Von Cocer Peptides 
vor 1 Monat
ALLE AUF DIESER WEBSITE BEREITGESTELLTEN ARTIKEL UND PRODUKTINFORMATIONEN DIENEN AUSSCHLIESSLICH DER INFORMATIONSVERBREITUNG UND BILDUNGSZWECKEN.
Die auf dieser Website bereitgestellten Produkte sind ausschließlich für die In-vitro-Forschung bestimmt. In-vitro-Forschung (lateinisch: *in Glas*, was in Glaswaren bedeutet) wird außerhalb des menschlichen Körpers durchgeführt. Diese Produkte sind keine Arzneimittel, wurden nicht von der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA) zugelassen und dürfen nicht zur Vorbeugung, Behandlung oder Heilung von Krankheiten oder Beschwerden verwendet werden. Es ist gesetzlich strengstens verboten, diese Produkte in irgendeiner Form in den menschlichen oder tierischen Körper einzuführen.
1.Überblick
Im Bereich der Lebenswissenschaften sind Alterung und Autophagie wichtige Forschungsbereiche, die große Aufmerksamkeit erregt haben. Bei beiden Prozessen spielen Telomere als spezielle Strukturen an den Enden der Chromosomen eine Schlüsselrolle. Mit fortschreitender Forschung wird der komplexe Zusammenhang zwischen Telomeren, Alterung und Autophagie immer klarer.
Abbildung 1 Telomerabrieb, Telomerlänge und Telomerase.
2.Überblick über die Struktur und Funktion von Telomeren
2.1 Telomerstruktur
Telomere sind hochkonservierte repetitive Nukleotidsequenzen, die sich an den Enden linearer Chromosomen in eukaryotischen Organismen befinden. Sie bestehen aus einfachen Wiederholungssequenzen, die reich an Guanin (G) sind, wobei die menschliche Telomer-Wiederholungssequenz TTAGGG ist. Diese Struktur schützt die Enden der Chromosomen vor dem Abbau durch Nukleasen, verhindert die Chromosomenfusion und erhält die Chromosomenstabilität aufrecht. Die Struktur von Telomeren besteht hauptsächlich aus telomerer DNA und Proteinen, die daran binden. Diese Proteine interagieren mit der Telomer-DNA, um spezifische Strukturen höherer Ordnung zu bilden, was die Stabilität der Telomere weiter erhöht.
2.2 Funktionen von Telomeren
Eine der Hauptfunktionen von Telomeren besteht darin, das „Problem der Endreplikation“ anzugehen. Aufgrund der Eigenschaften der DNA-Replikation können herkömmliche DNA-Polymerasen die Enden linearer Chromosomen nicht vollständig replizieren, was zu einer allmählichen Verkürzung der Telomere bei jeder Zellteilung führt. Das Vorhandensein von Telomeren puffert diese Endverkürzung und gewährleistet so die Integrität und Stabilität der Chromosomen. Telomere spielen auch eine entscheidende Rolle bei der Regulierung des Zellzyklus. Wenn sich Telomere bis zu einem gewissen Grad verkürzen, lösen sie Kontrollpunkte im Zellzyklus aus, die dazu führen, dass Zellen in die Seneszenz oder Apoptose eintreten, wodurch ihre Fähigkeit zur unbegrenzten Proliferation eingeschränkt wird. Dieser Mechanismus ist wichtig für die Verhinderung der Tumorbildung und steht in engem Zusammenhang mit dem Alterungsprozess von Organismen.
3. Die Beziehung zwischen Telomeren und Alterung
3.1 Telomerverkürzung als Marker des Alterns
Mit zunehmendem Alter verkürzt sich die Länge der Telomere in den meisten normalen Körperzellen allmählich, ein Phänomen, das in verschiedenen Geweben und Organen beobachtet wird. In menschlichen mononukleären Zellen des peripheren Blutes nimmt die Telomerlänge mit zunehmendem Alter deutlich ab. Untersuchungen zeigen, dass die Verkürzung der Telomere eng mit verschiedenen altersbedingten physiologischen Veränderungen zusammenhängt, wie z. B. einer verminderten Zellproliferationskapazität, einer geschwächten Geweberegenerationsfähigkeit und einem erhöhten Risiko für verschiedene chronische Krankheiten. Wenn sich die Telomere auf zellulärer Ebene auf eine kritische Länge verkürzen, verlieren die Zellen ihre Proliferationsfähigkeit und treten in einen seneszenten Zustand ein, der durch veränderte Zellmorphologie, verringerte Stoffwechselaktivität und erhöhte Expression von seneszenzassoziierter β-Galactosidase (SA-β-Gal) gekennzeichnet ist.
