Od Cocer Peptides 
pred mesiacom
VŠETKY ČLÁNKY A INFORMÁCIE O PRODUKTOCH POSKYTOVANÉ NA TEJTO WEBOVEJ STRÁNKE SÚ VÝHRADNE NA ŠÍRENIE INFORMÁCIÍ A VZDELÁVACIE ÚČELY.
Produkty uvedené na tejto webovej stránke sú určené výhradne na výskum in vitro. Výskum in vitro (lat. *v skle*, čo znamená v skle) sa vykonáva mimo ľudského tela. Tieto produkty nie sú liečivá, neboli schválené americkým Úradom pre kontrolu potravín a liečiv (FDA) a nesmú sa používať na prevenciu, liečbu alebo liečenie akéhokoľvek zdravotného stavu, choroby alebo ochorenia. Vnášať tieto produkty do ľudského alebo zvieracieho tela v akejkoľvek forme je zákonom prísne zakázané.
1.Prehľad
V oblasti biologických vied sú starnutie a autofágia dôležitými oblasťami výskumu, ktoré pritiahli značnú pozornosť. Teloméry ako špeciálne štruktúry na koncoch chromozómov zohrávajú kľúčovú úlohu v oboch procesoch. Ako výskum postupuje, komplexný vzťah medzi telomérami, starnutím a autofágiou je čoraz jasnejší.
Obrázok 1 Odieranie telomér, dĺžka telomér a telomeráza.
2.Prehľad štruktúry a funkcie telomér
2.1 Štruktúra telomér
Teloméry sú vysoko konzervované opakujúce sa nukleotidové sekvencie umiestnené na koncoch lineárnych chromozómov v eukaryotických organizmoch. Pozostávajú z jednoduchých opakujúcich sa sekvencií bohatých na guanín (G), pričom ľudská telomérová opakovaná sekvencia je TTAGGG. Táto štruktúra chráni konce chromozómov pred degradáciou nukleázami, zabraňuje fúzii chromozómov a zachováva chromozomálnu stabilitu. Štruktúru telomér tvorí predovšetkým telomerická DNA a proteíny, ktoré sa na ňu viažu. Tieto proteíny interagujú s telomerickou DNA a vytvárajú špecifické štruktúry vyššieho rádu, čím sa ďalej zvyšuje stabilita telomér.
2.2 Funkcie telomérov
Jednou z primárnych funkcií telomér je riešiť 'problém koncovej replikácie' Vzhľadom na vlastnosti replikácie DNA, konvenčné DNA polymerázy nedokážu plne replikovať konce lineárnych chromozómov, čo vedie k postupnému skracovaniu telomér pri každom delení bunky. Prítomnosť telomér tlmí skrátenie tohto konca, čím zabezpečuje integritu a stabilitu chromozómov. Teloméry tiež zohrávajú kľúčovú úlohu v regulácii bunkového cyklu. Keď sa teloméry do určitej miery skracujú, spúšťajú kontrolné body bunkového cyklu, čo spôsobuje, že bunky vstupujú do starnutia alebo apoptózy, čím sa obmedzuje ich schopnosť neobmedzenej proliferácie. Tento mechanizmus je významný pri prevencii tvorby nádorov a úzko súvisí s procesom starnutia organizmov.
3. Vzťah medzi telomérmi a starnutím
3.1 Skrátenie telomér ako marker starnutia
S pribúdajúcim vekom sa dĺžka telomér vo väčšine normálnych somatických buniek postupne skracuje, čo je jav pozorovaný v rôznych tkanivách a orgánoch. V ľudských mononukleárnych bunkách periférnej krvi dĺžka telomér výrazne klesá s vekom. Výskum naznačuje, že skracovanie telomér je úzko spojené s rôznymi fyziologickými zmenami súvisiacimi so starnutím, ako je znížená kapacita bunkovej proliferácie, oslabená schopnosť regenerácie tkanív a zvýšené riziko rôznych chronických ochorení. Na bunkovej úrovni, keď sa teloméry skracujú na kritickú dĺžku, bunky strácajú svoju proliferatívnu kapacitu a vstupujú do senescentného stavu, ktorý je charakterizovaný zmenenou morfológiou buniek, zníženou metabolickou aktivitou a zvýšenou expresiou β-galaktozidázy spojenej so starnutím (SA-β-Gal).
