От Cocer Peptides 
преди 1 месец
ВСИЧКИ СТАТИИ И ИНФОРМАЦИЯ ЗА ПРОДУКТИ, ПРЕДОСТАВЕНА НА ТОЗИ УЕБСАЙТ, СА ЕДИНСТВЕНО ЗА РАЗПРОСТРАНЕНИЕ НА ИНФОРМАЦИЯ И ОБРАЗОВАТЕЛНИ ЦЕЛИ.
Продуктите, предоставени на този уебсайт, са предназначени изключително за in vitro изследвания. Изследванията ин витро (на латински: *in glass*, което означава в стъклени изделия) се провеждат извън човешкото тяло. Тези продукти не са фармацевтични продукти, не са одобрени от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) и не трябва да се използват за предотвратяване, лечение или излекуване на каквото и да е медицинско състояние, заболяване или неразположение. Строго е забранено от закона въвеждането на тези продукти в човешкото или животинско тяло под каквато и да е форма.
1.Преглед
В областта на науките за живота стареенето и автофагията са важни изследователски области, които привлякоха значително внимание. Теломерите, като специални структури в краищата на хромозомите, играят ключова роля и в двата процеса. С напредването на изследванията сложната връзка между теломерите, стареенето и автофагията става все по-ясна.
Фигура 1 Изтриване на теломерите, дължина на теломерите и теломераза.
2.Преглед на структурата и функцията на теломерите
2.1 Теломерна структура
Теломерите са силно запазени повтарящи се нуклеотидни последователности, разположени в краищата на линейните хромозоми в еукариотните организми. Те се състоят от прости повтарящи се последователности, богати на гуанин (G), като повтарящата се последователност на човешкия теломер е TTAGGG. Тази структура предпазва краищата на хромозомите от разграждане от нуклеази, предотвратява хромозомното сливане и поддържа хромозомната стабилност. Структурата на теломерите се състои основно от теломерна ДНК и протеини, които се свързват с нея. Тези протеини взаимодействат с теломерната ДНК, за да образуват специфични структури от по-висок порядък, като допълнително повишават стабилността на теломерите.
2.2 Функции на теломерите
Една от основните функции на теломерите е да се справят с 'проблема с крайната репликация'. Поради характеристиките на репликацията на ДНК, конвенционалните ДНК полимерази не могат да репликират напълно краищата на линейните хромозоми, което води до постепенно скъсяване на теломерите с всяко клетъчно делене. Наличието на теломери буферира това крайно скъсяване, осигурявайки целостта и стабилността на хромозомите. Теломерите също играят решаваща роля в регулирането на клетъчния цикъл. Когато теломерите се скъсят до известна степен, те задействат контролни точки на клетъчния цикъл, карайки клетките да навлязат в стареене или апоптоза, като по този начин ограничават способността им за неограничена пролиферация. Този механизъм е важен за предотвратяване образуването на тумори и е тясно свързан с процеса на стареене на организмите.
3. Връзката между теломерите и стареенето
3.1 Скъсяването на теломерите като маркер на стареенето
С напредването на възрастта дължината на теломерите в повечето нормални соматични клетки постепенно се скъсява, феномен, наблюдаван в различни тъкани и органи. В мононуклеарните клетки на периферната кръв на човека дължината на теломерите значително намалява с възрастта. Изследванията показват, че скъсяването на теломерите е тясно свързано с различни физиологични промени, свързани със стареенето, като намален капацитет за клетъчна пролиферация, отслабена способност за регенерация на тъканите и повишен риск от различни хронични заболявания. На клетъчно ниво, когато теломерите се скъсят до критична дължина, клетките губят своя пролиферативен капацитет и влизат в състояние на стареене, характеризиращо се с променена клетъчна морфология, намалена метаболитна активност и повишена експресия на свързаната със стареенето β-галактозидаза (SA-β-Gal).
3.2 Механизми, чрез които скъсяването на теломерите предизвиква стареене
Механизмите, чрез които скъсяването на теломерите задейства стареенето, включват предимно пътища за реакция на увреждане на ДНК. Когато теломерите се скъсят до известна степен, тяхната структура става нестабилна и защитната функция в краищата на теломерите се губи, което води до разпознаване на краищата на хромозомите като места за увреждане на ДНК от клетките. Това активира серия от сигнални пътища за отговор на увреждане на ДНК, като пътя ATM/ATR-p53-p21. При активиране ATM (мутирана атаксия-телеангиектазия) или ATR (атаксия-телеангиектазия и свързани с Rad3) протеини фосфорилират p53 протеини надолу по веригата, повишавайки тяхната стабилност и насърчавайки навлизането им в клетъчното ядро. Като важен фактор на транскрипция, регулира експресията на серия от гени, свързани със спирането на клетъчния цикъл и стареенето, включително p21. p21 инхибира активността на циклин-зависими кинази (CDKs), като по този начин предотвратява преминаването на клетките от G1 фаза към S фаза, което води до спиране на клетъчния цикъл и в крайна сметка предизвиква клетъчно стареене. Скъсяването на теломерите може също да насърчи стареенето чрез засягане на митохондриалната функция. Увреждането на теломерите води до повишен митохондриален оксидативен стрес и намален потенциал на митохондриалната мембрана, като по този начин засяга митохондриалния енергиен метаболизъм и вътреклетъчния редокс баланс, ускорявайки процеса на стареене.