3.2 Mechanismen, durch die die Verkürzung der Telomere das Altern auslöst
Die Mechanismen, durch die die Verkürzung der Telomere das Altern auslöst, umfassen hauptsächlich DNA-Schadensreaktionswege. Wenn sich Telomere bis zu einem gewissen Grad verkürzen, wird ihre Struktur instabil und die Schutzfunktion an den Telomerenden geht verloren, was dazu führt, dass Zellen Chromosomenenden als DNA-Schadensstellen erkennen. Dadurch werden eine Reihe von Signalwegen für die Reaktion auf DNA-Schäden aktiviert, beispielsweise der ATM/ATR-p53-p21-Weg. Bei der Aktivierung phosphorylieren ATM- (Ataxia-Teleangiectasia mutated) oder ATR-Proteine (Ataxia-Teleangiectasia und Rad3-verwandte) nachgeschaltete p53-Proteine, erhöhen deren Stabilität und fördern ihren Eintritt in den Zellkern. Als wichtiger Transkriptionsfaktor reguliert er die Expression einer Reihe von Genen, die mit dem Stillstand des Zellzyklus und der Seneszenz zusammenhängen, einschließlich p21. p21 hemmt die Aktivität von Cyclin-abhängigen Kinasen (CDKs) und verhindert dadurch, dass Zellen von der G1-Phase in die S-Phase übergehen, was zum Stillstand des Zellzyklus führt und letztendlich die Seneszenz der Zellen auslöst. Die Verkürzung der Telomere kann auch die Seneszenz fördern, indem sie die Mitochondrienfunktion beeinträchtigt. Telomerschäden führen zu erhöhtem mitochondrialem oxidativem Stress und verringertem mitochondrialem Membranpotential, wodurch der mitochondriale Energiestoffwechsel und das intrazelluläre Redoxgleichgewicht beeinträchtigt werden und der Alterungsprozess beschleunigt wird.
3.3 Telomere und altersbedingte Krankheiten
Viele altersbedingte Erkrankungen wie Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurodegenerative Erkrankungen und Krebs stehen in engem Zusammenhang mit der Verkürzung der Telomere. Bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist die Verkürzung der Telomere eng mit einer Funktionsstörung der Endothelzellen und der Entstehung von Arteriosklerose verbunden. Die Telomerlänge der Leukozyten im peripheren Blut ist bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit deutlich kürzer als bei gesunden Kontrollpersonen, und die Telomerlänge korreliert negativ mit der Schwere der Erkrankung. Bei neurodegenerativen Erkrankungen wie der Alzheimer-Krankheit und der Parkinson-Krankheit ist die Telomerlänge in Neuronen im Gehirn ebenfalls deutlich verkürzt. Die Verkürzung der Telomere kann zur Anhäufung von DNA-Schäden und einer erhöhten Apoptose in Neuronen führen und dadurch das Fortschreiten neurodegenerativer Prozesse beschleunigen. Obwohl Krebszellen bei Krebs typischerweise über Mechanismen zur Aufrechterhaltung der Telomerlänge verfügen (z. B. Telomerase-Aktivierung), kann eine Verkürzung der Telomere in den frühen Stadien der Tumorentstehung eine genomische Instabilität auslösen, die Wahrscheinlichkeit von Genmutationen erhöhen und eine Grundlage für die Tumorentwicklung bilden.
4. Die Beziehung zwischen Telomeren und Autophagie
4.1 Regulierung der Autophagie durch Telomere
Autophagie ist ein wichtiger intrazellulärer Selbstabbau- und Recyclingmechanismus, der beschädigte Organellen, fehlgefaltete Proteine und Krankheitserreger aus der Zelle entfernt und so die Stabilität der intrazellulären Umgebung aufrechterhält. Aktuelle Studien haben gezeigt, dass zwischen Telomeren und Autophagie ein komplexer regulatorischer Zusammenhang besteht. Eine Verkürzung der Telomere kann Autophagie auslösen. Wenn sich Telomere aufgrund von Zellteilung oder anderen Faktoren bis zu einem gewissen Grad verkürzen, aktivieren sie intrazelluläre Stresssignalwege und lösen dadurch Autophagie aus. In einigen Zellmodellen mit Telomerase-Mangel nehmen die Expressionsniveaus autophagiebezogener Proteine mit zunehmender Verkürzung der Telomere erheblich zu, und auch die Anzahl der Autophagosomen steigt deutlich an. Autophagie kann auch wechselseitig die Stabilität der Telomere beeinflussen. Durch die Beseitigung von DNA-Schadensfaktoren und die Aufrechterhaltung der zellulären Umweltstabilität schützt die Autophagie indirekt die Telomere vor Schäden und verlangsamt den Prozess der Telomerverkürzung.
