Cocer Peptides-ի կողմից 
1 ամիս առաջ
ԱՅՍ ԿԱՅՔՈՒՄ ՏՐԱՄԱԴՐՎԱԾ ԲՈԼՈՐ ՀՈԴՎԱԾՆԵՐ ԵՎ ԱՊՐԱՆՔՆԵՐԻ ՏԵՂԵԿՈՒԹՅՈՒՆՆԵՐԸ ՄԻԱՅՆ ՏԵՂԵԿԱՏՎՈՒԹՅԱՆ ՏԱՐԱԾՄԱՆ ԵՎ ՈՒՍՈՒՄՆԱԿԱՆ ՆՊԱՏԱԿՆԵՐԻ ՀԱՄԱՐ են:
Այս կայքում ներկայացված ապրանքները նախատեսված են բացառապես in vitro հետազոտության համար: In vitro հետազոտությունը (լատիներեն՝ *in glass*, նշանակում է ապակե սպասքի մեջ) իրականացվում է մարդու մարմնից դուրս։ Այս ապրանքները դեղագործական արտադրանք չեն, հաստատված չեն ԱՄՆ Սննդի և Դեղերի Ադմինիստրացիայի կողմից (FDA) և չպետք է օգտագործվեն որևէ բժշկական վիճակ, հիվանդություն կամ հիվանդություն կանխելու, բուժելու կամ բուժելու համար: Օրենքով խստիվ արգելվում է այդ արտադրանքը մարդու կամ կենդանիների օրգանիզմ ներմուծել ցանկացած ձևով:
1.Ընդհանուր ակնարկ
Կյանքի գիտությունների ոլորտում ծերացումը և ավտոֆագիան կարևոր հետազոտական ուղղություններ են, որոնք զգալի ուշադրություն են գրավել: Տելոմերները, որպես քրոմոսոմների ծայրերում գտնվող հատուկ կառուցվածքներ, առանցքային դեր են խաղում երկու գործընթացներում: Հետազոտության զարգացմանը զուգընթաց, տելոմերների, ծերացման և աուտոֆագիայի միջև բարդ հարաբերությունները գնալով ավելի պարզ են դառնում:
Նկար 1 Տելոմերների քայքայումը, տելոմերների երկարությունը և տելոմերազը:
2.Տելոմերի կառուցվածքի և ֆունկցիայի ակնարկ
2.1 Տելոմերի կառուցվածքը
Տելոմերները խիստ պահպանված կրկնվող նուկլեոտիդային հաջորդականություններ են, որոնք տեղակայված են էուկարիոտիկ օրգանիզմների գծային քրոմոսոմների ծայրերում։ Դրանք բաղկացած են պարզ կրկնվող հաջորդականություններից՝ հարուստ գուանինով (G), ընդ որում մարդկային տելոմերների կրկնվող հաջորդականությունը TTAGGG է։ Այս կառուցվածքը պաշտպանում է քրոմոսոմների ծայրերը նուկլեազների կողմից քայքայվելուց, կանխում է քրոմոսոմների միաձուլումը և պահպանում քրոմոսոմային կայունությունը։ Տելոմերների կառուցվածքը հիմնականում բաղկացած է տելոմերային ԴՆԹ-ից և դրան կապող սպիտակուցներից։ Այս սպիտակուցները փոխազդում են տելոմերային ԴՆԹ-ի հետ՝ ձևավորելով հատուկ ավելի բարձր կարգի կառուցվածքներ՝ հետագայում բարձրացնելով տելոմերների կայունությունը:
2.2 Տելոմերների գործառույթները
Տելոմերների հիմնական գործառույթներից մեկը «վերարտադրման խնդրին» լուծելն է: ԴՆԹ-ի վերարտադրության առանձնահատկությունների պատճառով սովորական ԴՆԹ պոլիմերազները չեն կարող ամբողջությամբ վերարտադրել գծային քրոմոսոմների ծայրերը, ինչը հանգեցնում է տելոմերների աստիճանական կրճատմանը յուրաքանչյուր բջջի բաժանման հետ: Տելոմերների առկայությունը բուֆերացնում է այս ծայրի կարճացումը՝ ապահովելով քրոմոսոմների ամբողջականությունն ու կայունությունը։ Տելոմերները նաև վճռորոշ դեր են խաղում բջջային ցիկլի կարգավորման գործում: Երբ տելոմերները որոշակի չափով կրճատվում են, դրանք առաջացնում են բջջային ցիկլի անցակետեր, ինչը հանգեցնում է բջիջների ծերացման կամ ապոպտոզի՝ դրանով իսկ սահմանափակելով նրանց անսահմանափակ տարածման ունակությունը: Այս մեխանիզմը նշանակալի է ուռուցքի առաջացումը կանխելու համար և սերտորեն կապված է օրգանիզմների ծերացման գործընթացի հետ։