3.3 Теломерите и свързаните с възрастта заболявания
Много заболявания, свързани с възрастта, като сърдечно-съдови заболявания, невродегенеративни заболявания и рак, са тясно свързани със скъсяването на теломерите. При сърдечно-съдови заболявания скъсяването на теломерите е тясно свързано с дисфункцията на ендотелните клетки и развитието на атеросклероза. Дължината на теломерите на левкоцитите в периферната кръв при пациенти с коронарна болест на сърцето е значително по-къса, отколкото при здрави контроли, а дължината на теломерите е в отрицателна корелация с тежестта на заболяването. При невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и болестта на Паркинсон, дължината на теломерите в невроните в мозъка също е значително съкратена. Скъсяването на теломерите може да доведе до натрупване на увреждане на ДНК и повишена апоптоза в невроните, като по този начин ускорява прогресията на невродегенеративните процеси. При рака, въпреки че раковите клетки обикновено притежават механизми за поддържане на дължината на теломерите (като активиране на теломераза), скъсяването на теломерите в ранните етапи на туморогенезата може да предизвика геномна нестабилност, увеличавайки вероятността от генни мутации и осигурявайки основа за развитие на тумор.
4. Връзката между теломерите и автофагията
4.1 Регулиране на автофагията от теломерите
Автофагията е важен вътреклетъчен механизъм за саморазграждане и рециклиране, който премахва увредени органели, неправилно нагънати протеини и патогени от клетката, поддържайки стабилността на вътреклетъчната среда. Последните проучвания показват, че съществува сложна регулаторна връзка между теломерите и автофагията. Скъсяването на теломерите може да предизвика автофагия. Когато теломерите се съкратят до известна степен поради клетъчно делене или други фактори, те активират вътреклетъчните сигнални пътища за стрес, като по този начин предизвикват автофагия. В някои клетъчни модели с дефицит на теломераза, тъй като теломерите прогресивно се скъсяват, нивата на експресия на протеини, свързани с аутофагия, значително се увеличават и броят на автофагозомите също значително нараства. Автофагията може също да повлияе реципрочно на стабилността на теломерите. Чрез изчистване на факторите за увреждане на ДНК и поддържане на стабилността на клетъчната среда, автофагията индиректно защитава теломерите от увреждане и забавя процеса на скъсяване на теломерите.
Фигура 2 Изобилието от аберантни теломерни структури в PBMCs нараства с възрастта на донора.
4.2 Молекулярни механизми на теломерната регулация на автофагията
Молекулярните механизми, чрез които теломерите регулират автофагията, включват множество сигнални пътища. Сред тях сигналният път mTOR (механична цел на рапамицин) служи като ключов мост, свързващ теломерите и автофагията. mTOR е серин/треонин протеин киназа, която усеща вътреклетъчния хранителен статус, енергийните нива и сигналите на растежния фактор, като по този начин регулира клетъчните процеси като растеж, пролиферация и автофагия. Изследванията показват, че каталитичната субединица на теломераза, TERT (теломеразна обратна транскриптаза), може да взаимодейства с mTOR и да инхибира киназната активност на mTOR комплекс 1 (mTORC1). При нормални условия mTORC1 е в активирано състояние, което инхибира появата на автофагия. Въпреки това, когато теломерите се съкратят или експресията на TERT е анормална, инхибиторният ефект на TERT върху mTORC1 се засилва, което води до намалена активност на mTORC1, като по този начин се премахва инхибирането на аутофагията и се насърчава нейното започване.
Освен това, сигналният път на р53 също играе решаваща роля в регулирането на теломерите на аутофагията. Скъсяването на теломерите активира сигналния път на p53 и p53 може да регулира автофагията чрез директно модулиране на експресията на гени, свързани с автофагията, или индиректно повлияване на сигналния път на mTOR. По-конкретно, p53 може да регулира експресията на гени, свързани с автофагия, като LC3 и Beclin1, насърчавайки образуването на автофагозоми и по този начин предизвиквайки автофагия.
4.3 Ефектът на автофагията върху стабилността на теломерите
Ефектът на аутофагията върху стабилността на теломерите се постига главно чрез поддържане на хомеостазата във вътреклетъчната среда. Автофагията може да изчисти натрупаните реактивни кислородни видове (ROS) в клетките, намалявайки увреждането на теломерната ДНК от оксидативния стрес. ROS са силно реактивни молекули, произведени по време на клетъчния метаболизъм и прекомерната ROS може да причини окислително увреждане на ДНК, включително увреждане на теломерната ДНК. Автофагията може също така да разгради увредените митохондрии в клетките, предотвратявайки прекомерното производство на ROS, причинено от митохондриална дисфункция. Освен това автофагията може да изчисти неправилно нагънати или агрегирани форми на протеини за възстановяване на увреждане на ДНК и други протеини, свързани с поддържането на теломерите, като гарантира тяхната нормална функция и по този начин поддържа стабилността на теломерите. Проучванията показват, че клетките с дефекти в автофагията показват повишено увреждане на теломерната ДНК и ускорено скъсяване на теломерите, докато предизвикването на автофагия може да подобри тези явления.
