Af Cocer Peptides 
1 måned siden
ALLE ARTIKLER OG PRODUKTINFORMATION LEVERET PÅ DENNE WEBSTED ER KUN TIL INFORMATIONSPREDNING OG UDDANNELSESFORMÅL.
Produkterne på denne hjemmeside er udelukkende beregnet til in vitro-forskning. In vitro-forskning (latin: *i glas*, hvilket betyder i glasvarer) udføres uden for den menneskelige krop. Disse produkter er ikke lægemidler, er ikke blevet godkendt af US Food and Drug Administration (FDA) og må ikke bruges til at forebygge, behandle eller helbrede nogen medicinsk tilstand, sygdom eller lidelse. Det er strengt forbudt ved lov at indføre disse produkter i menneskers eller dyrs krop i nogen form.
1.Oversigt
Inden for biovidenskaberne er aldring og autofagi vigtige forskningsområder, der har tiltrukket sig betydelig opmærksomhed. Telomerer, som specielle strukturer i enderne af kromosomerne, spiller en nøglerolle i begge processer. Efterhånden som forskningen skrider frem, bliver det komplekse forhold mellem telomerer, aldring og autofagi mere og mere tydeligt.
Figur 1 Telomernedslidning, telomerlængde og telomerase.
2.Oversigt over telomerstruktur og funktion
2.1 Telomerstruktur
Telomerer er stærkt konserverede gentagne nukleotidsekvenser placeret i enderne af lineære kromosomer i eukaryote organismer. De består af simple gentagne sekvenser rige på guanin (G), hvor den humane telomer-gentagelsessekvens er TTAGGG. Denne struktur beskytter enderne af kromosomerne mod nedbrydning af nukleaser, forhindrer kromosomfusion og opretholder kromosomstabilitet. Telomerernes struktur består primært af telomert DNA og proteiner, der binder til det. Disse proteiner interagerer med telomert DNA for at danne specifikke højere ordens strukturer, hvilket yderligere forbedrer telomerstabiliteten.
2.2 Telomerers funktioner
En af de primære funktioner af telomerer er at løse 'slutreplikationsproblemet'. På grund af DNA-replikationens egenskaber kan konventionelle DNA-polymeraser ikke fuldt ud replikere enderne af lineære kromosomer, hvilket fører til gradvis telomerforkortelse med hver celledeling. Tilstedeværelsen af telomerer buffer denne endeforkortning, hvilket sikrer kromosomernes integritet og stabilitet. Telomerer spiller også en afgørende rolle i cellecyklusregulering. Når telomerer forkortes til en vis grad, udløser de cellecykluskontrolpunkter, hvilket får celler til at gå i alderdom eller apoptose, og derved begrænse deres evne til ubegrænset spredning. Denne mekanisme er væsentlig til at forhindre tumordannelse og er tæt forbundet med organismers ældningsprocessen.
3. Forholdet mellem telomerer og aldring
3.1 Telomerafkortning som en markør for aldring
Efterhånden som alderen stiger, forkortes længden af telomerer i de fleste normale somatiske celler gradvist, et fænomen, der observeres i forskellige væv og organer. I humane perifere mononukleære blodceller falder telomerlængden signifikant med alderen. Forskning tyder på, at telomerforkortning er tæt forbundet med forskellige fysiologiske ændringer relateret til aldring, såsom nedsat celleproliferationskapacitet, svækket vævsregenerativ evne og øget risiko for forskellige kroniske sygdomme. På celleniveau, når telomerer forkortes til en kritisk længde, mister celler deres proliferative kapacitet og går ind i en senescent tilstand, karakteriseret ved ændret cellemorfologi, reduceret metabolisk aktivitet og øget ekspression af senescens-associeret β-galactosidase (SA-β-Gal).