3. Հարաբերությունները տելոմերների և ծերացման միջև
3.1 Տելոմերի կրճատումը որպես ծերացման նշան
Տարիքի աճի հետ նորմալ սոմատիկ բջիջների մեծ մասում տելոմերների երկարությունը աստիճանաբար կրճատվում է, ինչը նկատվում է տարբեր հյուսվածքներում և օրգաններում: Մարդու ծայրամասային արյան միամիջուկային բջիջներում տելոմերների երկարությունը զգալիորեն նվազում է տարիքի հետ: Հետազոտությունները ցույց են տալիս, որ տելոմերների կրճատումը սերտորեն կապված է ծերացման հետ կապված տարբեր ֆիզիոլոգիական փոփոխությունների հետ, ինչպիսիք են բջիջների տարածման կարողությունների նվազումը, հյուսվածքների վերականգնողական կարողությունների թուլացումը և տարբեր քրոնիկ հիվանդությունների ռիսկի բարձրացումը: Բջջային մակարդակում, երբ տելոմերները կրճատվում են մինչև կրիտիկական երկարությունը, բջիջները կորցնում են իրենց բազմացման կարողությունը և անցնում ծերացման վիճակ, որը բնութագրվում է փոփոխված բջիջների մորֆոլոգիայով, նյութափոխանակության նվազեցված ակտիվությամբ և ծերացման հետ կապված β-գալակտոզիդազի (SA-β-Gal) արտահայտման ավելացմամբ:
3.2 Մեխանիզմներ, որոնց միջոցով տելոմերների կրճատումը խթանում է ծերացումը
Մեխանիզմները, որոնց միջոցով տելոմերների կրճատումը խթանում է ծերացումը, հիմնականում ներառում է ԴՆԹ-ի վնասման արձագանքման ուղիները: Երբ տելոմերները որոշակի չափով կարճանում են, դրանց կառուցվածքը դառնում է անկայուն, և տելոմերների ծայրերի պաշտպանիչ գործառույթը կորչում է, ինչը հանգեցնում է քրոմոսոմների ծայրերի ճանաչմանը որպես ԴՆԹ-ի վնասման վայրեր բջիջների կողմից: Սա ակտիվացնում է մի շարք ԴՆԹ-ի վնասման արձագանքման ազդանշանային ուղիներ, ինչպիսիք են ATM/ATR-p53-p21 ուղին: Ակտիվացումից հետո ATM (ատաքսիա-տելանգիեկտազիա մուտացված) կամ ATR (ատաքսիա-տելանգիեկտազիա և Rad3-ի հետ կապված) սպիտակուցները ֆոսֆորիլացնում են p53 սպիտակուցները՝ բարձրացնելով դրանց կայունությունը և խթանելով դրանց մուտքը բջջի կորիզ: Որպես տրանսկրիպցիայի կարևոր գործոն՝ կարգավորում է բջջային ցիկլի դադարեցման և ծերացման հետ կապված մի շարք գեների արտահայտումը, ներառյալ p21-ը: p21-ն արգելակում է ցիկլինից կախված կինազների (CDKs) ակտիվությունը՝ դրանով իսկ կանխելով բջիջների առաջընթացը G1 փուլից դեպի S փուլ՝ հանգեցնելով բջջային ցիկլի դադարեցմանը և ի վերջո առաջացնելով բջջային ծերացումը: Տելոմերների կրճատումը կարող է նաև նպաստել ծերացմանը՝ ազդելով միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի վրա: Տելոմերների վնասը հանգեցնում է միտոքոնդրիումային օքսիդատիվ սթրեսի ավելացման և միտոքոնդրիալ մեմբրանի ներուժի նվազման՝ դրանով իսկ ազդելով միտոքոնդրիումային էներգիայի նյութափոխանակության և ներբջջային ռեդոքսի հավասարակշռության վրա՝ արագացնելով ծերացման գործընթացը:
3.3 Տելոմերներ և տարիքի հետ կապված հիվանդություններ
Տարիքի հետ կապված շատ հիվանդություններ, ինչպիսիք են սրտանոթային հիվանդությունները, նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունները և քաղցկեղը, սերտորեն կապված են տելոմերների կրճատման հետ: Սրտանոթային հիվանդությունների դեպքում տելոմերների կրճատումը սերտորեն կապված է էնդոթելային բջիջների դիսֆունկցիայի և աթերոսկլերոզի զարգացման հետ: Ծայրամասային արյան լեյկոցիտների տելոմերների երկարությունը սրտի իշեմիկ հիվանդությամբ հիվանդների մոտ զգալիորեն ավելի կարճ է, քան առողջ հսկիչների մոտ, իսկ տելոմերների երկարությունը բացասաբար փոխկապակցված է հիվանդության ծանրության հետ: Նեյրոդեգեներատիվ հիվանդությունների դեպքում, ինչպիսիք են Ալցհեյմերի հիվանդությունը և Պարկինսոնի հիվանդությունը, ուղեղի նեյրոններում տելոմերների երկարությունը նույնպես զգալիորեն կրճատվում է: Տելոմերի կրճատումը կարող է հանգեցնել ԴՆԹ-ի վնասների կուտակմանը և նեյրոններում ապոպտոզի ավելացմանը՝ դրանով իսկ արագացնելով նեյրոդեգեներատիվ պրոցեսների առաջընթացը։ Քաղցկեղի դեպքում, թեև քաղցկեղի բջիջները սովորաբար ունեն տելոմերայի երկարությունը պահպանելու մեխանիզմներ (օրինակ՝ տելոմերազի ակտիվացումը), ուռուցքի առաջացման վաղ փուլերում տելոմերների կրճատումը կարող է առաջացնել գենոմային անկայունություն՝ մեծացնելով գենային մուտացիաների հավանականությունը և հիմք ստեղծելով ուռուցքի զարգացման համար:
4. Հարաբերությունը տելոմերների և ավտոֆագիայի միջև
4.1 Տելոմերների կողմից ավտոֆագիայի կարգավորումը
Ավտոֆագիան ներբջջային ինքնաքայքայման և վերամշակման կարևոր մեխանիզմ է, որը բջիջից հեռացնում է վնասված օրգանելները, սխալ ծալված սպիտակուցները և պաթոգենները՝ պահպանելով ներբջջային միջավայրի կայունությունը: Վերջին ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ տելոմերների և աուտոֆագիայի միջև կա բարդ կարգավորիչ հարաբերություն: Տելոմերի կրճատումը կարող է առաջացնել ավտոֆագիա: Երբ տելոմերները որոշակի չափով կրճատվում են բջիջների բաժանման կամ այլ գործոնների պատճառով, նրանք ակտիվացնում են ներբջջային սթրեսի ազդանշանային ուղիները, դրանով իսկ առաջացնելով ավտոֆագիա: Որոշ տելոմերազի անբավարար բջիջների մոդելներում, քանի որ տելոմերները աստիճանաբար կրճատվում են, աուտոֆագի հետ կապված սպիտակուցների արտահայտման մակարդակը զգալիորեն մեծանում է, և աուտոֆագոսոմների թիվը նույնպես զգալիորեն աճում է: Ավտոֆագիան կարող է նաև փոխադարձաբար ազդել տելոմերների կայունության վրա։ Մաքրելով ԴՆԹ-ի վնասման գործոնները և պահպանելով բջջային միջավայրի կայունությունը՝ աուտոֆագիան անուղղակիորեն պաշտպանում է տելոմերները վնասից և դանդաղեցնում տելոմերների կրճատման գործընթացը:
Գծապատկեր 2 Շեղված տելոմերային կառուցվածքների առատությունը PBMC-ներում աճում է դոնորի տարիքի հետ:
4.2 Աուտոֆագիայի տելոմերային կարգավորման մոլեկուլային մեխանիզմներ
Մոլեկուլային մեխանիզմները, որոնցով տելոմերները կարգավորում են աուտոֆագիան, ներառում են բազմաթիվ ազդանշանային ուղիներ: Դրանցից mTOR (ռապամիցինի մեխանիկական թիրախ) ազդանշանային ուղին ծառայում է որպես տելոմերները և ավտոֆագիան կապող առանցքային կամուրջ: mTOR-ը սերին/տրեոնին պրոտեին կինազ է, որը զգում է սննդանյութերի ներբջջային կարգավիճակը, էներգիայի մակարդակը և աճի գործոնի ազդանշանները՝ դրանով իսկ կարգավորելով բջջային պրոցեսները, ինչպիսիք են աճը, բազմացումը և աուտոֆագիան: Հետազոտությունները ցույց են տվել, որ տելոմերազի կատալիտիկ ենթամիավորը՝ TERT (տելոմերազի հակադարձ տրանսկրիպտազը), կարող է փոխազդել mTOR-ի հետ և արգելակել mTOR համալիրի կինազային ակտիվությունը 1 (mTORC1): Նորմալ պայմաններում mTORC1-ը գտնվում է ակտիվացված վիճակում՝ արգելակելով ավտոֆագիայի առաջացումը: Այնուամենայնիվ, երբ տելոմերները կրճատվում են կամ TERT-ի արտահայտությունը աննորմալ է, TERT-ի արգելակող ազդեցությունը mTORC1-ի վրա ուժեղանում է, ինչը հանգեցնում է mTORC1 ակտիվության նվազմանը, դրանով իսկ բարձրացնելով ավտոֆագիայի արգելակումը և խթանելով դրա սկիզբը:
Բացի այդ, p53 ազդանշանային ուղին նույնպես կարևոր դեր է խաղում աուտոֆագիայի տելոմերների կարգավորման գործում: Տելոմերի կրճատումն ակտիվացնում է p53 ազդանշանային ուղին, իսկ p53-ը կարող է կարգավորել աուտոֆագիան՝ ուղղակիորեն փոփոխելով աուտոֆագի հետ կապված գեների արտահայտությունը կամ անուղղակիորեն ազդելով mTOR ազդանշանային ուղու վրա: Մասնավորապես, p53-ը կարող է վերկարգավորել աուտոֆագի հետ կապված գեների արտահայտումը, ինչպիսիք են LC3-ը և Beclin1-ը, նպաստելով աուտոֆագոսոմների ձևավորմանը և դրանով իսկ առաջացնելով աուտոֆագիա:
4.3 Աուտոֆագիայի ազդեցությունը տելոմերների կայունության վրա
Աուտոֆագիայի ազդեցությունը տելոմերների կայունության վրա հիմնականում ձեռք է բերվում ներբջջային միջավայրում հոմեոստազի պահպանման միջոցով։ Ավտոֆագիան կարող է մաքրել բջիջներում կուտակված ռեակտիվ թթվածնի տեսակները (ROS)՝ նվազեցնելով տելոմերների ԴՆԹ-ի օքսիդատիվ սթրեսի վնասը: ROS-ը բարձր ռեակտիվ մոլեկուլներ են, որոնք արտադրվում են բջջային նյութափոխանակության ընթացքում, և ավելորդ ROS-ը կարող է առաջացնել ԴՆԹ-ի օքսիդատիվ վնաս, ներառյալ տելոմերների ԴՆԹ-ի վնասը: Ավտոֆագիան կարող է նաև քայքայել վնասված միտոքոնդրիումները բջիջներում՝ կանխելով միտոքոնդրիալ դիսֆունկցիայի հետևանքով առաջացած ROS-ի ավելցուկ արտադրությունը: Բացի այդ, ավտոֆագիան կարող է մաքրել ԴՆԹ-ի վնասված վերականգնող սպիտակուցների և տելոմերների պահպանման հետ կապված այլ սպիտակուցների սխալ ծալված կամ ագրեգացված ձևերը՝ ապահովելով դրանց բնականոն աշխատանքը և դրանով իսկ պահպանելով տելոմերների կայունությունը: Ուսումնասիրությունները ցույց են տվել, որ աուտոֆագիայի արատներ ունեցող բջիջները ցույց են տալիս տելոմերների ԴՆԹ-ի ավելի մեծ վնաս և տելոմերների արագացված կրճատում, մինչդեռ աուտոֆագիան հրահրելով կարող է բարելավել այս երևույթները:
Telomere տեսության կիրառությունները հակածերացման հետազոտության մեջ
5.1 Տելոմերազի ակտիվացման ռազմավարություններ
Քանի որ տելոմերների կրճատումը սերտորեն կապված է ծերացման հետ, տելոմերազի ակտիվացման միջոցով տելոմերայի երկարության պահպանումը դարձել է հակածերացման հետազոտության կարևոր ուղղություն: Տելոմերազը ռիբոնուկլեոպրոտեինային համալիր է՝ կազմված ՌՆԹ-ից և սպիտակուցներից, որը կարող է օգտագործել իր սեփական ՌՆԹ-ն որպես կաղապար՝ տելոմերների ԴՆԹ-ի սինթեզման և քրոմոսոմների ծայրերին ավելացնելու համար՝ դրանով իսկ երկարացնելով տելոմերների երկարությունը: Որոշ հետազոտություններ օգտագործել են փոքր մոլեկուլային միացություններ՝ տելոմերազը ակտիվացնելու համար: TA-65-ը փոքր մոլեկուլային միացություն է, որը արդյունահանվել է Astragalus-ից, որը հաղորդում է, որ ունի տելոմերազ ակտիվացնող ազդեցություն: Կենդանիների փորձարկումներում, TA-65-ի ընդունումից հետո, մկների տելոմերների երկարությունը որոշ չափով երկարացվեց, ինչպես նաև բարելավվեցին տարիքի հետ կապված որոշ ֆենոտիպեր, ինչպիսիք են մաշկի նոսրացումը և մազերի նոսրացումը:
5.2 Ավտոֆագիայի կարգավորման ռազմավարություններ
Հաշվի առնելով աուտոֆագիայի կարևոր դերը բջջային հոմեոստազի պահպանման և տելոմերների պաշտպանության գործում, աուտոֆագիայի կարգավորումը նույնպես դարձել է հակատարիքային ռազմավարություն: Մի կողմից, աուտոֆագիան կարող է առաջանալ դեղորայքային կամ սննդային միջամտությունների միջոցով: Ռապամիցինը դասական mTOR ինհիբիտոր է, որն առաջացնում է աուտոֆագիա՝ արգելակելով mTORC1-ի ակտիվությունը: Կենդանիների փորձերի ժամանակ ռապամիցինով բուժումը երկարացրեց մկների կյանքի տևողությունը և բարելավեց տարիքի հետ կապված ֆիզիոլոգիական գործառույթները: Որոշ բնական մթերքներ, ինչպիսիք են ռեսվերատրոլը և կուրկումինը, նույնպես հաղորդվել է, որ հրահրում են աուտոֆագիա: Այս բնական արտադրանքները կարող են կարգավորել ավտոֆագիան՝ ակտիվացնելով ազդանշանային ուղիները, ինչպիսիք են SIRT1-ը (լուռ տեղեկատվության կարգավորիչ 1): Բջիջների կամ աուտոֆագիայի ֆունկցիայի խանգարում ունեցող անհատների համար աուտոֆագիայի ֆունկցիան կարող է վերականգնվել գենային թերապիայի միջոցով: Աուտոֆագիայի հետ կապված գեները կարող են ներմուծվել բջիջներ գենային վեկտորների միջոցով՝ բարձրացնելու բջջային աուտոֆագիայի կարողությունը:
5.3 Համակցված միջամտության ռազմավարություններ
