Por Cocer Peptides 
hai 1 mes
TODOS OS ARTIGOS E A INFORMACIÓN SOBRE PRODUTOS QUE SE PROPORCIONAN NESTE SITIO WEB TEN ÚNICAMENTE PARA A DIFUSIÓN DA INFORMACIÓN E FINS EDUCATIVOS.
Os produtos proporcionados neste sitio web están destinados exclusivamente á investigación in vitro. A investigación in vitro (latín: *in glass*, que significa en vidro) realízase fóra do corpo humano. Estes produtos non son farmacéuticos, non foron aprobados pola Administración de Drogas e Alimentos dos Estados Unidos (FDA) e non se deben usar para previr, tratar ou curar ningunha condición médica, enfermidade ou doenza. Está estrictamente prohibido por lei introducir estes produtos no corpo humano ou animal de calquera forma.
1.Visión xeral
No campo das ciencias da vida, o envellecemento e a autofaxia son importantes áreas de investigación que atraeron considerable atención. Os telómeros, como estruturas especiais nos extremos dos cromosomas, xogan un papel fundamental en ambos procesos. A medida que avanza a investigación, a complexa relación entre os telómeros, o envellecemento e a autofaxia é cada vez máis clara.
Figura 1 Desgaste dos telómeros, lonxitude dos telómeros e telomerase.
2.Visión xeral da estrutura e función dos telómeros
2.1 Estrutura dos telómeros
Os telómeros son secuencias de nucleótidos repetitivas altamente conservadas situadas nos extremos dos cromosomas lineais dos organismos eucariotas. Consisten en secuencias repetitivas sinxelas ricas en guanina (G), sendo a secuencia repetida dos telómeros humanos TTAGGG. Esta estrutura protexe os extremos dos cromosomas da degradación polas nucleases, impide a fusión cromosómica e mantén a estabilidade cromosómica. A estrutura dos telómeros está formada principalmente por ADN telomérico e proteínas que se unen a el. Estas proteínas interactúan co ADN telomérico para formar estruturas específicas de orde superior, mellorando aínda máis a estabilidade dos telómeros.
2.2 Funcións dos telómeros
Unha das funcións primarias dos telómeros é abordar o 'problema da replicación final'. Debido ás características da replicación do ADN, as ADN polimerases convencionais non poden replicar completamente os extremos dos cromosomas lineais, o que leva a un acurtamento gradual dos telómeros con cada división celular. A presenza de telómeros amortece este acurtamento final, garantindo a integridade e estabilidade dos cromosomas. Os telómeros tamén xogan un papel crucial na regulación do ciclo celular. Cando os telómeros se acurtan ata certo punto, desencadean puntos de control do ciclo celular, o que fai que as células entren en senescencia ou apoptose, limitando así a súa capacidade de proliferación ilimitada. Este mecanismo é importante para previr a formación de tumores e está estreitamente relacionado co proceso de envellecemento dos organismos.
3. A relación entre os telómeros e o envellecemento
3.1 Acurtamento dos telómeros como marcador do envellecemento
A medida que aumenta a idade, a lonxitude dos telómeros na maioría das células somáticas normais acurta gradualmente, un fenómeno observado en varios tecidos e órganos. Nas células mononucleares do sangue periférico humano, a lonxitude dos telómeros diminúe significativamente coa idade. A investigación indica que o acurtamento dos telómeros está estreitamente asociado con varios cambios fisiolóxicos relacionados co envellecemento, como a redución da capacidade de proliferación celular, a capacidade de rexeneración dos tecidos debilitada e o aumento do risco de varias enfermidades crónicas. A nivel celular, cando os telómeros se acurtan ata unha lonxitude crítica, as células perden a súa capacidade proliferativa e entran nun estado senescente, caracterizado por unha morfoloxía celular alterada, redución da actividade metabólica e aumento da expresión da β-galactosidase (SA-β-Gal) asociada á senescencia.
