Cocer Peptides tomonidan 
1 oy oldin
USHBU SAYTDA TAQDIM ETILGAN BARCHA MAQOLALAR VA MAHSULOT HAQIDAGI MA'LUMOTLAR FAQAT MA'LUMOTNI TARQATISH VA MA'LUMOT MAQSADLARIGA BO'LGAN.
Ushbu veb-saytda taqdim etilgan mahsulotlar faqat in vitro tadqiqot uchun mo'ljallangan. In vitro tadqiqot (lotincha: *shishada*, shisha idishlar degan maʼnoni anglatadi) inson tanasidan tashqarida olib boriladi. Ushbu mahsulotlar farmatsevtika mahsulotlari emas, AQSh oziq-ovqat va farmatsevtika idorasi (FDA) tomonidan tasdiqlanmagan va har qanday tibbiy holat, kasallik yoki kasallikning oldini olish, davolash yoki davolash uchun ishlatilmasligi kerak. Ushbu mahsulotlarni har qanday shaklda inson yoki hayvon tanasiga kiritish qonun bilan qat'iyan man etiladi.
1.Umumiy koʻrinish
Hayot haqidagi fanlar sohasida qarish va avtofagiya katta e'tiborni tortgan muhim tadqiqot yo'nalishlaridir. Telomerlar xromosomalar uchidagi maxsus tuzilmalar sifatida ikkala jarayonda ham asosiy rol o'ynaydi. Tadqiqotlar davom etar ekan, telomerlar, qarish va avtofagiya o'rtasidagi murakkab munosabatlar tobora aniq bo'lib bormoqda.
1-rasm Telomeraning yorilishi, telomera uzunligi va telomeraza.
2.Telomerning tuzilishi va funktsiyasi haqida umumiy ma'lumot
2.1 Telomera tuzilishi
Telomerlar eukaryotik organizmlarda chiziqli xromosomalarning uchlarida joylashgan yuqori darajada saqlanib qolgan takrorlanuvchi nukleotidlar ketma-ketligidir. Ular guanin (G) ga boy oddiy takrorlanuvchi ketma-ketliklardan iborat bo'lib, inson telomerining takrorlanish ketma-ketligi TTAGGG bo'ladi. Bu struktura xromosomalarning uchlarini nukleazlar tomonidan parchalanishdan himoya qiladi, xromosomalarning birikishini oldini oladi va xromosoma barqarorligini saqlaydi. Telomerlarning tuzilishi birinchi navbatda telomerik DNK va unga bog'langan oqsillardan iborat. Ushbu oqsillar telomerik DNK bilan o'zaro ta'sirlanib, yuqori darajadagi maxsus tuzilmalarni hosil qiladi va telomer barqarorligini yanada kuchaytiradi.
2.2 Telomerlarning vazifalari
Telomerlarning asosiy vazifalaridan biri 'tugatish replikatsiyasi muammosini' hal qilishdir. DNK replikatsiyasining xususiyatlari tufayli an'anaviy DNK polimerazalari chiziqli xromosomalarning uchlarini to'liq takrorlay olmaydi, bu esa har bir hujayra bo'linishi bilan telomerning asta-sekin qisqarishiga olib keladi. Telomerlarning mavjudligi bu qisqarishni tamponlab, xromosomalarning yaxlitligi va barqarorligini ta'minlaydi. Telomerlar hujayra siklini tartibga solishda ham hal qiluvchi rol o'ynaydi. Telomerlar ma'lum darajada qisqarganda, ular hujayra siklini nazorat qilish nuqtalarini ishga tushiradi, bu hujayralarning qarish yoki apoptozga kirishiga olib keladi va shu bilan ularning cheksiz ko'payish qobiliyatini cheklaydi. Bu mexanizm shish paydo bo'lishining oldini olishda muhim ahamiyatga ega va organizmlarning qarish jarayoni bilan chambarchas bog'liq.
