Sa pamamagitan ng Cocer Peptides 
1 buwan ang nakalipas
LAHAT NG ARTIKULO AT IMPORMASYON NG PRODUKTO NA IBINIGAY SA WEBSITE NA ITO AY PARA LAMANG SA PAGPAPALALAG NG IMPORMASYON AT MGA LAYUNIN NG EDUKASYON.
Ang mga produktong ibinigay sa website na ito ay inilaan lamang para sa in vitro na pananaliksik. Ang in vitro research (Latin: *in glass*, meaning in glassware) ay isinasagawa sa labas ng katawan ng tao. Ang mga produktong ito ay hindi mga pharmaceutical, hindi inaprubahan ng US Food and Drug Administration (FDA), at hindi dapat gamitin para maiwasan, gamutin, o pagalingin ang anumang kondisyong medikal, sakit, o karamdaman. Mahigpit na ipinagbabawal ng batas na ipasok ang mga produktong ito sa katawan ng tao o hayop sa anumang anyo.
1.Pangkalahatang-ideya
Sa larangan ng mga agham ng buhay, ang pagtanda at autophagy ay mahalagang mga lugar ng pananaliksik na nakakuha ng malaking pansin. Ang mga Telomeres, bilang mga espesyal na istruktura sa mga dulo ng chromosome, ay gumaganap ng isang mahalagang papel sa parehong mga proseso. Habang umuusad ang pananaliksik, ang kumplikadong relasyon sa pagitan ng telomeres, pagtanda, at autophagy ay nagiging mas malinaw.
Figure 1 Telomere attrition, haba ng telomere, at telomerase.
2.Pangkalahatang-ideya ng Telomere Structure at Function
2.1 Istraktura ng telomere
Ang mga Telomeres ay lubos na pinapanatili ang mga paulit-ulit na pagkakasunud-sunod ng nucleotide na matatagpuan sa mga dulo ng linear chromosome sa mga eukaryotic na organismo. Binubuo ang mga ito ng mga simpleng paulit-ulit na pagkakasunud-sunod na mayaman sa guanine (G), na ang pagkakasunod-sunod ng pag-uulit ng telomere ng tao ay TTAGGG. Pinoprotektahan ng istrukturang ito ang mga dulo ng chromosome mula sa pagkasira ng mga nucleases, pinipigilan ang chromosome fusion, at pinapanatili ang katatagan ng chromosomal. Ang istraktura ng telomeres ay pangunahing binubuo ng telomeric DNA at mga protina na nagbubuklod dito. Ang mga protina na ito ay nakikipag-ugnayan sa telomeric DNA upang bumuo ng mga partikular na mas mataas na pagkakasunud-sunod na mga istruktura, na higit na nagpapahusay sa katatagan ng telomere.
2.2 Mga Pag-andar ng Telomeres
Ang isa sa mga pangunahing pag-andar ng telomeres ay upang tugunan ang 'problema sa pagtitiklop ng dulo.' Dahil sa mga katangian ng pagtitiklop ng DNA, hindi maaaring ganap na kopyahin ng mga conventional DNA polymerases ang mga dulo ng linear chromosome, na humahantong sa unti-unting pag-ikli ng telomere sa bawat cell division. Ang pagkakaroon ng telomeres ay buffer sa dulo ng pagpapaikli, tinitiyak ang integridad at katatagan ng mga kromosom. Ang mga Telomeres ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng cell cycle. Kapag umikli ang mga telomere sa isang tiyak na lawak, nagti-trigger sila ng mga checkpoint ng cell cycle, na nagiging sanhi ng mga cell na pumasok sa senescence o apoptosis, at sa gayon ay nililimitahan ang kanilang kakayahan para sa walang limitasyong paglaganap. Ang mekanismong ito ay makabuluhan sa pagpigil sa pagbuo ng tumor at malapit na nauugnay sa proseso ng pagtanda ng mga organismo.