3.2 Mekanismer, hvorved telomerforkortning udløser aldring
De mekanismer, hvorved telomerforkortning udløser aldring, involverer primært DNA-skade responsveje. Når telomerer forkortes til en vis grad, bliver deres struktur ustabil, og den beskyttende funktion ved telomer-enderne går tabt, hvilket fører til genkendelse af kromosomender som DNA-skadesteder af celler. Dette aktiverer en række DNA-skadereaktionssignalveje, såsom ATM/ATR-p53-p21-vejen. Ved aktivering fosforylerer ATM (ataxia-telangiectasia mutated) eller ATR (ataxia-telangiectasia og Rad3-relaterede) proteiner nedstrøms p53-proteiner, hvilket øger deres stabilitet og fremmer deres indtræden i cellekernen. Som en vigtig transkriptionsfaktor regulerer ekspressionen af en række gener relateret til cellecyklusstop og senescens, herunder p21. p21 hæmmer aktiviteten af cyclin-afhængige kinaser (CDK'er), og forhindrer derved celler i at udvikle sig fra G1-fasen til S-fasen, hvilket fører til cellecyklusstandsning og i sidste ende udløser cellulær senescens. Telomerforkortning kan også fremme ældning ved at påvirke mitokondriefunktionen. Telomerskader fører til øget mitokondrielt oxidativt stress og reduceret mitokondrielt membranpotentiale, hvilket påvirker mitokondriel energimetabolisme og intracellulær redoxbalance, hvilket fremskynder aldringsprocessen.
3.3 Telomerer og aldersrelaterede sygdomme
Mange aldersrelaterede sygdomme, såsom hjerte-kar-sygdomme, neurodegenerative sygdomme og kræft, er tæt forbundet med telomerforkortning. Ved hjerte-kar-sygdomme er telomerforkortning tæt forbundet med endotelcelledysfunktion og udvikling af åreforkalkning. Perifer blodleukocyttelomerlængde hos patienter med koronar hjertesygdom er signifikant kortere end hos raske kontroller, og telomerlængde er negativt korreleret med sygdommens sværhedsgrad. Ved neurodegenerative sygdomme som Alzheimers sygdom og Parkinsons sygdom er telomerlængden i neuroner i hjernen også væsentligt forkortet. Telomerforkortning kan føre til ophobning af DNA-skader og øget apoptose i neuroner, og derved accelerere progressionen af neurodegenerative processer. I cancer, selvom kræftceller typisk besidder mekanismer til at opretholde telomerlængde (såsom telomeraseaktivering), kan telomerafkortning i de tidlige stadier af tumorigenese udløse genomisk ustabilitet, hvilket øger sandsynligheden for genmutationer og giver et grundlag for tumorudvikling.
4. Forholdet mellem telomerer og autofagi
4.1 Regulering af autofagi af telomerer
Autofagi er en vigtig intracellulær selvnedbrydnings- og genbrugsmekanisme, der fjerner beskadigede organeller, fejlfoldede proteiner og patogener fra cellen, og opretholder stabiliteten af det intracellulære miljø. Nylige undersøgelser har vist, at der er et komplekst regulatorisk forhold mellem telomerer og autofagi. Telomerforkortning kan fremkalde autofagi. Når telomerer til en vis grad forkortes på grund af celledeling eller andre faktorer, aktiverer de intracellulære stresssignalveje og udløser derved autofagi. I nogle telomerase-deficiente cellemodeller stiger ekspressionsniveauerne af autofagi-relaterede proteiner betydeligt, når telomerer gradvist forkortes, og antallet af autophagosomer stiger også markant. Autofagi kan også gensidigt påvirke telomerstabiliteten. Ved at fjerne DNA-skadefaktorer og vedligeholde cellulær miljøstabilitet beskytter autofagi indirekte telomerer mod skader og sinker telomerforkortningsprocessen.
Figur 2. Overfloden af afvigende telomere strukturer i PBMC'er stiger med donoralderen.
4.2 Molekylære mekanismer for telomerregulering af autofagi
De molekylære mekanismer, hvorved telomerer regulerer autofagi, involverer flere signalveje. Blandt disse fungerer mTOR (mekanistisk mål for rapamycin) signalvejen som en nøglebro, der forbinder telomerer og autofagi. mTOR er en serin/threonin-proteinkinase, der registrerer intracellulær næringsstofstatus, energiniveauer og vækstfaktorsignaler og regulerer derved cellulære processer såsom vækst, proliferation og autofagi. Forskning har vist, at den katalytiske underenhed af telomerase, TERT (telomerase revers transcriptase), kan interagere med mTOR og hæmme kinaseaktiviteten af mTOR-komplekset 1 (mTORC1). Under normale forhold er mTORC1 i en aktiveret tilstand, hvilket hæmmer forekomsten af autofagi. Men når telomerer forkortes eller TERT-ekspression er unormal, forstærkes den hæmmende effekt af TERT på mTORC1, hvilket fører til reduceret mTORC1-aktivitet, hvorved hæmningen på autofagi løftes og dens initiering fremmes.
