От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
1.Обзор
В области наук о жизни старение и аутофагия являются важными областями исследований, которые привлекли значительное внимание. Теломеры как особые структуры на концах хромосом играют ключевую роль в обоих процессах. По мере продвижения исследований сложная взаимосвязь между теломерами, старением и аутофагией становится все более очевидной.
Рисунок 1. Истощение теломер, длина теломер и теломераза.
2.Обзор структуры и функций теломер
2.1 Структура теломер
Теломеры представляют собой высококонсервативные повторяющиеся нуклеотидные последовательности, расположенные на концах линейных хромосом у эукариотических организмов. Они состоят из простых повторяющихся последовательностей, богатых гуанином (G), причем повторная последовательность теломер человека представляет собой TTAGGG. Эта структура защищает концы хромосом от деградации нуклеазами, предотвращает слияние хромосом и поддерживает хромосомную стабильность. Структура теломер в основном состоит из теломерной ДНК и белков, которые с ней связываются. Эти белки взаимодействуют с теломерной ДНК, образуя специфические структуры более высокого порядка, что еще больше повышает стабильность теломер.
2.2 Функции теломер
Одной из основных функций теломер является решение «проблемы репликации концов». Из-за особенностей репликации ДНК обычные ДНК-полимеразы не могут полностью реплицировать концы линейных хромосом, что приводит к постепенному укорочению теломер с каждым делением клетки. Наличие теломер буферизует укорочение этих концов, обеспечивая целостность и стабильность хромосом. Теломеры также играют решающую роль в регуляции клеточного цикла. Когда теломеры укорачиваются до определенной степени, они запускают контрольные точки клеточного цикла, вызывая старение клеток или апоптоз, тем самым ограничивая их способность к неограниченной пролиферации. Этот механизм важен для предотвращения образования опухолей и тесно связан с процессом старения организмов.
3. Связь между теломерами и старением
3.1. Укорочение теломер как маркер старения
С возрастом длина теломер в большинстве нормальных соматических клеток постепенно укорачивается, явление, наблюдаемое в различных тканях и органах. В мононуклеарных клетках периферической крови человека длина теломер значительно уменьшается с возрастом. Исследования показывают, что укорочение теломер тесно связано с различными физиологическими изменениями, связанными со старением, такими как снижение способности к пролиферации клеток, ослабление регенеративной способности тканей и повышенный риск различных хронических заболеваний. На клеточном уровне, когда теломеры укорачиваются до критической длины, клетки теряют свою пролиферативную способность и переходят в состояние старения, характеризующееся изменением морфологии клеток, снижением метаболической активности и увеличением экспрессии связанной со старением β-галактозидазы (SA-β-Gal).
3.2 Механизмы, с помощью которых укорочение теломер запускает старение
Механизмы, с помощью которых укорочение теломер запускают старение, в первую очередь связаны с путями реакции на повреждение ДНК. Когда теломеры в определенной степени укорачиваются, их структура становится нестабильной, а защитная функция на концах теломер теряется, что приводит к распознаванию концов хромосом как мест повреждения ДНК клетками. Это активирует ряд сигнальных путей ответа на повреждение ДНК, таких как путь ATM/ATR-p53-p21. После активации белки ATM (мутированная атаксия-телеангиэктазия) или ATR (атаксия-телеангиэктазия и Rad3-родственные) фосфорилируют нижестоящие белки p53, повышая их стабильность и способствуя их проникновению в ядро клетки. Являясь важным фактором транскрипции, регулирует экспрессию ряда генов, связанных с остановкой клеточного цикла и старением, включая p21. p21 ингибирует активность циклин-зависимых киназ (CDK), тем самым предотвращая переход клеток из фазы G1 в фазу S, что приводит к остановке клеточного цикла и, в конечном итоге, вызывает клеточное старение. Укорочение теломер также может способствовать старению, влияя на функцию митохондрий. Повреждение теломер приводит к усилению митохондриального окислительного стресса и снижению потенциала митохондриальной мембраны, тем самым влияя на энергетический метаболизм митохондрий и внутриклеточный окислительно-восстановительный баланс, ускоряя процесс старения.