3. Ang Relasyon sa Pagitan ng Telomeres at Pagtanda
3.1 Pagikli ng Telomere bilang Marker ng Pagtanda
Habang tumataas ang edad, unti-unting umiikli ang haba ng telomeres sa karamihan ng mga normal na somatic cells, isang phenomenon na nakikita sa iba't ibang tissue at organ. Sa peripheral blood mononuclear cells ng tao, ang haba ng telomere ay makabuluhang bumababa sa edad. Ipinapahiwatig ng pananaliksik na ang pag-ikli ng telomere ay malapit na nauugnay sa iba't ibang mga pagbabago sa pisyolohikal na nauugnay sa pagtanda, tulad ng pagbawas sa kapasidad ng paglaganap ng cell, paghina ng kakayahan sa pagbabagong-buhay ng tissue, at pagtaas ng panganib ng iba't ibang mga malalang sakit. Sa antas ng cellular, kapag ang mga telomere ay umikli sa isang kritikal na haba, ang mga cell ay nawawala ang kanilang proliferative na kapasidad at pumasok sa isang senescent state, na nailalarawan sa pamamagitan ng binagong cell morphology, nabawasan ang metabolic na aktibidad, at tumaas na pagpapahayag ng senescence-associated β-galactosidase (SA-β-Gal).
3.2 Mga mekanismo kung saan ang pag-ikli ng telomere ay nagpapalitaw ng pagtanda
Ang mga mekanismo kung saan ang pag-ikli ng telomere ay nag-uudyok sa pagtanda ay pangunahing nagsasangkot ng mga daanan ng pagtugon sa pinsala sa DNA. Kapag umikli ang mga telomere sa isang tiyak na lawak, ang kanilang istraktura ay nagiging hindi matatag, at ang proteksiyon na function sa mga dulo ng telomere ay nawala, na humahantong sa pagkilala sa mga dulo ng chromosome bilang mga site ng pinsala sa DNA ng mga cell. Ina-activate nito ang isang serye ng mga daanan ng pagsenyas ng pagtugon sa pinsala sa DNA, gaya ng ATM/ATR-p53-p21 na daanan. Sa pag-activate, ang ATM (ataxia-telangiectasia mutated) o ATR (ataxia-telangiectasia at Rad3-related) na mga protina ay nag-phosphorylate sa ibaba ng agos ng p53 na mga protina, pinatataas ang kanilang katatagan at itinataguyod ang kanilang pagpasok sa cell nucleus. Bilang isang mahalagang transcription factor, kinokontrol ang pagpapahayag ng isang serye ng mga gene na nauugnay sa pag-aresto sa cell cycle at senescence, kabilang ang p21. Pinipigilan ng p21 ang aktibidad ng mga cyclin-dependent kinases (CDKs), sa gayon ay pinipigilan ang mga cell mula sa pag-unlad mula sa G1 phase hanggang sa S phase, na humahantong sa pag-aresto sa cell cycle at sa huli ay nag-trigger ng cellular senescence. Ang pag-ikli ng telomere ay maaari ring magsulong ng senescence sa pamamagitan ng pag-apekto sa mitochondrial function. Ang pinsala ng telomere ay humahantong sa pagtaas ng mitochondrial oxidative stress at pagbawas ng potensyal ng mitochondrial membrane, sa gayon ay nakakaapekto sa metabolismo ng enerhiya ng mitochondrial at balanse ng intracellular redox, na nagpapabilis sa proseso ng pagtanda.