3. Telomerlar va qarish o'rtasidagi munosabatlar
3.1 Telomerning qisqarishi qarish belgisi sifatida
Yosh o'sishi bilan ko'pchilik oddiy somatik hujayralardagi telomerlarning uzunligi asta-sekin qisqaradi, bu hodisa turli to'qimalar va organlarda kuzatiladi. Inson periferik qonining mononuklear hujayralarida telomer uzunligi yoshi bilan sezilarli darajada kamayadi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatadiki, telomerlarning qisqarishi qarish bilan bog'liq turli xil fiziologik o'zgarishlar, masalan, hujayralar ko'payish qobiliyatining pasayishi, to'qimalarni qayta tiklash qobiliyatining zaiflashishi va turli surunkali kasalliklar xavfi ortishi bilan chambarchas bog'liq. Hujayra darajasida, telomerlar kritik uzunlikka qisqarganda, hujayralar proliferativ qobiliyatini yo'qotadi va hujayra morfologiyasining o'zgarishi, metabolik faollikning pasayishi va qarish bilan bog'liq b-galaktosidaza (SA-b-Gal) ekspressiyasining kuchayishi bilan tavsiflangan qarish holatiga kiradi.
3.2 Telomerlarning qisqarishi qarishni keltirib chiqaradigan mexanizmlar
Telomerlarning qisqarishi qarishni qo'zg'atadigan mexanizmlar, birinchi navbatda, DNKning shikastlanishiga javob berish yo'llarini o'z ichiga oladi. Telomerlar ma'lum darajada qisqarganda, ularning tuzilishi beqaror bo'lib, telomera uchlaridagi himoya funktsiyasi yo'qoladi, bu esa xromosoma uchlarini DNKning hujayralar tomonidan zararlanish joyi sifatida tan olishga olib keladi. Bu ATM/ATR-p53-p21 yo'li kabi bir qator DNK shikastlanishiga javob signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi. Faollashgandan so'ng, ATM (ataksiya-telangiektaziya mutatsiyaga uchragan) yoki ATR (ataksiya-telangiektaziya va Rad3 bilan bog'liq) oqsillari quyi oqimdagi p53 oqsillarini fosforlaydi, ularning barqarorligini oshiradi va hujayra yadrosiga kirishiga yordam beradi. Muhim transkripsiya omili sifatida hujayra siklini to'xtatish va qarish bilan bog'liq bir qator genlarning, shu jumladan p21 ifodasini tartibga soladi. p21 siklinga bog'liq kinazalarning (CDK) faolligini inhibe qiladi, shu bilan hujayralarning G1 fazasidan S fazasiga o'tishini oldini oladi, bu hujayra siklini to'xtatishga olib keladi va natijada hujayra qarishini qo'zg'atadi. Telomerning qisqarishi, shuningdek, mitoxondriyal funktsiyaga ta'sir qilish orqali qarishni rag'batlantirishi mumkin. Telomerning shikastlanishi mitoxondriyal oksidlovchi stressning kuchayishiga va mitoxondriyal membrana potentsialining pasayishiga olib keladi, shu bilan mitoxondrial energiya almashinuvi va hujayra ichidagi redoks muvozanatiga ta'sir qiladi, qarish jarayonini tezlashtiradi.
3.3 Telomerlar va yoshga bog'liq kasalliklar
Yurak-qon tomir kasalliklari, neyrodegenerativ kasalliklar va saraton kabi ko'plab yoshga bog'liq kasalliklar telomerlarning qisqarishi bilan chambarchas bog'liq. Yurak-qon tomir kasalliklarida telomerning qisqarishi endotelial hujayra disfunktsiyasi va aterosklerozning rivojlanishi bilan chambarchas bog'liq. Koroner yurak kasalligi bilan og'rigan bemorlarda periferik qon leykotsitlarining telomer uzunligi sog'lom odamlarga qaraganda ancha qisqaroq va telomer uzunligi kasallikning og'irligi bilan salbiy bog'liqdir. Altsgeymer kasalligi va Parkinson kasalligi kabi neyrodegenerativ kasalliklarda miyadagi neyronlardagi telomer uzunligi ham sezilarli darajada qisqaradi. Telomerning qisqarishi DNK shikastlanishining to'planishiga va neyronlarda apoptozning kuchayishiga olib kelishi mumkin va shu bilan neyrodegenerativ jarayonlarning rivojlanishini tezlashtiradi. Saraton kasalligida saraton hujayralari odatda telomer uzunligini saqlab qolish mexanizmlariga ega bo'lsa ham (masalan, telomeraza faollashishi), o'simta hosil bo'lishining dastlabki bosqichlarida telomerning qisqarishi genomik beqarorlikni keltirib chiqarishi, gen mutatsiyalari ehtimolini oshirishi va o'simta rivojlanishi uchun asos bo'lishi mumkin.