3.2 Mechanizmy, ktorými skracovanie telomér spúšťa starnutie
Mechanizmy, ktorými skracovanie telomér spúšťa starnutie, zahŕňajú predovšetkým dráhy reakcie na poškodenie DNA. Keď sa teloméry do určitej miery skracujú, ich štruktúra sa stáva nestabilnou a ochranná funkcia na koncoch telomér sa stráca, čo vedie k rozpoznaniu koncov chromozómov ako miest poškodenia DNA bunkami. To aktivuje sériu signálnych dráh reakcie na poškodenie DNA, ako je dráha ATM/ATR-p53-p21. Po aktivácii ATM (ataxia-telangiektázia mutovaná) alebo ATR (ataxia-telangiektázia a súvisiaca s Rad3) proteíny fosforylujú downstream proteíny p53, čím sa zvyšuje ich stabilita a podporuje sa ich vstup do bunkového jadra. Ako dôležitý transkripčný faktor reguluje expresiu série génov súvisiacich so zastavením bunkového cyklu a starnutím, vrátane p21. p21 inhibuje aktivitu cyklín-dependentných kináz (CDK), čím bráni bunkám v progresii z G1 fázy do S fázy, čo vedie k zastaveniu bunkového cyklu a nakoniec k spusteniu bunkovej starnutia. Skrátenie telomér môže tiež podporovať starnutie ovplyvnením mitochondriálnej funkcie. Poškodenie telomér vedie k zvýšenému mitochondriálnemu oxidačnému stresu a zníženiu potenciálu mitochondriálnej membrány, čím ovplyvňuje mitochondriálny energetický metabolizmus a vnútrobunkovú redoxnú rovnováhu, čím sa urýchľuje proces starnutia.
3.3 Teloméry a choroby súvisiace s vekom
Mnohé choroby súvisiace s vekom, ako sú kardiovaskulárne choroby, neurodegeneratívne choroby a rakovina, sú úzko spojené so skracovaním telomér. Pri kardiovaskulárnych ochoreniach je skrátenie telomér úzko spojené s dysfunkciou endotelových buniek a rozvojom aterosklerózy. Dĺžka telomér leukocytov v periférnej krvi u pacientov s koronárnou chorobou srdca je výrazne kratšia ako u zdravých kontrol a dĺžka telomér negatívne koreluje so závažnosťou ochorenia. Pri neurodegeneratívnych ochoreniach, ako je Alzheimerova choroba a Parkinsonova choroba, sa výrazne skracuje aj dĺžka telomér v neurónoch v mozgu. Skrátenie telomér môže viesť k akumulácii poškodenia DNA a zvýšenej apoptóze v neurónoch, čím sa urýchľuje progresia neurodegeneratívnych procesov. Pri rakovine, hoci rakovinové bunky zvyčajne majú mechanizmy na udržanie dĺžky telomér (ako je aktivácia telomerázy), skrátenie telomér v skorých štádiách tumorigenézy môže spustiť genómovú nestabilitu, zvýšiť pravdepodobnosť génových mutácií a poskytnúť základ pre vývoj nádoru.
4. Vzťah medzi telomérami a autofágiou
4.1 Regulácia autofágie telomérmi
Autofágia je dôležitý intracelulárny samodegradačný a recyklačný mechanizmus, ktorý odstraňuje poškodené organely, nesprávne poskladané proteíny a patogény z bunky, pričom zachováva stabilitu vnútrobunkového prostredia. Nedávne štúdie ukázali, že medzi telomérami a autofágiou existuje zložitý regulačný vzťah. Skrátenie telomér môže vyvolať autofágiu. Keď sa teloméry do určitej miery skracujú v dôsledku delenia buniek alebo iných faktorov, aktivujú signálne dráhy vnútrobunkového stresu, čím spúšťajú autofágiu. V niektorých modeloch buniek s deficitom telomerázy, keď sa teloméry progresívne skracujú, výrazne sa zvyšujú hladiny expresie proteínov súvisiacich s autofágiou a počet autofagozómov sa tiež výrazne zvyšuje. Autofágia môže tiež recipročne ovplyvňovať stabilitu telomér. Vyčistením faktorov poškodenia DNA a udržiavaním stability bunkového prostredia autofágia nepriamo chráni teloméry pred poškodením a spomaľuje proces skracovania telomér.