Abbildung 2 Die Häufigkeit abweichender Telomerstrukturen in PBMCs nimmt mit dem Alter des Spenders zu.
4.2 Molekulare Mechanismen der Telomerregulation der Autophagie
Die molekularen Mechanismen, durch die Telomere die Autophagie regulieren, umfassen mehrere Signalwege. Unter diesen dient der mTOR-Signalweg (mechanistisches Ziel von Rapamycin) als wichtige Brücke zwischen Telomeren und Autophagie. mTOR ist eine Serin/Threonin-Proteinkinase, die den intrazellulären Nährstoffstatus, das Energieniveau und Wachstumsfaktorsignale erfasst und dadurch zelluläre Prozesse wie Wachstum, Proliferation und Autophagie reguliert. Untersuchungen haben gezeigt, dass die katalytische Untereinheit der Telomerase, TERT (Telomerase-Reverse-Transkriptase), mit mTOR interagieren und die Kinaseaktivität des mTOR-Komplexes 1 (mTORC1) hemmen kann. Unter normalen Bedingungen befindet sich mTORC1 in einem aktivierten Zustand und hemmt das Auftreten von Autophagie. Wenn sich jedoch die Telomere verkürzen oder die TERT-Expression abnormal ist, wird die hemmende Wirkung von TERT auf mTORC1 verstärkt, was zu einer verringerten mTORC1-Aktivität führt, wodurch die Hemmung der Autophagie aufgehoben und deren Auslösung gefördert wird.
Darüber hinaus spielt der p53-Signalweg auch eine entscheidende Rolle bei der Telomerregulation der Autophagie. Die Verkürzung der Telomere aktiviert den p53-Signalweg, und p53 kann die Autophagie regulieren, indem es die Expression autophagiebezogener Gene direkt moduliert oder indirekt den mTOR-Signalweg beeinflusst. Insbesondere kann p53 die Expression von Autophagie-bezogenen Genen wie LC3 und Beclin1 hochregulieren, wodurch die Bildung von Autophagosomen gefördert und dadurch Autophagie induziert wird.
4.3 Die Auswirkung der Autophagie auf die Telomerstabilität
Die Wirkung der Autophagie auf die Telomerstabilität wird hauptsächlich durch die Aufrechterhaltung der Homöostase in der intrazellulären Umgebung erreicht. Autophagie kann angesammelte reaktive Sauerstoffspezies (ROS) in Zellen beseitigen und so Schäden an der Telomer-DNA durch oxidativen Stress reduzieren. ROS sind hochreaktive Moleküle, die während des Zellstoffwechsels entstehen, und übermäßige ROS können oxidative DNA-Schäden verursachen, einschließlich Schäden an der Telomer-DNA. Autophagie kann auch beschädigte Mitochondrien in Zellen abbauen und so eine übermäßige ROS-Produktion aufgrund einer mitochondrialen Dysfunktion verhindern. Darüber hinaus kann die Autophagie fehlgefaltete oder aggregierte Formen von DNA-Schadensreparaturproteinen und anderen Proteinen im Zusammenhang mit der Telomererhaltung beseitigen, wodurch ihre normale Funktion sichergestellt und dadurch die Telomerstabilität aufrechterhalten wird. Studien haben gezeigt, dass Zellen mit Autophagiedefekten eine erhöhte Schädigung der Telomer-DNA und eine beschleunigte Verkürzung der Telomere aufweisen, während die Auslösung einer Autophagie diese Phänomene verbessern kann.
Anwendungen der Telomertheorie in der Anti-Aging-Forschung
5.1 Telomerase-Aktivierungsstrategien
Da die Verkürzung der Telomere eng mit dem Altern verbunden ist, ist die Aufrechterhaltung der Telomerlänge durch Aktivierung der Telomerase zu einer wichtigen Richtung in der Anti-Aging-Forschung geworden. Telomerase ist ein Ribonukleoproteinkomplex aus RNA und Proteinen, der seine eigene RNA als Vorlage für die Synthese von Telomer-DNA verwenden und diese an die Enden der Chromosomen anfügen kann, wodurch die Telomerlänge verlängert wird. In einigen Studien wurden niedermolekulare Verbindungen zur Aktivierung der Telomerase verwendet. TA-65 ist eine aus Astragalus gewonnene niedermolekulare Verbindung, von der berichtet wird, dass sie Telomerase-aktivierende Wirkungen hat. In Tierversuchen wurde nach Gabe von TA-65 die Telomerlänge von Mäusen in gewissem Maße verlängert und auch einige altersbedingte Phänotypen wie Hautverdünnung und Haarverdünnung verbesserten sich.
5.2 Strategien zur Regulierung der Autophagie
Angesichts der wichtigen Rolle der Autophagie bei der Aufrechterhaltung der zellulären Homöostase und dem Schutz der Telomere ist die Regulierung der Autophagie auch zu einer potenziellen Anti-Aging-Strategie geworden. Einerseits kann Autophagie durch medikamentöse oder ernährungsphysiologische Eingriffe induziert werden. Rapamycin ist ein klassischer mTOR-Inhibitor, der Autophagie auslöst, indem er die Aktivität von mTORC1 hemmt. In Tierversuchen verlängerte die Behandlung mit Rapamycin die Lebensdauer von Mäusen und verbesserte altersbedingte physiologische Funktionen. Es wurde auch berichtet, dass einige Naturprodukte wie Resveratrol und Curcumin Autophagie auslösen. Diese Naturstoffe können die Autophagie regulieren, indem sie Signalwege wie SIRT1 (Silent Information Regulator 1) aktivieren. Bei Zellen oder Personen mit eingeschränkter Autophagiefunktion kann die Autophagiefunktion durch Gentherapie wiederhergestellt werden. Mit der Autophagie in Zusammenhang stehende Gene können über Genvektoren in Zellen eingeführt werden, um die zelluläre Autophagiekapazität zu verbessern.
5.3 Kombinierte Interventionsstrategien
Angesichts des komplexen Zusammenspiels zwischen Telomeren, Alterung und Autophagie könnte eine kombinierte Intervention, die sowohl auf Telomere als auch auf Autophagie abzielt, eine wirksamere Anti-Aging-Strategie darstellen. Telomerase-Aktivatoren und Autophagie-Induktoren können gleichzeitig verwendet werden: Telomerase-Aktivatoren verlängern die Telomerlänge, während Autophagie-Induktoren beschädigte Zellbestandteile beseitigen, die zelluläre Homöostase aufrechterhalten und synergistisch Anti-Aging-Effekte ausüben. In Tierversuchen zeigte die kombinierte Verwendung von Telomerase-Aktivatoren und Autophagie-Induktoren signifikantere Anti-Aging-Wirkungen als beide Wirkstoffe allein, wie z. B. eine bessere Verbesserung der altersbedingten physiologischen Funktionen und eine längere Lebensdauer der Tiere.
Abschluss
Telomere spielen eine entscheidende Rolle bei Alterungsprozessen und Autophagie. Die Verkürzung der Telomere als Schlüsselmarker des Alterns löst die Zellalterung und verschiedene altersbedingte Krankheiten aus, und zwar durch Mechanismen wie die Aktivierung von DNA-Schadensreaktionswegen und die Beeinträchtigung der Mitochondrienfunktion. Es besteht eine komplexe interregulatorische Beziehung zwischen Telomeren und Autophagie. Telomere können die Autophagie über Signalwege wie mTOR und p53 regulieren, während die Autophagie die Telomerstabilität schützt, indem sie die intrazelluläre Umwelthomöostase aufrechterhält. Die auf der Telomertheorie basierende Anti-Aging-Forschung, wie z. B. Telomerase-Aktivierungsstrategien, Autophagie-Regulierungsstrategien und kombinierte Interventionsstrategien, bietet breite Perspektiven für die Verzögerung des Alterns und die Behandlung altersbedingter Krankheiten.
Quellen
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomere entwickeln bei alternden Menschen zunehmend abweichende Strukturen[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase beeinflusst die zelluläre Reaktion auf oxidativen Stress durch mitochondriale ROS-vermittelte Regulierung der Autophagie[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere und ihre Rolle im Alterungsprozess: Telomerverkürzung, Zellalterung und Mitochondrien-Dysfunktion[J]. Biogerontologie, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase-Reverse-Transkriptase induziert durch mTORC1 eine durch Basal- und Aminosäuremangel verursachte Autophagie.[J] Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomerlänge als Marker des biologischen Alters: Stand der Technik, offene Fragen und Zukunftsperspektiven[J]. Grenzen der Genetik, Band 11 – 2020.