4. Telomerlar va avtofagiya o'rtasidagi aloqa
4.1 Telomerlar tomonidan avtofagiyani tartibga solish
Avtofagiya hujayra ichidagi muhitning barqarorligini ta'minlab, zararlangan organellalarni, noto'g'ri qatlamlangan oqsillarni va patogenlarni hujayradan olib tashlaydigan muhim hujayra ichidagi o'z-o'zini buzish va qayta ishlash mexanizmidir. Yaqinda o'tkazilgan tadqiqotlar telomerlar va avtofagiya o'rtasida murakkab tartibga soluvchi munosabatlar mavjudligini ko'rsatdi. Telomerning qisqarishi otofagiyaga olib kelishi mumkin. Telomerlar hujayra bo'linishi yoki boshqa omillar tufayli ma'lum darajada qisqarganda, ular hujayra ichidagi stress signalizatsiya yo'llarini faollashtiradi va shu bilan autofagiyani qo'zg'atadi. Ba'zi telomeraza etishmovchiligi bo'lgan hujayra modellarida, telomerlar asta-sekin qisqarganligi sababli, avtofagiya bilan bog'liq oqsillarning ifoda darajalari sezilarli darajada oshadi va autofagosomalar soni ham sezilarli darajada oshadi. Avtofagiya telomer barqarorligiga o'zaro ta'sir qilishi mumkin. DNKning shikastlanish omillarini tozalash va hujayraning atrof-muhit barqarorligini ta'minlash orqali avtofagiya bilvosita telomerlarni shikastlanishdan himoya qiladi va telomerni qisqartirish jarayonini sekinlashtiradi.
2-rasm PBMClarda aberrant telomerik tuzilmalarning ko'pligi donor yoshi bilan ortadi.
4.2 Avtofagiyaning telomer bilan tartibga solinishining molekulyar mexanizmlari
Telomerlar avtofagiyani tartibga soluvchi molekulyar mexanizmlar bir nechta signal yo'llarini o'z ichiga oladi. Ular orasida mTOR (rapamitsinning mexanik nishoni) signalizatsiya yo'li telomerlar va avtofagiyani bog'laydigan asosiy ko'prik bo'lib xizmat qiladi. mTOR - serin/treonin oqsil kinazasi bo'lib, hujayra ichidagi ozuqa holatini, energiya darajasini va o'sish omili signallarini sezadi va shu bilan o'sish, ko'payish va autofagiya kabi hujayra jarayonlarini tartibga soladi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, telomerazaning katalitik bo'linmasi TERT (telomeraza teskari transkriptaza) mTOR bilan o'zaro ta'sir qilishi va mTOR kompleksi 1 (mTORC1) ning kinaz faolligini inhibe qilishi mumkin. Oddiy sharoitlarda mTORC1 faollashtirilgan holatda bo'lib, avtofagiyaning paydo bo'lishini inhibe qiladi. Biroq, telomerlar qisqarganda yoki TERT ifodasi g'ayritabiiy bo'lsa, TERT ning mTORC1 ga inhibitiv ta'siri kuchayadi, bu esa mTORC1 faolligini pasayishiga olib keladi va shu bilan autofagiyadagi inhibisyonni oshiradi va uning boshlanishiga yordam beradi.