Obrázok 2 Množstvo aberantných telomerických štruktúr v PBMC sa zvyšuje s vekom darcu.
4.2 Molekulárne mechanizmy telomérovej regulácie autofágie
Molekulárne mechanizmy, ktorými teloméry regulujú autofágiu, zahŕňajú viacero signálnych dráh. Medzi nimi signálna dráha mTOR (mechanistický cieľ rapamycínu) slúži ako kľúčový most spájajúci teloméry a autofágiu. mTOR je serín/treonín proteínkináza, ktorá sníma vnútrobunkový stav živín, energetické hladiny a signály rastového faktora, čím reguluje bunkové procesy, ako je rast, proliferácia a autofágia. Výskum ukázal, že katalytická podjednotka telomerázy, TERT (telomerázová reverzná transkriptáza), môže interagovať s mTOR a inhibovať kinázovú aktivitu komplexu mTOR 1 (mTORC1). Za normálnych podmienok je mTORC1 v aktivovanom stave, čo inhibuje výskyt autofágie. Keď sa však teloméry skracujú alebo je expresia TERT abnormálna, inhibičný účinok TERT na mTORC1 sa zvyšuje, čo vedie k zníženej aktivite mTORC1, čím sa zvyšuje inhibícia autofágie a podporuje sa jej iniciácia.
Okrem toho signálna dráha p53 tiež hrá kľúčovú úlohu v telomérovej regulácii autofágie. Skrátenie telomér aktivuje signálnu dráhu p53 a p53 môže regulovať autofágiu priamou moduláciou expresie génov súvisiacich s autofágiou alebo nepriamym ovplyvňovaním signálnej dráhy mTOR. Konkrétne p53 môže upregulovať expresiu génov súvisiacich s autofágiou, ako sú LC3 a Beclin1, čím podporuje tvorbu autofagozómov, a tým indukuje autofágiu.
4.3 Vplyv autofágie na stabilitu telomér
Účinok autofágie na stabilitu telomér sa dosahuje najmä udržiavaním homeostázy v intracelulárnom prostredí. Autofágia môže vyčistiť nahromadené reaktívne formy kyslíka (ROS) v bunkách, čím sa zníži poškodenie telomérovej DNA oxidatívnym stresom. ROS sú vysoko reaktívne molekuly produkované počas bunkového metabolizmu a nadmerné množstvo ROS môže spôsobiť oxidačné poškodenie DNA, vrátane poškodenia telomérovej DNA. Autofágia môže tiež degradovať poškodené mitochondrie v bunkách, čím zabraňuje nadmernej produkcii ROS spôsobenej mitochondriálnou dysfunkciou. Okrem toho môže autofágia vyčistiť nesprávne poskladané alebo agregované formy proteínov na opravu poškodenia DNA a iných proteínov súvisiacich s udržiavaním telomér, čím sa zabezpečí ich normálna funkcia, a tým sa udrží stabilita telomér. Štúdie ukázali, že bunky s defektmi autofágie vykazujú zvýšené poškodenie telomérovej DNA a zrýchlené skracovanie telomér, pričom vyvolanie autofágie môže tieto javy zlepšiť.
Aplikácie telomérovej teórie vo výskume proti starnutiu
5.1 Stratégie aktivácie telomerázy
Keďže skracovanie telomér úzko súvisí so starnutím, udržiavanie dĺžky telomér aktiváciou telomerázy sa stalo dôležitým smerom vo výskume proti starnutiu. Telomeráza je ribonukleoproteínový komplex zložený z RNA a proteínov, ktorý môže použiť svoju vlastnú RNA ako templát na syntézu telomérovej DNA a pridať ju na konce chromozómov, čím sa predlžuje dĺžka telomér. Niektoré štúdie použili zlúčeniny s malými molekulami na aktiváciu telomerázy. TA-65 je zlúčenina s malou molekulou extrahovaná z Astragalus, o ktorej sa uvádza, že má účinky aktivujúce telomerázu. V pokusoch na zvieratách sa po podaní TA-65 do určitej miery predĺžila dĺžka telomér myší a zlepšili sa aj niektoré fenotypy súvisiace s vekom, ako je rednutie kože a vlasov.
5.2 Stratégie regulácie autofágie
Vzhľadom na dôležitú úlohu autofágie pri udržiavaní bunkovej homeostázy a ochrane telomér sa regulácia autofágie stala aj potenciálnou stratégiou proti starnutiu. Na jednej strane môže byť autofágia vyvolaná liekovými alebo nutričnými intervenciami. Rapamycín je klasický inhibítor mTOR, ktorý indukuje autofágiu inhibíciou aktivity mTORC1. V pokusoch na zvieratách liečba rapamycínom predĺžila životnosť myší a zlepšila fyziologické funkcie súvisiace s vekom. Uvádza sa, že niektoré prírodné produkty, ako je resveratrol a kurkumín, vyvolávajú autofágiu. Tieto prírodné produkty môžu regulovať autofágiu aktiváciou signálnych dráh, ako je SIRT1 (regulátor tichých informácií 1). Pre bunky alebo jednotlivcov s narušenou funkciou autofágie možno funkciu autofágy obnoviť prostredníctvom génovej terapie. Gény súvisiace s autofágiou môžu byť zavedené do buniek prostredníctvom génových vektorov, aby sa zvýšila kapacita bunkovej autofágie.
5.3 Kombinované intervenčné stratégie
Vzhľadom na komplexnú súhru medzi telomérmi, starnutím a autofágiou môže kombinovaná intervencia zameraná na teloméry aj autofágiu predstavovať účinnejšiu stratégiu proti starnutiu. Aktivátory telomerázy a induktory autofágie sa môžu používať súčasne: aktivátory telomerázy predlžujú dĺžku telomér, zatiaľ čo induktory autofágie odstraňujú poškodené bunkové zložky, udržiavajú bunkovú homeostázu a synergicky pôsobia proti starnutiu. V experimentoch na zvieratách kombinované použitie aktivátorov telomerázy a induktorov autofágie preukázalo významnejšie účinky proti starnutiu ako každé činidlo samotné, ako napríklad lepšie zlepšenie fyziologických funkcií súvisiacich s vekom a predĺženie životnosti zvierat.
Záver
Teloméry hrajú kľúčovú úlohu v procesoch starnutia a autofágie. Skrátenie telomér, ako kľúčový marker starnutia, spúšťa starnutie buniek a rôzne choroby súvisiace so starnutím prostredníctvom mechanizmov, ako je aktivácia dráh reakcie na poškodenie DNA a ovplyvnenie funkcie mitochondrií. Medzi telomérmi a autofágiou existuje zložitý interregulačný vzťah. Teloméry môžu regulovať autofágiu prostredníctvom signálnych dráh, ako sú mTOR a p53, zatiaľ čo autofágia chráni stabilitu telomér udržiavaním vnútrobunkovej environmentálnej homeostázy. Výskum proti starnutiu založený na teórii telomér, ako sú stratégie aktivácie telomerázy, stratégie regulácie autofágie a kombinované intervenčné stratégie, ponúkajú široké vyhliadky na oddialenie starnutia a liečbu chorôb súvisiacich s vekom.
Zdroje
[1] Boccardi V, Cari L., Nocentini G, a kol. Teloméry čoraz viac rozvíjajú aberantné štruktúry u starnúcich ľudí[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J. H. Telomeráza ovplyvňuje bunkovú odpoveď na oxidačný stres prostredníctvom mitochondriálnej regulácie autofágy sprostredkovanej ROS[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, a kol. Teloméra a jej úloha v dráhach starnutia: skracovanie telomér, starnutie buniek a dysfunkcia mitochondrií[J]. Biogerontológia, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerázová reverzná transkriptáza indukuje bazálnu autofágiu a autofágiu vyvolanú hladovaním aminokyselín prostredníctvom mTORC1.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Dĺžka teloméry ako ukazovateľ biologického veku: Súčasný stav, otvorené problémy a perspektívy do budúcnosti[J]. Hranice v genetike, zväzok 11 – 2020.