3.3 Telomeres at Mga Sakit na Kaugnay ng Edad
Maraming mga sakit na nauugnay sa edad, tulad ng mga cardiovascular disease, neurodegenerative disease, at cancer, ay malapit na nauugnay sa pag-ikli ng telomere. Sa mga sakit sa cardiovascular, ang pag-ikli ng telomere ay malapit na nauugnay sa dysfunction ng endothelial cell at pag-unlad ng atherosclerosis. Ang haba ng peripheral blood leukocyte telomere sa mga pasyente ng coronary heart disease ay makabuluhang mas maikli kaysa sa malusog na mga kontrol, at ang haba ng telomere ay negatibong nauugnay sa kalubhaan ng sakit. Sa mga sakit na neurodegenerative tulad ng Alzheimer's disease at Parkinson's disease, ang haba ng telomere sa mga neuron sa utak ay makabuluhang pinaikli din. Ang pag-ikli ng telomere ay maaaring humantong sa akumulasyon ng pinsala sa DNA at pagtaas ng apoptosis sa mga neuron, at sa gayon ay mapabilis ang pag-unlad ng mga proseso ng neurodegenerative. Sa kanser, bagaman ang mga selula ng kanser ay karaniwang nagtataglay ng mga mekanismo upang mapanatili ang haba ng telomere (tulad ng pag-activate ng telomerase), ang pag-ikli ng telomere sa mga unang yugto ng tumorigenesis ay maaaring mag-trigger ng genomic instability, tumataas ang posibilidad ng gene mutations at magbigay ng pundasyon para sa pag-unlad ng tumor.
4. Ang Relasyon sa Pagitan ng Telomeres at Autophagy
4.1 Regulasyon ng Autophagy ni Telomeres
Ang Autophagy ay isang mahalagang intracellular self-degradation at recycling mechanism na nag-aalis ng mga nasirang organelles, misfolded proteins, at pathogens mula sa cell, na pinapanatili ang katatagan ng intracellular na kapaligiran. Ipinakita ng mga kamakailang pag-aaral na mayroong isang kumplikadong relasyon sa regulasyon sa pagitan ng telomeres at autophagy. Ang pag-ikli ng telomere ay maaaring magdulot ng autophagy. Kapag umikli ang mga telomere sa isang tiyak na lawak dahil sa paghahati ng cell o iba pang mga kadahilanan, ina-activate nila ang mga intracellular stress signaling pathways, at sa gayon ay nagti-trigger ng autophagy. Sa ilang mga modelo ng cell na kulang sa telomerase, habang ang mga telomere ay unti-unting umiikli, ang mga antas ng expression ng mga protina na nauugnay sa autophagy ay makabuluhang tumataas, at ang bilang ng mga autophagosome ay kapansin-pansin din na tumataas. Ang Autophagy ay maaari ding magkasabay na makaimpluwensya sa katatagan ng telomere. Sa pamamagitan ng pag-clear sa mga kadahilanan ng pinsala sa DNA at pagpapanatili ng cellular environmental stability, hindi direktang pinoprotektahan ng autophagy ang mga telomere mula sa pinsala at pinapabagal ang proseso ng pag-ikli ng telomere.
Larawan 2 Ang kasaganaan ng mga aberrant na telomeric na istruktura sa mga PBMC ay tumataas sa edad ng donor.
4.2 Mga mekanismo ng molekular ng regulasyon ng telomere ng autophagy
Ang mga mekanismo ng molekular kung saan kinokontrol ng mga telomere ang autophagy ay nagsasangkot ng maraming mga landas ng senyas. Kabilang sa mga ito, ang mTOR (mechanistic na target ng rapamycin) signaling pathway ay nagsisilbing isang pangunahing tulay na nag-uugnay sa telomeres at autophagy. Ang mTOR ay isang serine/threonine protein kinase na nakakaramdam ng intracellular nutrient status, mga antas ng enerhiya, at mga signal ng growth factor, at sa gayon ay kinokontrol ang mga proseso ng cellular tulad ng paglaki, paglaganap, at autophagy. Ipinakita ng pananaliksik na ang catalytic subunit ng telomerase, TERT (telomerase reverse transcriptase), ay maaaring makipag-ugnayan sa mTOR at pagbawalan ang aktibidad ng kinase ng mTOR complex 1 (mTORC1). Sa ilalim ng normal na mga kondisyon, ang mTORC1 ay nasa isang aktibong estado, na pumipigil sa paglitaw ng autophagy. Gayunpaman, kapag ang mga telomeres ay umikli o ang expression ng TERT ay abnormal, ang pagbabawal na epekto ng TERT sa mTORC1 ay pinahusay, na humahantong sa nabawasan na aktibidad ng mTORC1, at sa gayon ay inaangat ang pagsugpo sa autophagy at isinusulong ang pagsisimula nito.
