gerontolojiyê a-Zanistên Biyolojîk û Zanistên Bijîjkî, 2020,75 (2): 230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Kesk PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Bi Rêzkirina Otofagiyê ya Mîtokondrîal-ROS-Navakarkirî [J] Li Bersiva Hucreyî ya li Stresa Oksîdatîf Disekine. Kovara Navneteweyî ya Zanistên Molecular, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere û rola wê di rêçên pîrbûnê de: Kurtkirina telomere, pîrbûna hucreyê û xerabûna mîtokondriyayê [J]. Biogerontolojî, 2019,20 (1): 1-16.DOI: 10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase reverse transkriptase bi mTORC1 otofagiya bingehîn û amino asîdên birçîbûnê çêdike.[J]. Têkiliyên Lêkolînên Biyokîmyayî û Biyofizîkî, 2016,478 3: 1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length As Marker of Biyological Age: State-of-the-Art, Pirsgirêkên Vekirî, û Perspektîfên Pêşerojê[J]. Sînorên di Genetîkê de, Cild 11 - 2020.
