Аутор Цоцер Пептидес 
пре 1 месец
СВИ ЧЛАНЦИ И ИНФОРМАЦИЈЕ О ПРОИЗВОДУ ДАНЕ НА ОВОМ ВЕБ САЈТУ СУ ИСКЉУЧИВО ЗА ДИСЕМИНАЦИЈУ ИНФОРМАЦИЈА И ЕДУКАТИВНЕ СВРХЕ.
Производи који се налазе на овој веб страници намењени су искључиво за ин витро истраживања. Ин витро истраживања (латински: *у стаклу*, што значи у стакленом посуђу) се спроводе ван људског тела. Ови производи нису фармацеутски производи, нису одобрени од стране америчке Управе за храну и лекове (ФДА) и не смеју се користити за превенцију, лечење или лечење било ког медицинског стања, болести или болести. Законом је строго забрањено уношење ових производа у људско или животињско тело у било ком облику.
1.Преглед
У области наука о животу, старење и аутофагија су важне области истраживања које су привукле значајну пажњу. Теломери, као посебне структуре на крајевима хромозома, играју кључну улогу у оба процеса. Како истраживања напредују, сложена веза између теломера, старења и аутофагије постаје све јаснија.
Слика 1 Атриција теломера, дужина теломера и теломераза.
2.Преглед структуре и функције теломера
2.1 Структура теломера
Теломере су високо очуване понављајуће нуклеотидне секвенце које се налазе на крајевима линеарних хромозома у еукариотским организмима. Састоје се од једноставних понављајућих секвенци богатих гванином (Г), при чему је секвенца понављања људског теломера ТТАГГГ. Ова структура штити крајеве хромозома од деградације нуклеазама, спречава фузију хромозома и одржава хромозомску стабилност. Структура теломера се првенствено састоји од теломерне ДНК и протеина који се за њу везују. Ови протеини ступају у интеракцију са теломерном ДНК да би формирали специфичне структуре вишег реда, додатно повећавајући стабилност теломера.
2.2 Функције теломера
Једна од примарних функција теломера је решавање „проблема крајње репликације“. Због карактеристика репликације ДНК, конвенционалне ДНК полимеразе не могу у потпуности да реплицирају крајеве линеарних хромозома, што доводи до постепеног скраћивања теломера са сваком деобом ћелије. Присуство теломера пуферује ово скраћивање краја, обезбеђујући интегритет и стабилност хромозома. Теломере такође играју кључну улогу у регулацији ћелијског циклуса. Када се теломери скрате до одређене мере, они покрећу контролне тачке ћелијског циклуса, узрокујући да ћелије уђу у старење или апоптозу, чиме се ограничава њихова способност за неограничену пролиферацију. Овај механизам је значајан у спречавању настанка тумора и уско је повезан са процесом старења организама.
3. Однос између теломера и старења
3.1 Скраћивање теломера као маркер старења
Како се старост повећава, дужина теломера у већини нормалних соматских ћелија постепено се скраћује, што је феномен примећен у различитим ткивима и органима. У мононуклеарним ћелијама периферне крви човека, дужина теломера се значајно смањује са годинама. Истраживања показују да је скраћивање теломера уско повезано са различитим физиолошким променама у вези са старењем, као што су смањени капацитет пролиферације ћелија, ослабљена регенеративна способност ткива и повећан ризик од разних хроничних болести. На ћелијском нивоу, када се теломери скрате на критичну дужину, ћелије губе свој пролиферативни капацитет и улазе у стање старења, које карактерише измењена ћелијска морфологија, смањена метаболичка активност и повећана експресија β-галактозидазе повезане са старењем (СА-β-Гал).
3.2 Механизми помоћу којих скраћивање теломера изазива старење
Механизми помоћу којих скраћивање теломера изазива старење првенствено укључују путеве одговора на оштећење ДНК. Када се теломери скрате до одређене мере, њихова структура постаје нестабилна, а заштитна функција на крајевима теломера се губи, што доводи до препознавања крајева хромозома као места оштећења ДНК од стране ћелија. Ово активира низ сигналних путева одговора на оштећење ДНК, као што је АТМ/АТР-п53-п21 пут. Након активације, АТМ (атаксија-телангиектазија мутирана) или АТР (атаксија-телангиектазија и Рад3-везани) протеини фосфорилишу низводно п53 протеине, повећавајући њихову стабилност и промовишући њихов улазак у ћелијско језгро. Као важан фактор транскрипције, регулише експресију низа гена повезаних са заустављањем ћелијског циклуса и старењем, укључујући п21. п21 инхибира активност циклин зависних киназа (ЦДКс), чиме спречава ћелије да напредују из Г1 фазе у С фазу, што доводи до заустављања ћелијског циклуса и на крају изазива ћелијско старење. Скраћивање теломера такође може да подстакне старење утичући на функцију митохондрија. Оштећење теломера доводи до повећаног митохондријалног оксидативног стреса и смањеног потенцијала митохондријске мембране, чиме се утиче на енергетски метаболизам митохондрија и интрацелуларну редокс равнотежу, убрзавајући процес старења.