Հաշվի առնելով տելոմերների, ծերացման և աուտոֆագիայի բարդ փոխազդեցությունը, համակցված միջամտությունը, որն ուղղված է թե՛ տելոմերներին, թե՛ աուտոֆագին, կարող է ավելի արդյունավետ հակածերացման ռազմավարություն ներկայացնել: Տելոմերազային ակտիվացնողները և աուտոֆագիայի ինդուկտորները կարող են օգտագործվել միաժամանակ. տելոմերազային ակտիվացնողները երկարացնում են տելոմերների երկարությունը, մինչդեռ աուտոֆագի ինդուկտորները մաքրում են վնասված բջջային բաղադրիչները՝ պահպանելով բջջային հոմեոստազը և սիներգետիկորեն գործադրելով հակատարիքային ազդեցություն: Կենդանիների փորձարկումներում տելոմերազային ակտիվացնողների և աուտոֆագիայի ինդուկտորների համակցված օգտագործումը ցույց տվեց ավելի նշանակալի հակատարիքային ազդեցություն, քան որևէ դեղամիջոց առանձին, օրինակ՝ տարիքի հետ կապված ֆիզիոլոգիական գործառույթների ավելի լավ բարելավում և կենդանիների կյանքի երկարաձգում:
Եզրակացություն
Տելոմերները վճռորոշ դեր են խաղում ծերացման և աուտոֆագիայի գործընթացներում: Տելոմերի կրճատումը, որպես ծերացման հիմնական մարկեր, առաջացնում է բջջային ծերացման և ծերացման հետ կապված տարբեր հիվանդություններ այնպիսի մեխանիզմների միջոցով, ինչպիսիք են ԴՆԹ-ի վնասման արձագանքման ուղիների ակտիվացումը և միտոքոնդրիալ ֆունկցիայի վրա ազդելը: Գոյություն ունի բարդ միջկարգավորիչ հարաբերություն տելոմերների և աուտոֆագիայի միջև: Տելոմերները կարող են կարգավորել աուտոֆագիան ազդանշանային ուղիների միջոցով, ինչպիսիք են mTOR-ը և p53-ը, մինչդեռ աուտոֆագիան պաշտպանում է տելոմերների կայունությունը՝ պահպանելով ներբջջային միջավայրի հոմեոստազը: Հակատարիքային հետազոտությունը, որը հիմնված է տելոմերների տեսության վրա, ինչպիսիք են տելոմերազի ակտիվացման ռազմավարությունները, ավտոֆագիայի կարգավորման ռազմավարությունները և համակցված միջամտության ռազմավարությունները, լայն հեռանկարներ են առաջարկում ծերացումը հետաձգելու և տարիքային հիվանդությունների բուժման համար:
Աղբյուրներ
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Տելոմերներն ավելի ու ավելի են զարգացնում շեղ կառուցվածքներ ծերացող մարդկանց մեջ [J]: Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges on the Cellular Response to Oxidative Stress Through Mitochondrial ROS-mediated Regulation of Autophagy[J]: Մոլեկուլային գիտությունների միջազգային հանդես, 2019, 20:
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Տելոմերը և նրա դերը ծերացման ուղիներում. տելոմերների կրճատում, բջիջների ծերացում և միտոքոնդրիային դիսֆունկցիա[J]: Կենսածերոնտոլոգիա, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1:
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase reverse transcriptase-ն առաջացնում է բազալ և ամինաթթուների սովից առաջացած ավտոֆագիա mTORC1-ի միջոցով:[J]: Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204:
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as Marker of Biological Age. Սահմաններ գենետիկայի մեջ, հատոր 11 - 2020:
