Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ Tīmekļa vietnē IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAS UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
1.Pārskats
Dzīvības zinātņu jomā novecošana un autofagija ir nozīmīgas pētniecības jomas, kas ir piesaistījušas ievērojamu uzmanību. Telomēriem kā īpašām struktūrām hromosomu galos ir galvenā loma abos procesos. Pētījumiem progresējot, sarežģītās attiecības starp telomēriem, novecošanos un autofagiju kļūst arvien skaidrākas.
1. attēls Telomēru nodilums, telomēra garums un telomerāze.
2.Telomēru struktūras un funkcijas pārskats
2.1. Telomēru struktūra
Telomēri ir ļoti konservētas atkārtotas nukleotīdu sekvences, kas atrodas eikariotu organismu lineāro hromosomu galos. Tie sastāv no vienkāršām atkārtotām sekvencēm, kas bagātas ar guanīnu (G), un cilvēka telomēra atkārtošanās secība ir TTAGGG. Šī struktūra aizsargā hromosomu galus no degradācijas ar nukleāzēm, novērš hromosomu saplūšanu un uztur hromosomu stabilitāti. Telomēru struktūra galvenokārt sastāv no telomēra DNS un proteīniem, kas ar to saistās. Šie proteīni mijiedarbojas ar telomēru DNS, veidojot specifiskas augstākas kārtas struktūras, vēl vairāk uzlabojot telomēra stabilitāti.
2.2. Telomēru funkcijas
Viena no galvenajām telomēru funkcijām ir risināt 'beigu replikācijas problēmu'. DNS replikācijas īpašību dēļ parastās DNS polimerāzes nevar pilnībā replicēt lineāro hromosomu galus, kas noved pie pakāpeniskas telomēra saīsināšanas ar katru šūnu dalīšanos. Telomēru klātbūtne buferē šo gala saīsināšanu, nodrošinot hromosomu integritāti un stabilitāti. Telomēriem ir arī izšķiroša loma šūnu cikla regulēšanā. Kad telomēri zināmā mērā saīsinās, tie izraisa šūnu cikla kontrolpunktus, izraisot šūnu novecošanos vai apoptozi, tādējādi ierobežojot to neierobežotas proliferācijas spēju. Šis mehānisms ir nozīmīgs audzēju veidošanās novēršanā un ir cieši saistīts ar organismu novecošanās procesu.
3. Telomēru un novecošanas saistība
3.1. Telomēru saīsināšana kā novecošanas marķieris
Pieaugot vecumam, telomēru garums lielākajā daļā normālu somatisko šūnu pakāpeniski saīsinās, un tas ir novērojams dažādos audos un orgānos. Cilvēka perifēro asiņu mononukleārajās šūnās telomēra garums ievērojami samazinās līdz ar vecumu. Pētījumi liecina, ka telomēru saīsināšana ir cieši saistīta ar dažādām fizioloģiskām izmaiņām, kas saistītas ar novecošanos, piemēram, samazinātu šūnu proliferācijas spēju, novājinātu audu reģenerācijas spēju un paaugstinātu dažādu hronisku slimību risku. Šūnu līmenī, kad telomēri saīsinās līdz kritiskajam garumam, šūnas zaudē savu proliferācijas spēju un nonāk novecojošā stāvoklī, ko raksturo mainīta šūnu morfoloģija, samazināta vielmaiņas aktivitāte un palielināta ar novecošanos saistītās β-galaktozidāzes (SA-β-Gal) ekspresija.
3.2. Mehānismi, ar kuriem telomēru saīsināšana izraisa novecošanos
Mehānismi, ar kuriem telomēru saīsināšana izraisa novecošanos, galvenokārt ietver DNS bojājumu reakcijas ceļus. Kad telomēri zināmā mērā saīsinās, to struktūra kļūst nestabila, un tiek zaudēta aizsargfunkcija telomēru galos, kā rezultātā šūnas atpazīst hromosomu galus kā DNS bojājumu vietas. Tas aktivizē virkni DNS bojājumu reakcijas signalizācijas ceļu, piemēram, ATM/ATR-p53-p21 ceļu. Pēc aktivizēšanas ATM (ataksijas-telangiektāzijas mutācijas) vai ATR (ataksijas-telangiektāzijas un Rad3 saistītas) proteīni fosforilē pakārtotos p53 proteīnus, palielinot to stabilitāti un veicinot to iekļūšanu šūnas kodolā. Kā svarīgs transkripcijas faktors regulē vairāku gēnu, kas saistīti ar šūnu cikla apstāšanos un novecošanos, ekspresiju, ieskaitot p21. p21 inhibē no ciklīna atkarīgo kināžu (CDK) aktivitāti, tādējādi neļaujot šūnām pāriet no G1 fāzes uz S fāzi, izraisot šūnu cikla apstāšanos un galu galā izraisot šūnu novecošanos. Telomēru saīsināšana var arī veicināt novecošanos, ietekmējot mitohondriju darbību. Telomēru bojājumi palielina mitohondriju oksidatīvo stresu un samazina mitohondriju membrānas potenciālu, tādējādi ietekmējot mitohondriju enerģijas metabolismu un intracelulāro redoksu līdzsvaru, paātrinot novecošanās procesu.
3.3. Telomēri un ar vecumu saistītas slimības
Daudzas ar vecumu saistītas slimības, piemēram, sirds un asinsvadu slimības, neirodeģeneratīvas slimības un vēzis, ir cieši saistītas ar telomēru saīsināšanu. Sirds un asinsvadu slimību gadījumā telomēru saīsināšana ir cieši saistīta ar endotēlija šūnu disfunkciju un aterosklerozes attīstību. Perifēro asiņu leikocītu telomēra garums koronārās sirds slimības pacientiem ir ievērojami īsāks nekā veseliem kontroles cilvēkiem, un telomēra garums ir negatīvi korelēts ar slimības smagumu. Neirodeģeneratīvās slimībās, piemēram, Alcheimera un Parkinsona slimības gadījumā, arī telomēra garums smadzeņu neironos ir ievērojami saīsināts. Telomēru saīsināšana var izraisīt DNS bojājumu uzkrāšanos un palielinātu apoptozi neironos, tādējādi paātrinot neirodeģeneratīvo procesu progresēšanu. Vēža gadījumā, lai gan vēža šūnām parasti ir mehānismi telomēra garuma uzturēšanai (piemēram, telomerāzes aktivācija), telomēru saīsināšana agrīnā audzēja ģenēzes stadijā var izraisīt genoma nestabilitāti, palielinot gēnu mutāciju iespējamību un nodrošinot pamatu audzēja attīstībai.
4. Telomēru un autofagijas attiecības
4.1. Autofagijas regulēšana ar telomēriem
Autofagija ir svarīgs intracelulārs pašnoārdīšanās un pārstrādes mehānisms, kas no šūnas izņem bojātos organellus, nepareizi salocītus proteīnus un patogēnus, saglabājot intracelulārās vides stabilitāti. Jaunākie pētījumi ir parādījuši, ka starp telomēriem un autofagiju pastāv sarežģītas regulējošas attiecības. Telomēru saīsināšana var izraisīt autofagiju. Kad telomēri zināmā mērā saīsinās šūnu dalīšanās vai citu faktoru dēļ, tie aktivizē intracelulāros stresa signālu ceļus, tādējādi izraisot autofagiju. Dažos šūnu modeļos ar telomerāzes deficītu, telomēriem pakāpeniski saīsinoties, ar autofagiju saistīto proteīnu ekspresijas līmenis ievērojami palielinās, un arī autofagosomu skaits ievērojami palielinās. Autofagija var arī abpusēji ietekmēt telomēra stabilitāti. Attīrot DNS bojājumu faktorus un saglabājot šūnu vides stabilitāti, autofagija netieši aizsargā telomērus no bojājumiem un palēnina telomēru saīsināšanas procesu.
2. attēls. Aberrantu telomēru struktūru pārpilnība PBMC palielinās līdz ar donora vecumu.