3.3 Теломеры и возрастные заболевания
Многие возрастные заболевания, такие как сердечно-сосудистые заболевания, нейродегенеративные заболевания и рак, тесно связаны с укорочением теломер. При сердечно-сосудистых заболеваниях укорочение теломер тесно связано с дисфункцией эндотелиальных клеток и развитием атеросклероза. Длина теломер лейкоцитов периферической крови у пациентов с ишемической болезнью сердца значительно короче, чем у здоровых людей, а длина теломер отрицательно коррелирует с тяжестью заболевания. При нейродегенеративных заболеваниях, таких как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона, длина теломер нейронов головного мозга также значительно укорачивается. Укорочение теломер может привести к накоплению повреждений ДНК и усилению апоптоза в нейронах, тем самым ускоряя прогрессирование нейродегенеративных процессов. При раке, хотя раковые клетки обычно обладают механизмами поддержания длины теломер (например, активацией теломеразы), укорочение теломер на ранних стадиях онкогенеза может вызвать нестабильность генома, увеличивая вероятность генных мутаций и создавая основу для развития опухоли.
4. Связь между теломерами и аутофагией
4.1. Регуляция аутофагии теломерами
Аутофагия — важный внутриклеточный механизм самодеградации и рециркуляции, который удаляет из клетки поврежденные органеллы, неправильно свернутые белки и патогены, поддерживая стабильность внутриклеточной среды. Недавние исследования показали, что между теломерами и аутофагией существует сложная регуляторная связь. Укорочение теломер может вызвать аутофагию. Когда теломеры в определенной степени укорачиваются из-за деления клеток или других факторов, они активируют внутриклеточные сигнальные пути стресса, тем самым запуская аутофагию. В некоторых моделях клеток с дефицитом теломеразы по мере того, как теломеры постепенно укорачиваются, уровни экспрессии белков, связанных с аутофагией, значительно увеличиваются, а также заметно увеличивается количество аутофагосом. Аутофагия также может взаимно влиять на стабильность теломер. Устраняя факторы повреждения ДНК и поддерживая стабильность клеточной окружающей среды, аутофагия косвенно защищает теломеры от повреждений и замедляет процесс укорочения теломер.
Рисунок 2. Обилие аберрантных теломерных структур в РВМС увеличивается с возрастом донора.
4.2. Молекулярные механизмы теломерной регуляции аутофагии
Молекулярные механизмы, с помощью которых теломеры регулируют аутофагию, включают множество сигнальных путей. Среди них сигнальный путь mTOR (механическая мишень рапамицина) служит ключевым мостом, связывающим теломеры и аутофагию. mTOR представляет собой серин/треониновую протеинкиназу, которая определяет внутриклеточный статус питательных веществ, уровни энергии и сигналы факторов роста, тем самым регулируя клеточные процессы, такие как рост, пролиферация и аутофагия. Исследования показали, что каталитическая субъединица теломеразы, TERT (обратная транскриптаза теломеразы), может взаимодействовать с mTOR и ингибировать киназную активность комплекса mTOR 1 (mTORC1). В нормальных условиях mTORC1 находится в активированном состоянии, препятствуя возникновению аутофагии. Однако когда теломеры укорачиваются или экспрессия TERT аномальна, ингибирующее действие TERT на mTORC1 усиливается, что приводит к снижению активности mTORC1, тем самым снимая ингибирование аутофагии и способствуя ее инициации.
Кроме того, сигнальный путь р53 также играет решающую роль в регуляции теломер аутофагии. Укорочение теломер активирует сигнальный путь p53, а p53 может регулировать аутофагию, напрямую модулируя экспрессию генов, связанных с аутофагией, или косвенно влияя на сигнальный путь mTOR. В частности, р53 может усиливать экспрессию генов, связанных с аутофагией, таких как LC3 и Beclin1, способствуя образованию аутофагосом и тем самым индуцируя аутофагию.
4.3 Влияние аутофагии на стабильность теломер
Влияние аутофагии на стабильность теломер достигается главным образом за счет поддержания гомеостаза во внутриклеточной среде. Аутофагия может очищать накопленные активные формы кислорода (АФК) в клетках, уменьшая повреждение теломерной ДНК окислительным стрессом. АФК представляют собой высокореактивные молекулы, образующиеся в ходе клеточного метаболизма, и чрезмерные АФК могут вызвать окислительное повреждение ДНК, включая повреждение ДНК теломер. Аутофагия также может разрушать поврежденные митохондрии внутри клеток, предотвращая чрезмерную выработку АФК, вызванную митохондриальной дисфункцией. Кроме того, аутофагия может очищать неправильно свернутые или агрегированные формы белков восстановления повреждений ДНК и других белков, связанных с поддержанием теломер, обеспечивая их нормальную функцию и тем самым поддерживая стабильность теломер. Исследования показали, что клетки с дефектами аутофагии демонстрируют повышенное повреждение ДНК теломер и ускоренное укорочение теломер, в то время как стимуляция аутофагии может улучшить эти явления.
Применение теории теломер в исследованиях борьбы со старением
5.1 Стратегии активации теломеразы
Поскольку укорочение теломер тесно связано со старением, поддержание длины теломер путем активации теломеразы стало важным направлением исследований в области борьбы со старением. Теломераза представляет собой рибонуклеопротеиновый комплекс, состоящий из РНК и белков, который может использовать собственную РНК в качестве матрицы для синтеза теломерной ДНК и добавления ее к концам хромосом, тем самым увеличивая длину теломер. В некоторых исследованиях для активации теломеразы использовались низкомолекулярные соединения. TA-65 представляет собой низкомолекулярное соединение, экстрагированное из астрагала, которое, как сообщается, обладает эффектом активации теломеразы. В экспериментах на животных после введения ТА-65 длина теломер мышей была в некоторой степени увеличена, а также улучшились некоторые возрастные фенотипы, такие как истончение кожи и истончение волос.
5.2 Стратегии регулирования аутофагии
Учитывая важную роль аутофагии в поддержании клеточного гомеостаза и защите теломер, регулирование аутофагии также стало потенциальной стратегией борьбы со старением. С одной стороны, аутофагию можно вызвать с помощью лекарств или диетических вмешательств. Рапамицин является классическим ингибитором mTOR, который индуцирует аутофагию путем ингибирования активности mTORC1. В экспериментах на животных лечение рапамицином увеличивало продолжительность жизни мышей и улучшало физиологические функции, связанные с возрастом. Сообщалось также, что некоторые натуральные продукты, такие как ресвератрол и куркумин, вызывают аутофагию. Эти натуральные продукты могут регулировать аутофагию, активируя сигнальные пути, такие как SIRT1 (регулятор молчаливой информации 1). Для клеток или людей с нарушенной функцией аутофагии функция аутофагии может быть восстановлена с помощью генной терапии. Гены, связанные с аутофагией, можно вводить в клетки через генные векторы для повышения способности клеточной аутофагии.
5.3 Стратегии комбинированного вмешательства
Учитывая сложное взаимодействие между теломерами, старением и аутофагией, комбинированное вмешательство, направленное как на теломеры, так и на аутофагию, может представлять собой более эффективную стратегию борьбы со старением. Активаторы теломеразы и индукторы аутофагии могут использоваться одновременно: активаторы теломеразы увеличивают длину теломер, а индукторы аутофагии очищают поврежденные клеточные компоненты, поддерживая клеточный гомеостаз и синергически оказывая антивозрастное действие. В экспериментах на животных совместное использование активаторов теломеразы и индукторов аутофагии продемонстрировало более значительные антивозрастные эффекты, чем каждый из агентов по отдельности, например, лучшее улучшение физиологических функций, связанных с возрастом, и увеличение продолжительности жизни животных.
Заключение
Теломеры играют решающую роль в процессах старения и аутофагии. Укорочение теломер, как ключевой маркер старения, запускает клеточное старение и различные заболевания, связанные со старением, посредством таких механизмов, как активация путей ответа на повреждение ДНК и влияние на функцию митохондрий. Между теломерами и аутофагией существуют сложные межрегуляторные отношения. Теломеры могут регулировать аутофагию посредством сигнальных путей, таких как mTOR и p53, в то время как аутофагия защищает стабильность теломер, поддерживая внутриклеточный гомеостаз окружающей среды. Исследования в области борьбы со старением, основанные на теории теломер, такие как стратегии активации теломеразы, стратегии регуляции аутофагии и комбинированные стратегии вмешательства, открывают широкие перспективы для замедления старения и лечения возрастных заболеваний.
Источники
[1] Боккарди В., Кари Л., Ночентини Г. и др. Теломеры все чаще развивают аберрантные структуры у стареющих людей[J]. Серия журналов геронтологии a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Грин П.Д., Шарма Н.К., Сантос Дж. Х. Теломераза влияет на клеточный ответ на окислительный стресс посредством митохондриальной АФК-опосредованной регуляции аутофагии[J]. Международный журнал молекулярных наук, 2019, 20.
[3] Чжу Ю, Лю Х, Дин Х и др. Теломера и ее роль в путях старения: укорочение теломер, старение клеток и дисфункция митохондрий [J]. Биогеронтология, 2019, 20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Али М., Девкота С., Ро Дж. и др. Обратная транскриптаза теломеразы индуцирует аутофагию, вызванную базальным и аминокислотным голоданием, посредством mTORC1.[J]. Коммуникации по биохимическим и биофизическим исследованиям, 2016, 478 3: 1198-1204.
[5] Вайзерман А., Красниенков Д. Длина теломер как маркер биологического возраста: современное состояние, открытые проблемы и перспективы на будущее[J]. Границы генетики, Том 11 - 2020.