Приложения на теломерната теория в изследванията против стареене
5.1 Стратегии за активиране на теломераза
Тъй като скъсяването на теломерите е тясно свързано със стареенето, поддържането на дължината на теломерите чрез активиране на теломераза се превърна във важна посока в изследванията срещу стареенето. Теломеразата е рибонуклеопротеинов комплекс, съставен от РНК и протеини, които могат да използват собствената си РНК като шаблон за синтезиране на теломерна ДНК и да я добавят към краищата на хромозомите, като по този начин удължават дължината на теломерите. Някои изследвания са използвали нискомолекулни съединения за активиране на теломераза. TA-65 е нискомолекулно съединение, извлечено от астрагал, за което се съобщава, че има активиращи теломераза ефекти. При експерименти с животни, след прилагане на TA-65, дължината на теломерите на мишките се удължава до известна степен и някои свързани с възрастта фенотипове, като изтъняване на кожата и изтъняване на косата, също се подобряват.
5.2 Стратегии за регулиране на автофагията
Като се има предвид важната роля на аутофагията в поддържането на клетъчната хомеостаза и защитата на теломерите, регулирането на аутофагията също се превърна в потенциална стратегия за борба със стареенето. От една страна, автофагията може да бъде предизвикана чрез лекарствени или хранителни интервенции. Рапамицин е класически инхибитор на mTOR, който индуцира автофагия чрез инхибиране на активността на mTORC1. При експерименти с животни лечението с рапамицин удължава живота на мишките и подобрява свързаните с възрастта физиологични функции. Някои естествени продукти, като ресвератрол и куркумин, също се съобщава, че предизвикват автофагия. Тези естествени продукти могат да регулират автофагията чрез активиране на сигнални пътища като SIRT1 (безшумен информационен регулатор 1). За клетки или индивиди с нарушена функция на автофагия, функцията на автофагия може да бъде възстановена чрез генна терапия. Гените, свързани с автофагията, могат да бъдат въведени в клетките чрез генни вектори за подобряване на капацитета на клетъчната автофагия.
5.3 Комбинирани стратегии за намеса
Като се има предвид сложното взаимодействие между теломерите, стареенето и автофагията, комбинираната интервенция, насочена както към теломерите, така и към автофагията, може да представлява по-ефективна стратегия против стареене. Активатори на теломеразата и индуктори на аутофагия могат да се използват едновременно: активаторите на теломераза удължават дължината на теломерите, докато индукторите на аутофагия изчистват увредените клетъчни компоненти, поддържайки клетъчната хомеостаза и синергично упражнявайки ефекти против стареене. При експерименти с животни, комбинираната употреба на активатори на теломераза и индуктори на автофагия демонстрира по-значими ефекти против стареене, отколкото всеки агент самостоятелно, като по-добро подобряване на свързаните с възрастта физиологични функции и удължен живот на животните.
Заключение
Теломерите играят решаваща роля в процесите на стареене и автофагия. Скъсяването на теломерите, като ключов маркер на стареенето, предизвиква клетъчно стареене и различни заболявания, свързани със стареенето, чрез механизми като активиране на пътищата за отговор на увреждане на ДНК и засягане на митохондриалната функция. Съществува сложна междурегулаторна връзка между теломерите и автофагията. Теломерите могат да регулират аутофагията чрез сигнални пътища като mTOR и p53, докато аутофагията защитава стабилността на теломерите чрез поддържане на вътреклетъчната хомеостаза на околната среда. Изследванията против стареене, базирани на теорията за теломерите, като стратегии за активиране на теломераза, стратегии за регулиране на автофагията и комбинирани стратегии за интервенция, предлагат широки перспективи за забавяне на стареенето и лечение на заболявания, свързани с възрастта.
Източници
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Теломерите все повече развиват анормални структури при стареещите хора [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Теломераза засяга клетъчния отговор на оксидативен стрес чрез митохондриална ROS-медиирана регулация на автофагията [J]. Международен вестник за молекулярни науки, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X и др. Теломера и нейната роля в пътищата на стареене: скъсяване на теломерите, клетъчно стареене и дисфункция на митохондриите [J]. Биогеронтология, 2019, 20 (1): 1-16. DOI: 10.1007 / s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Обратната транскриптаза на теломераза индуцира базална и индуцирана от гладуване на аминокиселини автофагия чрез mTORC1 [J]. Комуникации за биохимични и биофизични изследвания, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Дължината на теломерите като маркер на биологичната възраст: най-съвременни, открити въпроси и бъдещи перспективи [J]. Граници в генетиката, том 11 - 2020 г.