4.2. Autofagijas telomēru regulēšanas molekulārie mehānismi
Molekulārie mehānismi, ar kuriem telomēri regulē autofagiju, ietver vairākus signalizācijas ceļus. Starp tiem mTOR (rapamicīna mehāniskais mērķis) signalizācijas ceļš kalpo kā galvenais tilts, kas savieno telomērus un autofagiju. mTOR ir serīna/treonīna proteīnkināze, kas uztver intracelulāro barības vielu stāvokli, enerģijas līmeni un augšanas faktora signālus, tādējādi regulējot tādus šūnu procesus kā augšana, proliferācija un autofagija. Pētījumi liecina, ka telomerāzes katalītiskā apakšvienība TERT (telomerāzes reversā transkriptāze) var mijiedarboties ar mTOR un kavēt mTOR kompleksa 1 (mTORC1) kināzes aktivitāti. Normālos apstākļos mTORC1 ir aktivizētā stāvoklī, kavējot autofagijas rašanos. Tomēr, ja telomēri saīsinās vai TERT ekspresija ir patoloģiska, tiek pastiprināta TERT inhibējošā iedarbība uz mTORC1, kas samazina mTORC1 aktivitāti, tādējādi paceļot autofagijas inhibīciju un veicinot tās sākšanos.
Turklāt p53 signalizācijas ceļam ir arī izšķiroša loma autofagijas telomēra regulēšanā. Telomēru saīsināšana aktivizē p53 signalizācijas ceļu, un p53 var regulēt autofagiju, tieši modulējot ar autofagiju saistītu gēnu ekspresiju vai netieši ietekmējot mTOR signalizācijas ceļu. Konkrēti, p53 var pārregulēt ar autofagiju saistītu gēnu, piemēram, LC3 un Beclin1, ekspresiju, veicinot autofagosomu veidošanos un tādējādi izraisot autofagiju.
4.3. Autofagijas ietekme uz telomēra stabilitāti
Autofagijas ietekme uz telomēra stabilitāti galvenokārt tiek panākta, uzturot homeostāzi intracelulārajā vidē. Autofagija var iztīrīt šūnās uzkrātās reaktīvās skābekļa sugas (ROS), samazinot oksidatīvā stresa bojājumus telomēra DNS. ROS ir ļoti reaktīvas molekulas, kas rodas šūnu metabolisma laikā, un pārmērīga ROS var izraisīt DNS oksidatīvus bojājumus, tostarp telomēra DNS bojājumus. Autofagija var arī noārdīt bojātos mitohondrijus šūnās, novēršot pārmērīgu ROS veidošanos, ko izraisa mitohondriju disfunkcija. Turklāt autofagija var iztīrīt nepareizi salocītu vai agregētu DNS bojājumu labošanas proteīnu un citu ar telomēru uzturēšanu saistīto proteīnu formas, nodrošinot to normālu darbību un tādējādi saglabājot telomēra stabilitāti. Pētījumi ir parādījuši, ka šūnām ar autofagijas defektiem ir palielināts telomēra DNS bojājums un paātrināta telomēra saīsināšana, savukārt autofagijas ierosināšana var uzlabot šīs parādības.
Telomēru teorijas pielietojumi pretnovecošanās pētījumos
5.1. Telomerāzes aktivizācijas stratēģijas
Tā kā telomēru saīsināšana ir cieši saistīta ar novecošanos, telomēra garuma saglabāšana, aktivizējot telomerāzi, ir kļuvusi par svarīgu virzienu pretnovecošanās pētījumos. Telomerāze ir ribonukleoproteīnu komplekss, kas sastāv no RNS un olbaltumvielām, kas var izmantot savu RNS kā veidni, lai sintezētu telomēru DNS un pievienotu to hromosomu galiem, tādējādi pagarinot telomēra garumu. Dažos pētījumos ir izmantoti mazu molekulu savienojumi, lai aktivizētu telomerāzi. TA-65 ir mazmolekulārs savienojums, kas iegūts no Astragalus, un tam ir telomerāzes aktivējoša iedarbība. Eksperimentos ar dzīvniekiem pēc TA-65 ievadīšanas peļu telomēra garums zināmā mērā tika pagarināts, un tika uzlaboti arī daži ar vecumu saistīti fenotipi, piemēram, ādas retināšana un matu retināšana.