Bundan tashqari, p53 signalizatsiya yo'li ham avtofagiyaning telomera regulyatsiyasida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Telomerning qisqarishi p53 signalizatsiya yo'lini faollashtiradi va p53 autofagiya bilan bog'liq genlarning ifodasini to'g'ridan-to'g'ri modulyatsiya qilish yoki mTOR signalizatsiya yo'liga bilvosita ta'sir qilish orqali autofagiyani tartibga solishi mumkin. Xususan, p53 LC3 va Beclin1 kabi otofagiya bilan bog'liq genlarning ifodasini kuchaytirishi mumkin, bu autofagosomalarning shakllanishiga yordam beradi va shu bilan autofagiyani qo'zg'atadi.
4.3 Avtofagiyaning telomer barqarorligiga ta'siri
Avtofagiyaning telomer barqarorligiga ta'siri, asosan, hujayra ichidagi muhitda gomeostazni saqlab turish orqali erishiladi. Avtofagiya hujayralardagi to'plangan reaktiv kislorod turlarini (ROS) tozalashi mumkin, bu telomer DNKsiga oksidlovchi stressning shikastlanishini kamaytiradi. ROS hujayra metabolizmi jarayonida hosil bo'lgan yuqori reaktiv molekulalardir va haddan tashqari ROS DNKning oksidlovchi shikastlanishiga, shu jumladan telomer DNKiga zarar etkazishi mumkin. Avtofagiya, shuningdek, hujayra ichidagi shikastlangan mitoxondriyalarni buzishi mumkin, bu esa mitoxondriyal disfunktsiya natijasida kelib chiqqan ROS haddan tashqari ishlab chiqarilishining oldini oladi. Bundan tashqari, avtofagiya DNKning noto'g'ri katlanmış yoki yig'ilgan shakllarini yo'q qiladi, oqsillarni va telomerni saqlash bilan bog'liq boshqa oqsillarni shikastlaydi, ularning normal ishlashini ta'minlaydi va shu bilan telomer barqarorligini saqlaydi. Tadqiqotlar shuni ko'rsatdiki, avtofagiya nuqsonlari bo'lgan hujayralar telomer DNKsining shikastlanishi va telomerning qisqarishi tezlashadi, avtofagiyani qo'zg'atish esa bu hodisalarni yaxshilashi mumkin.
Telomer nazariyasining qarishga qarshi tadqiqotlarda qo'llanilishi
5.1 Telomeraza faollashtirish strategiyalari
Telomeraning qisqarishi qarish bilan chambarchas bog'liq bo'lganligi sababli, telomerazani faollashtirish orqali telomer uzunligini saqlab qolish qarishga qarshi tadqiqotlarning muhim yo'nalishiga aylandi. Telomeraza - bu RNK va oqsillardan tashkil topgan ribonukleoprotein kompleksi bo'lib, u telomer DNKsini sintez qilish va uni xromosomalar uchlariga qo'shish uchun shablon sifatida o'z RNKidan foydalanishi mumkin va shu bilan telomera uzunligini uzaytiradi. Ba'zi tadqiqotlar telomerazani faollashtirish uchun kichik molekulali birikmalardan foydalangan. TA-65 Astragalusdan olingan kichik molekulali birikma bo'lib, telomeraza faollashtiruvchi ta'sirga ega. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda, TA-65 qo'llanilgandan so'ng, sichqonlarning telomer uzunligi ma'lum darajada uzaytirildi va terining ingichkalashi va sochlarning ingichkalashi kabi yoshga bog'liq ba'zi fenotiplar ham yaxshilandi.
5.2 Avtofagiyani tartibga solish strategiyalari
Hujayra gomeostazini saqlash va telomerlarni himoya qilishda avtofagiyaning muhim rolini hisobga olgan holda, autofagiyani tartibga solish ham qarishga qarshi potentsial strategiyaga aylandi. Bir tomondan, otofagiya dori yoki ozuqaviy aralashuvlar orqali qo'zg'atilishi mumkin. Rapamitsin klassik mTOR inhibitori bo'lib, mTORC1 faolligini inhibe qilish orqali autofagiyani keltirib chiqaradi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda rapamisin bilan davolash sichqonchaning umrini uzaytirdi va yoshga bog'liq fiziologik funktsiyalarni yaxshiladi. Resveratrol va kurkumin kabi ba'zi tabiiy mahsulotlar ham avtofagiyani keltirib chiqarishi haqida xabar berilgan. Ushbu tabiiy mahsulotlar SIRT1 (jim axborot regulyatori 1) kabi signalizatsiya yo'llarini faollashtirish orqali autofagiyani tartibga solishi mumkin. Hujayralar yoki avtofagiya funktsiyasi buzilgan shaxslar uchun gen terapiyasi orqali autofagiya funktsiyasi tiklanishi mumkin. Avtofagiya bilan bog'liq genlar hujayralardagi avtofagiya qobiliyatini oshirish uchun gen vektorlari orqali hujayralarga kiritilishi mumkin.