Bilang karagdagan, ang p53 signaling pathway ay gumaganap din ng isang mahalagang papel sa regulasyon ng telomere ng autophagy. Ang pag-ikli ng telomere ay nag-aaktibo sa p53 signaling pathway, at ang p53 ay maaaring mag-regulate ng autophagy sa pamamagitan ng direktang modulate sa pagpapahayag ng mga gene na nauugnay sa autophagy o hindi direktang nakakaimpluwensya sa mTOR signaling pathway. Sa partikular, ang p53 ay maaaring mag-upregulate ng pagpapahayag ng mga gene na nauugnay sa autophagy tulad ng LC3 at Beclin1, na nagsusulong ng pagbuo ng mga autophagosome at sa gayon ay hinihimok ang autophagy.
4.3 Ang epekto ng autophagy sa katatagan ng telomere
Ang epekto ng autophagy sa katatagan ng telomere ay pangunahing nakamit sa pamamagitan ng pagpapanatili ng homeostasis sa intracellular na kapaligiran. Maaaring i-clear ng Autophagy ang accumulated reactive oxygen species (ROS) sa mga cell, na binabawasan ang pagkasira ng oxidative stress sa telomere DNA. Ang ROS ay lubos na reaktibong mga molekula na ginawa sa panahon ng cellular metabolism, at ang labis na ROS ay maaaring magdulot ng pagkasira ng oxidative ng DNA, kabilang ang pinsala sa telomere DNA. Ang Autophagy ay maaari ring i-degrade ang nasirang mitochondria sa loob ng mga cell, na pumipigil sa labis na produksyon ng ROS na dulot ng mitochondrial dysfunction. Bilang karagdagan, maaaring i-clear ng autophagy ang mga misfolded o pinagsama-samang anyo ng mga protina sa pag-aayos ng pinsala sa DNA at iba pang mga protina na nauugnay sa pagpapanatili ng telomere, na tinitiyak ang kanilang normal na pag-andar at sa gayon ay pinapanatili ang katatagan ng telomere. Ipinakita ng mga pag-aaral na ang mga cell na may mga depekto sa autophagy ay nagpapakita ng pagtaas ng pinsala sa telomere DNA at pinabilis na pag-ikli ng telomere, habang ang pag-induce ng autophagy ay maaaring mapabuti ang mga phenomena na ito.
Mga Aplikasyon ng Teorya ng Telomere sa Pananaliksik na Anti-Aging
5.1 Mga Istratehiya sa Pag-activate ng Telomerase
Dahil ang pag-ikli ng telomere ay malapit na nauugnay sa pagtanda, ang pagpapanatili ng haba ng telomere sa pamamagitan ng pag-activate ng telomerase ay naging isang mahalagang direksyon sa anti-aging na pananaliksik. Ang Telomerase ay isang ribonucleoprotein complex na binubuo ng RNA at mga protina na maaaring gumamit ng sarili nitong RNA bilang isang template upang i-synthesize ang telomere DNA at idagdag ito sa mga dulo ng chromosome, sa gayon ay nagpapalawak ng haba ng telomere. Ang ilang mga pag-aaral ay gumamit ng mga compound ng maliit na molekula upang i-activate ang telomerase. Ang TA-65 ay isang maliit na molecule compound na kinuha mula sa Astragalus, na iniulat na may telomerase-activating effect. Sa mga eksperimento ng hayop, pagkatapos ng pangangasiwa ng TA-65, ang haba ng telomere ng mga daga ay pinalawak sa ilang lawak, at ang ilang mga phenotype na nauugnay sa edad tulad ng pagnipis ng balat at pagnipis ng buhok ay napabuti din.
5.2 Mga Istratehiya sa Regulasyon ng Autophagy
Dahil sa mahalagang papel ng autophagy sa pagpapanatili ng cellular homeostasis at pagprotekta sa mga telomere, ang pag-regulate ng autophagy ay naging isang potensyal na diskarte para sa anti-aging. Sa isang banda, ang autophagy ay maaaring maimpluwensyahan sa pamamagitan ng droga o nutritional na mga interbensyon. Ang Rapamycin ay isang klasikong mTOR inhibitor na nag-uudyok sa autophagy sa pamamagitan ng pagpigil sa aktibidad ng mTORC1. Sa mga eksperimento sa hayop, pinahaba ng paggamot sa rapamycin ang buhay ng mouse at pinahusay ang mga pag-andar ng physiological na nauugnay sa edad. Ang ilang mga natural na produkto, tulad ng resveratrol at curcumin, ay naiulat din na nag-udyok sa autophagy. Ang mga likas na produktong ito ay maaaring mag-regulate ng autophagy sa pamamagitan ng pag-activate ng mga signaling pathway tulad ng SIRT1 (silent information regulator 1). Para sa mga cell o indibidwal na may kapansanan sa autophagy function, ang autophagy function ay maaaring maibalik sa pamamagitan ng gene therapy. Ang mga gene na nauugnay sa autophagy ay maaaring maipasok sa mga cell sa pamamagitan ng mga vector ng gene upang mapahusay ang kapasidad ng cellular autophagy.
5.3 Pinagsamang Istratehiya sa Pamamagitan
Dahil sa kumplikadong interplay sa pagitan ng telomeres, aging, at autophagy, ang pinagsamang interbensyon na nagta-target sa parehong telomeres at autophagy ay maaaring kumatawan sa isang mas epektibong diskarte sa anti-aging. Ang mga telomerase activator at autophagy inducers ay maaaring gamitin nang sabay-sabay: ang mga telomerase activator ay nagpapalawak ng haba ng telomere, habang ang mga autophagy inducers ay nililinis ang mga nasirang bahagi ng cellular, pinapanatili ang cellular homeostasis at synergistically na nagsasagawa ng mga anti-aging effect. Sa mga eksperimento ng hayop, ang pinagsamang paggamit ng mga telomerase activator at autophagy inducers ay nagpakita ng mas makabuluhang anti-aging effect kaysa sa alinmang ahente lamang, tulad ng mas mahusay na pagpapabuti ng mga physiological function na nauugnay sa edad at pinalawig na buhay ng hayop.
Konklusyon
Ang mga Telomeres ay may mahalagang papel sa mga proseso ng pagtanda at autophagy. Ang pag-ikli ng telomere, bilang isang pangunahing marker ng pagtanda, ay nagti-trigger ng cellular aging at iba't ibang mga sakit na nauugnay sa pagtanda sa pamamagitan ng mga mekanismo tulad ng pag-activate ng mga daanan ng pagtugon sa pinsala sa DNA at nakakaapekto sa mitochondrial function. Mayroong isang kumplikadong interregulatory na relasyon sa pagitan ng telomeres at autophagy. Maaaring i-regulate ng mga Telomeres ang autophagy sa pamamagitan ng mga signaling pathway tulad ng mTOR at p53, habang pinoprotektahan ng autophagy ang katatagan ng telomere sa pamamagitan ng pagpapanatili ng intracellular environmental homeostasis. Ang anti-aging na pananaliksik batay sa telomere theory, tulad ng telomerase activation strategies, autophagy regulation strategies, at pinagsamang mga diskarte sa interbensyon, ay nag-aalok ng malawak na prospect para sa pagkaantala sa pagtanda at paggamot sa mga sakit na nauugnay sa edad.
Mga pinagmumulan
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Ang mga Telomeres ay Lalong Nagpapaunlad ng mga Aberrant na Structure sa Pagtanda ng mga Tao[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges sa Cellular Response to Oxidative Stress Through Mitochondrial ROS-Mediated Regulation of Autophagy[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomere at ang papel nito sa mga daanan ng pagtanda: pag-ikli ng telomere, pagkaluma ng cell at dysfunction ng mitochondria [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Ang telomerase reverse transcriptase ay nag-uudyok sa basal at amino acid na sanhi ng gutom na autophagy sa pamamagitan ng mTORC1.[J]. Biochemical at Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length bilang Marker ng Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, at Future Perspectives[J]. Frontiers sa Genetics,Volume 11 - 2020.