3.3 Теломери и болести повезане са старењем
Многе болести повезане са узрастом, као што су кардиоваскуларне болести, неуродегенеративне болести и рак, уско су повезане са скраћивањем теломера. Код кардиоваскуларних болести, скраћивање теломера је уско повезано са дисфункцијом ендотелних ћелија и развојем атеросклерозе. Дужина теломера леукоцита у периферној крви код пацијената са коронарном болешћу срца је значајно краћа него код здравих контрола, а дужина теломера је у негативној корелацији са тежином болести. Код неуродегенеративних болести као што су Алцхајмерова болест и Паркинсонова болест, дужина теломера у неуронима у мозгу је такође значајно скраћена. Скраћивање теломера може довести до акумулације оштећења ДНК и повећане апоптозе у неуронима, чиме се убрзава напредовање неуродегенеративних процеса. Код рака, иако ћелије рака обично поседују механизме за одржавање дужине теломера (као што је активација теломеразе), скраћивање теломера у раним фазама туморигенезе може изазвати геномску нестабилност, повећавајући вероватноћу генских мутација и пружајући основу за развој тумора.
4. Однос између теломера и аутофагије
4.1 Регулација аутофагије од стране теломера
Аутофагија је важан механизам унутарћелијске саморазградње и рециклаже који уклања оштећене органеле, погрешно савијене протеине и патогене из ћелије, одржавајући стабилност интрацелуларног окружења. Недавне студије су показале да постоји сложен регулаторни однос између теломера и аутофагије. Скраћивање теломера може изазвати аутофагију. Када се теломери скрате до одређене мере због деобе ћелија или других фактора, они активирају интрацелуларне путеве сигнализације стреса, чиме покрећу аутофагију. У неким моделима ћелија са недостатком теломеразе, како се теломери прогресивно скраћују, нивои експресије протеина повезаних са аутофагијом значајно се повећавају, а број аутофагозома такође значајно расте. Аутофагија такође може реципрочно утицати на стабилност теломера. Чишћењем фактора оштећења ДНК и одржавањем стабилности ћелијске средине, аутофагија индиректно штити теломере од оштећења и успорава процес скраћивања теломера.
Слика 2. Број аберантних теломерних структура у ПБМЦ расте са старошћу донора.
4.2 Молекуларни механизми теломерне регулације аутофагије
Молекуларни механизми помоћу којих теломери регулишу аутофагију укључују вишеструке сигналне путеве. Међу њима, сигнални пут мТОР (механичка мета рапамицина) служи као кључни мост који повезује теломере и аутофагију. мТОР је серин/треонин протеин киназа која осећа интрацелуларни статус хранљивих материја, нивое енергије и сигнале фактора раста, чиме регулише ћелијске процесе као што су раст, пролиферација и аутофагија. Истраживања су показала да каталитичка подјединица теломеразе, ТЕРТ (реверзна транскриптаза теломеразе), може да ступи у интеракцију са мТОР и инхибира активност киназе комплекса мТОР 1 (мТОРЦ1). У нормалним условима, мТОРЦ1 је у активираном стању, инхибирајући појаву аутофагије. Међутим, када се теломери скрате или је експресија ТЕРТ абнормална, инхибиторни ефекат ТЕРТ на мТОРЦ1 је појачан, што доводи до смањене активности мТОРЦ1, чиме се подиже инхибиција аутофагије и промовише њено покретање.
Поред тога, сигнални пут п53 такође игра кључну улогу у регулацији теломера аутофагије. Скраћивање теломера активира сигнални пут п53, а п53 може да регулише аутофагију директно модулацијом експресије гена повезаних са аутофагијом или индиректним утицајем на мТОР сигнални пут. Конкретно, п53 може појачати експресију гена повезаних са аутофагијом, као што су ЛЦ3 и Бецлин1, промовишући формирање аутофагозома и на тај начин индукујући аутофагију.
4.3 Ефекат аутофагије на стабилност теломера
Ефекат аутофагије на стабилност теломера углавном се постиже одржавањем хомеостазе у интрацелуларном окружењу. Аутофагија може очистити акумулиране реактивне врсте кисеоника (РОС) у ћелијама, смањујући оштећење ДНК теломера оксидативним стресом. РОС су високо реактивни молекули произведени током ћелијског метаболизма, а прекомерни РОС може изазвати оксидативно оштећење ДНК, укључујући оштећење ДНК теломера. Аутофагија такође може деградирати оштећене митохондрије унутар ћелија, спречавајући прекомерну производњу РОС узроковану дисфункцијом митохондрија. Поред тога, аутофагија може очистити погрешно савијене или агрегиране облике протеина за поправку оштећења ДНК и других протеина који се односе на одржавање теломера, осигуравајући њихову нормалну функцију и на тај начин одржавајући стабилност теломера. Студије су показале да ћелије са дефектима аутофагије показују повећано оштећење ДНК теломера и убрзано скраћивање теломера, док изазивање аутофагије може побољшати ове појаве.