5.3 Birlashtirilgan aralashuv strategiyalari
Telomerlar, qarish va avtofagiya o'rtasidagi murakkab o'zaro ta'sirni hisobga olgan holda, telomerlar va avtofagiyaga qaratilgan qo'shma aralashuv yanada samarali qarishga qarshi strategiyani ko'rsatishi mumkin. Telomeraza faollashtiruvchilari va otofagiya induktorlari bir vaqtning o'zida ishlatilishi mumkin: telomeraza faollashtiruvchilari telomera uzunligini uzaytiradi, avtofagiya induktorlari esa zararlangan hujayra tarkibiy qismlarini tozalaydi, hujayra gomeostazini saqlaydi va sinergik ravishda qarishga qarshi ta'sir ko'rsatadi. Hayvonlarda o'tkazilgan tajribalarda telomeraza faollashtiruvchilari va avtofagiya induktorlarini birgalikda qo'llash har ikkala agentga qaraganda ko'proq qarishga qarshi ta'sir ko'rsatdi, masalan, yoshga bog'liq fiziologik funktsiyalarni yaxshilash va hayvonlarning umrini uzaytirish.
Xulosa
Telomerlar qarish va avtofagiya jarayonlarida hal qiluvchi rol o'ynaydi. Telomerning qisqarishi qarishning asosiy belgisi sifatida DNKning shikastlanishiga javob yo'llarini faollashtirish va mitoxondriyal funktsiyaga ta'sir qilish kabi mexanizmlar orqali hujayra qarishi va qarish bilan bog'liq turli kasalliklarni keltirib chiqaradi. Telomerlar va avtofagiya o'rtasida murakkab tartibga solish aloqasi mavjud. Telomerlar avtofagiyani mTOR va p53 kabi signalizatsiya yo'llari orqali tartibga solishi mumkin, avtofagiya esa hujayra ichidagi atrof-muhit gomeostazini saqlab, telomer barqarorligini himoya qiladi. Telomera nazariyasiga asoslangan qarishga qarshi tadqiqotlar, masalan, telomeraza faollashtirish strategiyalari, avtofagiyani tartibga solish strategiyalari va aralash aralashuv strategiyalari qarishni kechiktirish va yoshga bog'liq kasalliklarni davolash uchun keng istiqbollarni taklif etadi.
Manbalar
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G va boshqalar. Telomerlar keksa odamlarda aberrant tuzilmalarni tobora rivojlantirmoqda[J]. Gerontologiya seriyasi a-Biologiya fanlari va tibbiyot fanlari jurnallari, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraza mitoxondrial ROS vositachiligida autofagiyani tartibga solish orqali oksidlovchi stressga hujayra javobiga ta'sir qiladi [J]. Molekulyar fanlar xalqaro jurnali, 2019,20.
[3] Chju Y, Liu X, Ding X va boshqalar. Telomer va uning qarish yo'llaridagi roli: telomerning qisqarishi, hujayra qarishi va mitoxondriya disfunktsiyasi [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J va boshqalar. Telomeraza teskari transkriptaza mTORC1.[J] orqali bazal va aminokislotalar ochligidan kelib chiqqan autofagiyani keltirib chiqaradi. Biokimyoviy va biofizikaviy tadqiqotlar aloqalari, 2016,478 3: 1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomer uzunligi biologik yoshning belgisi sifatida: zamonaviy, ochiq muammolar va kelajak istiqbollari[J]. Genetikadagi chegaralar, 11-jild - 2020.