3.2 Mecanismos polos que o acurtamento dos telómeros provoca o envellecemento
Os mecanismos polos que o acurtamento dos telómeros provoca o envellecemento implican principalmente vías de resposta ao dano no ADN. Cando os telómeros se acurtan ata certo punto, a súa estrutura vólvese inestable e pérdese a función protectora nos extremos dos telómeros, o que leva ao recoñecemento dos extremos dos cromosomas como sitios de danos no ADN polas células. Isto activa unha serie de vías de sinalización da resposta ao dano no ADN, como a vía ATM/ATR-p53-p21. Tras a súa activación, as proteínas ATM (ataxia-telangiectasia mutada) ou ATR (ataxia-telangiectasia e relacionadas con Rad3) fosforilan as proteínas p53 augas abaixo, aumentando a súa estabilidade e favorecendo a súa entrada no núcleo celular. Como factor de transcrición importante, regula a expresión dunha serie de xenes relacionados coa detención do ciclo celular e a senescencia, incluíndo p21. p21 inhibe a actividade das quinases dependentes da ciclina (CDKs), evitando así que as células progresen da fase G1 á fase S, o que leva á detención do ciclo celular e, finalmente, desencadea a senescencia celular. O acurtamento dos telómeros tamén pode promover a senescencia ao afectar a función mitocondrial. O dano dos telómeros leva a un aumento do estrés oxidativo mitocondrial e a redución do potencial da membrana mitocondrial, afectando así o metabolismo da enerxía mitocondrial e o equilibrio redox intracelular, acelerando o proceso de envellecemento.
3.3 Telómeros e enfermidades relacionadas coa idade
Moitas enfermidades relacionadas coa idade, como enfermidades cardiovasculares, enfermidades neurodexenerativas e cancro, están estreitamente relacionadas co acurtamento dos telómeros. Nas enfermidades cardiovasculares, o acurtamento dos telómeros está estreitamente asociado coa disfunción das células endoteliais e o desenvolvemento da aterosclerose. A lonxitude dos telómeros de leucocitos de sangue periférico en pacientes con enfermidade coronaria é significativamente máis curta que nos controis sans, e a lonxitude dos telómeros está correlacionada negativamente coa gravidade da enfermidade. En enfermidades neurodexenerativas como a enfermidade de Alzheimer e a enfermidade de Parkinson, a lonxitude dos telómeros nas neuronas do cerebro tamén se reduce significativamente. O acurtamento dos telómeros pode levar á acumulación de danos no ADN e ao aumento da apoptose nas neuronas, acelerando así a progresión dos procesos neurodexenerativos. No cancro, aínda que as células cancerosas normalmente posúen mecanismos para manter a lonxitude dos telómeros (como a activación da telomerase), o acurtamento dos telómeros nas fases iniciais da tumorigénesis pode desencadear inestabilidade xenómica, aumentando a probabilidade de mutacións xenéticas e proporcionando unha base para o desenvolvemento do tumor.
4. A relación entre telómeros e autofaxia
4.1 Regulación da autofaxia por telómeros
A autofaxia é un importante mecanismo intracelular de autodegradación e reciclaxe que elimina os orgánulos danados, as proteínas mal pregadas e os patóxenos da célula, mantendo a estabilidade do medio intracelular. Estudos recentes demostraron que existe unha complexa relación reguladora entre os telómeros e a autofaxia. O acurtamento dos telómeros pode inducir a autofaxia. Cando os telómeros se acurtan ata certo punto debido á división celular ou a outros factores, activan vías de sinalización de estrés intracelular, desencadeando así a autofaxia. Nalgúns modelos celulares con deficiencia de telomerase, a medida que os telómeros se acurtan progresivamente, os niveis de expresión das proteínas relacionadas coa autofaxia aumentan significativamente e o número de autofagosomas tamén aumenta notablemente. A autofaxia tamén pode influír recíprocamente na estabilidade dos telómeros. Ao limpar os factores de dano no ADN e manter a estabilidade ambiental celular, a autofaxia protexe indirectamente os telómeros dos danos e ralentiza o proceso de acurtamento dos telómeros.
Figura 2 A abundancia de estruturas teloméricas aberrantes en PBMC aumenta coa idade do doador.
4.2 Mecanismos moleculares de regulación de telómeros da autofaxia
Os mecanismos moleculares polos que os telómeros regulan a autofaxia implican múltiples vías de sinalización. Entre estes, a vía de sinalización mTOR (obxectivo mecanicista da rapamicina) serve como ponte clave que une os telómeros e a autofaxia. mTOR é unha proteína quinase serina/treonina que detecta o estado de nutrientes intracelulares, os niveis de enerxía e os sinais do factor de crecemento, polo que regula os procesos celulares como o crecemento, a proliferación e a autofaxia. A investigación demostrou que a subunidade catalítica da telomerase, TERT (telomerase reverse transcriptase), pode interactuar con mTOR e inhibir a actividade quinase do complexo mTOR 1 (mTORC1). En condicións normais, mTORC1 está nun estado activado, inhibindo a aparición de autofaxia. Non obstante, cando os telómeros se acurtan ou a expresión de TERT é anormal, o efecto inhibidor de TERT sobre mTORC1 realízase, o que leva a unha actividade reducida de mTORC1, polo que se aumenta a inhibición da autofaxia e promove o seu inicio.
Ademais, a vía de sinalización p53 tamén xoga un papel crucial na regulación dos telómeros da autofaxia. O acurtamento dos telómeros activa a vía de sinalización p53, e p53 pode regular a autofaxia modulando directamente a expresión de xenes relacionados coa autofaxia ou influíndo indirectamente na vía de sinalización de mTOR. En concreto, a p53 pode regular positivamente a expresión de xenes relacionados coa autofaxia como LC3 e Beclin1, promovendo a formación de autofagosomas e inducindo así a autofaxia.
4.3 O efecto da autofaxia na estabilidade dos telómeros
O efecto da autofaxia sobre a estabilidade dos telómeros conséguese principalmente mantendo a homeostase no medio intracelular. A autofaxia pode eliminar as especies reactivas de osíxeno (ROS) acumuladas nas células, reducindo o dano do estrés oxidativo ao ADN dos telómeros. Os ROS son moléculas altamente reactivas producidas durante o metabolismo celular e un exceso de ROS pode causar danos oxidativos no ADN, incluíndo danos no ADN dos telómeros. A autofaxia tamén pode degradar as mitocondrias danadas dentro das células, evitando a produción excesiva de ROS causada pola disfunción mitocondrial. Ademais, a autofaxia pode limpar formas mal pregadas ou agregadas de proteínas reparadoras de danos no ADN e outras proteínas relacionadas co mantemento dos telómeros, garantindo a súa función normal e mantendo así a estabilidade dos telómeros. Os estudos demostraron que as células con defectos de autofaxia presentan un maior dano no ADN dos telómeros e un acurtamento acelerado dos telómeros, mentres que inducir a autofaxia pode mellorar estes fenómenos.
Aplicacións da teoría dos telómeros na investigación antienvellecemento
5.1 Estratexias de activación da telomerase
Dado que o acurtamento dos telómeros está estreitamente asociado co envellecemento, manter a lonxitude dos telómeros mediante a activación da telomerase converteuse nunha dirección importante na investigación contra o envellecemento. A telomerase é un complexo de ribonucleoproteínas composto por ARN e proteínas que pode usar o seu propio ARN como molde para sintetizar ADN telómero e engadilo aos extremos dos cromosomas, ampliando así a lonxitude dos telómeros. Algúns estudos utilizaron compostos de moléculas pequenas para activar a telomerase. O TA-65 é un composto de pequenas moléculas extraído do astrágalo, que ten efectos activadores da telomerase. En experimentos con animais, tras a administración de TA-65, a lonxitude dos telómeros dos ratos estendeuse ata certo punto, e tamén se melloraron algúns fenotipos relacionados coa idade, como o adelgazamento da pel e do cabelo.
5.2 Estratexias de regulación da autofaxia
Dado o importante papel da autofaxia no mantemento da homeostase celular e na protección dos telómeros, a regulación da autofaxia tamén se converteu nunha estratexia potencial para o anti-envellecemento. Por unha banda, a autofaxia pódese inducir mediante intervencións fármacas ou nutricionais. A rapamicina é un inhibidor clásico de mTOR que induce a autofaxia inhibindo a actividade de mTORC1. En experimentos con animais, o tratamento con rapamicina prolongou a vida útil do rato e mellorou as funcións fisiolóxicas relacionadas coa idade. Tamén se informou de que algúns produtos naturais, como o resveratrol e a curcumina, inducen a autofaxia. Estes produtos naturais poden regular a autofaxia activando vías de sinalización como SIRT1 (regulador de información silenciosa 1). Para as células ou os individuos con función de autofaxia deteriorada, a función de autofaxia pódese restaurar mediante terapia xénica. Os xenes relacionados coa autofaxia pódense introducir nas células mediante vectores xenéticos para mellorar a capacidade de autofaxia celular.
5.3 Estratexias de intervención combinadas
Dada a complexa interacción entre os telómeros, o envellecemento e a autofaxia, a intervención combinada dirixida tanto aos telómeros como á autofaxia pode representar unha estratexia antienvellecemento máis eficaz. Os activadores da telomerase e os indutores da autofaxia pódense usar simultáneamente: os activadores da telomerase estenden a lonxitude dos telómeros, mentres que os inductores da autofaxia eliminan os compoñentes celulares danados, mantendo a homeostase celular e exercendo sinérxicamente efectos anti-envellecemento. En experimentos con animais, o uso combinado de activadores de telomerase e inductores de autofaxia demostrou efectos anti-envellecemento máis significativos que calquera dos dous axentes só, como unha mellor mellora das funcións fisiolóxicas relacionadas coa idade e unha vida útil prolongada dos animais.
Conclusión
Os telómeros xogan un papel crucial nos procesos de envellecemento e autofaxia. O acurtamento dos telómeros, como un marcador clave do envellecemento, desencadea o envellecemento celular e varias enfermidades relacionadas co envellecemento mediante mecanismos como a activación das vías de resposta ao dano no ADN e a afectación á función mitocondrial. Existe unha complexa relación interreguladora entre os telómeros e a autofaxia. Os telómeros poden regular a autofaxia a través de vías de sinalización como mTOR e p53, mentres que a autofaxia protexe a estabilidade dos telómeros mantendo a homeostase ambiental intracelular. A investigación contra o envellecemento baseada na teoría dos telómeros, como as estratexias de activación da telomerase, as estratexias de regulación da autofaxia e as estratexias de intervención combinadas, ofrecen amplas perspectivas para atrasar o envellecemento e tratar enfermidades relacionadas coa idade.
Fontes
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Os telómeros desenvolven cada vez máis estruturas aberrantes en humanos envellecidos[J]. Revistas de Gerontoloxía Serie a-Ciencias Biolóxicas e Ciencias Médicas, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges on the Cellular Response to Oxidative Stress Through Mitocondrial ROS-Mediated Regulation of Autophagy [J]. Revista Internacional de Ciencias Moleculares, 2019.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Os telómeros e o seu papel nas vías de envellecemento: acurtamento dos telómeros, senescencia celular e disfunción mitocondrial [J]. Bioxerontoloxía, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. A transcriptase inversa da telomerase induce a autofaxia inducida pola fame de aminoácidos e basais a través de mTORC1.[J]. Comunicacións de investigación bioquímica e biofísica, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Bioological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Frontiers in Genetics, Volume 11 - 2020.