Примене теорије теломера у истраживању против старења
5.1 Стратегије активације теломеразе
Пошто је скраћивање теломера уско повезано са старењем, одржавање дужине теломера активацијом теломеразе постало је важан правац у истраживању против старења. Теломераза је рибонуклеопротеински комплекс састављен од РНК и протеина који може да користи сопствену РНК као шаблон за синтезу ДНК теломера и додавање на крајеве хромозома, чиме се продужава дужина теломера. Неке студије су користиле једињења малих молекула за активирање теломеразе. ТА-65 је једињење малих молекула екстраховано из Астрагалуса, за које се наводи да има ефекте активирања теломеразе. У експериментима на животињама, након примене ТА-65, дужина теломера код мишева је донекле продужена, а побољшани су и неки фенотипови везани за узраст, као што су стањивање коже и стањивање косе.
5.2 Стратегије регулације аутофагије
С обзиром на важну улогу аутофагије у одржавању ћелијске хомеостазе и заштити теломера, регулација аутофагије је такође постала потенцијална стратегија против старења. С једне стране, аутофагија се може индуковати путем лекова или нутритивних интервенција. Рапамицин је класични мТОР инхибитор који индукује аутофагију инхибицијом активности мТОРЦ1. У експериментима на животињама, третман рапамицином је продужио животни век мишева и побољшао физиолошке функције везане за узраст. Неки природни производи, као што су ресвератрол и куркумин, такође су пријављени да изазивају аутофагију. Ови природни производи могу регулисати аутофагију активирањем сигналних путева као што је СИРТ1 (регулатор тихих информација 1). За ћелије или појединце са поремећеном функцијом аутофагије, функција аутофагије се може обновити генском терапијом. Гени повезани са аутофагијом могу се увести у ћелије преко генских вектора да би се побољшао капацитет ћелијске аутофагије.
5.3 Комбиноване стратегије интервенције
С обзиром на сложену интеракцију између теломера, старења и аутофагије, комбинована интервенција која циља и теломере и аутофагију може представљати ефикаснију стратегију против старења. Активатори теломеразе и индуктори аутофагије могу се користити истовремено: активатори теломеразе продужавају дужину теломера, док индуктори аутофагије чисте оштећене ћелијске компоненте, одржавајући ћелијску хомеостазу и синергистички показујући ефекте против старења. У експериментима на животињама, комбинована употреба активатора теломеразе и индуктора аутофагије показала је значајније ефекте против старења од било ког другог лека појединачно, као што је боље побољшање физиолошких функција повезаних са старењем и продужен животни век животиња.
Закључак
Теломери играју кључну улогу у процесима старења и аутофагије. Скраћивање теломера, као кључни маркер старења, покреће ћелијско старење и разне болести повезане са старењем кроз механизме као што су активирање путева одговора на оштећење ДНК и утицај на функцију митохондрија. Постоји сложен интеррегулаторни однос између теломера и аутофагије. Теломере могу регулисати аутофагију путем сигналних путева као што су мТОР и п53, док аутофагија штити стабилност теломера одржавањем унутарћелијске хомеостазе животне средине. Истраживања против старења заснована на теорији теломера, као што су стратегије активације теломеразе, стратегије регулације аутофагије и комбиноване стратегије интервенције, нуде широке изгледе за одлагање старења и лечење болести повезаних са старењем.
Извори
[1] Боццарди В, Цари Л, Ноцентини Г, ет ал. Теломери све више развијају аберантне структуре код људи који старе[Ј]. Часописи геронтолошке серије а-Биолошке науке и медицинске науке, 2020,75(2):230-235.ДОИ:10.1093/герона/гли257.
[2] Греен ПД, Схарма НК, Сантос Ј Х. Теломераза утиче на ћелијски одговор на оксидативни стрес кроз митохондријалну РОС-посредовану регулацију аутофагије [Ј]. Међународни часопис за молекуларне науке, 2019,20.
[3] Зху И, Лиу Кс, Динг Кс, ет ал. Теломера и њена улога у путевима старења: скраћивање теломера, старење ћелија и дисфункција митохондрија[Ј]. Биогеронтологија, 2019, 20(1):1-16.ДОИ:10.1007/с10522-018-9769-1.
[4] Али М, Девкота С, Рох Ј, ет ал. Реверзна транскриптаза теломеразе индукује базалну и аминокиселинску аутофагију изазвану гладовањем преко мТОРЦ1.[Ј]. Биоцхемицал анд Биопхисицал Ресеарцх Цоммуницатионс, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Ваисерман А, Красниенков Д. Дужина теломера као маркер биолошке старости: најсавременија, отворена питања и будуће перспективе[Ј]. Границе у генетици, том 11 - 2020.