5.2. Autofagijas regulēšanas stratēģijas
Ņemot vērā autofagijas svarīgo lomu šūnu homeostāzes uzturēšanā un telomēru aizsardzībā, autofagijas regulēšana ir kļuvusi arī par potenciālu pretnovecošanās stratēģiju. No vienas puses, autofagiju var izraisīt ar narkotiku vai uztura iejaukšanās palīdzību. Rapamicīns ir klasisks mTOR inhibitors, kas inducē autofagiju, inhibējot mTORC1 aktivitāti. Eksperimentos ar dzīvniekiem rapamicīna terapija pagarināja peles dzīves ilgumu un uzlaboja ar vecumu saistītās fizioloģiskās funkcijas. Ir ziņots, ka daži dabiski produkti, piemēram, resveratrols un kurkumīns, arī izraisa autofagiju. Šie dabiskie produkti var regulēt autofagiju, aktivizējot signalizācijas ceļus, piemēram, SIRT1 (klusais informācijas regulators 1). Šūnām vai indivīdiem ar traucētu autofagijas funkciju autofagijas funkciju var atjaunot, izmantojot gēnu terapiju. Ar autofagiju saistītus gēnus var ievadīt šūnās, izmantojot gēnu vektorus, lai uzlabotu šūnu autofagijas spēju.
5.3. Kombinētās intervences stratēģijas
Ņemot vērā sarežģīto mijiedarbību starp telomēriem, novecošanos un autofagiju, kombinēta iejaukšanās, kas vērsta gan uz telomēriem, gan autofagiju, var būt efektīvāka pretnovecošanās stratēģija. Telomerāzes aktivatorus un autofagijas induktorus var izmantot vienlaikus: telomerāzes aktivatori pagarina telomēra garumu, savukārt autofagijas induktori attīra bojātos šūnu komponentus, saglabājot šūnu homeostāzi un sinerģiski iedarbojoties pret novecošanos. Eksperimentos ar dzīvniekiem kombinēta telomerāzes aktivatoru un autofagijas induktoru izmantošana uzrādīja nozīmīgāku pretnovecošanās efektu nekā katrs līdzeklis atsevišķi, piemēram, labāka ar vecumu saistīto fizioloģisko funkciju uzlabošanās un pagarināts dzīvnieku dzīves ilgums.
Secinājums
Telomēriem ir izšķiroša loma novecošanās un autofagijas procesos. Telomēru saīsināšana kā galvenais novecošanas marķieris izraisa šūnu novecošanos un dažādas ar novecošanos saistītas slimības, izmantojot tādus mehānismus kā DNS bojājumu reakcijas ceļu aktivizēšana un mitohondriju funkcijas ietekmēšana. Starp telomēriem un autofagiju pastāv sarežģītas starpregulācijas attiecības. Telomēri var regulēt autofagiju, izmantojot signalizācijas ceļus, piemēram, mTOR un p53, savukārt autofagija aizsargā telomēra stabilitāti, uzturot intracelulāro vides homeostāzi. Pretnovecošanās pētījumi, kuru pamatā ir telomēru teorija, piemēram, telomerāzes aktivizācijas stratēģijas, autofagijas regulēšanas stratēģijas un kombinētās iejaukšanās stratēģijas, piedāvā plašas perspektīvas novecošanās aizkavēšanai un ar vecumu saistītu slimību ārstēšanai.
Avoti
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G u.c. Telomēri arvien vairāk attīsta novirzes novecojošiem cilvēkiem [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerāze ietekmē šūnu reakciju uz oksidatīvo stresu, izmantojot mitohondriju ROS mediētu autofagijas regulējumu [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X u.c. Telomērs un tā loma novecošanas ceļos: telomēra saīsināšana, šūnu novecošanās un mitohondriju disfunkcija [J]. Biogerontology, 2019, 20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J u.c. Telomerāzes reversā transkriptāze caur mTORC1 inducē bazālo un aminoskābju bada izraisītu autofagiju.[J]. Bioķīmisko un biofizikālo pētījumu paziņojumi, 2016, 478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Frontiers in Genetics, 11. sējums — 2020.