Derudover spiller p53-signalvejen også en afgørende rolle i telomerregulering af autofagi. Telomerafkortning aktiverer p53-signalvejen, og p53 kan regulere autofagi ved direkte at modulere ekspressionen af autofagi-relaterede gener eller indirekte påvirke mTOR-signalvejen. Specifikt kan p53 opregulere ekspressionen af autofagi-relaterede gener såsom LC3 og Beclin1, fremme dannelsen af autophagosomer og derved inducere autophagy.
4.3 Effekten af autofagi på telomerstabilitet
Effekten af autofagi på telomerstabilitet opnås hovedsageligt ved at opretholde homeostase i det intracellulære miljø. Autophagy kan fjerne akkumulerede reaktive oxygenarter (ROS) i celler, hvilket reducerer oxidativ stress-skade på telomer-DNA. ROS er meget reaktive molekyler, der produceres under cellulær metabolisme, og overdreven ROS kan forårsage DNA-oxidativ skade, herunder skade på telomer-DNA. Autofagi kan også nedbryde beskadigede mitokondrier i celler, hvilket forhindrer overdreven ROS-produktion forårsaget af mitokondriel dysfunktion. Derudover kan autofagi fjerne fejlfoldede eller aggregerede former for DNA-skadereparationsproteiner og andre proteiner relateret til telomervedligeholdelse, hvilket sikrer deres normale funktion og derved opretholder telomerstabilitet. Undersøgelser har vist, at celler med autofagedefekter udviser øget telomer-DNA-skader og accelereret telomerforkortning, mens inducering af autofagi kan forbedre disse fænomener.
Anvendelser af telomere-teorien i anti-aldringsforskning
5.1 Telomerase aktiveringsstrategier
Da telomerafkortning er tæt forbundet med aldring, er opretholdelse af telomerlængde ved at aktivere telomerase blevet en vigtig retning i anti-aging forskning. Telomerase er et ribonukleoproteinkompleks sammensat af RNA og proteiner, der kan bruge sit eget RNA som skabelon til at syntetisere telomer-DNA og tilføje det til enderne af kromosomerne og derved forlænge telomer-længden. Nogle undersøgelser har brugt små molekyle forbindelser til at aktivere telomerase. TA-65 er en lille-molekyle forbindelse ekstraheret fra Astragalus, rapporteret at have telomerase-aktiverende virkninger. I dyreforsøg, efter administration af TA-65, blev telomerlængden af mus forlænget til en vis grad, og nogle aldersrelaterede fænotyper såsom hududtynding og hårudtynding blev også forbedret.
5.2 Autofagi reguleringsstrategier
I betragtning af den vigtige rolle, autofagi spiller i at opretholde cellulær homeostase og beskytte telomerer, er regulering af autofagi også blevet en potentiel strategi for anti-aldring. På den ene side kan autofagi induceres gennem lægemidler eller ernæringsmæssige indgreb. Rapamycin er en klassisk mTOR-hæmmer, der inducerer autofagi ved at hæmme aktiviteten af mTORC1. I dyreforsøg forlængede rapamycinbehandling musens levetid og forbedrede aldersrelaterede fysiologiske funktioner. Nogle naturlige produkter, såsom resveratrol og curcumin, er også blevet rapporteret at fremkalde autofagi. Disse naturlige produkter kan regulere autofagi ved at aktivere signalveje såsom SIRT1 (silent information regulator 1). For celler eller personer med nedsat autofagifunktion kan autofagifunktionen genoprettes gennem genterapi. Autophagy-relaterede gener kan indføres i celler via genvektorer for at forbedre cellulær autophagy-kapacitet.
5.3 Kombinerede interventionsstrategier
I betragtning af det komplekse samspil mellem telomerer, aldring og autofagi kan kombineret intervention rettet mod både telomerer og autofagi repræsentere en mere effektiv anti-aldringsstrategi. Telomerase-aktivatorer og autophagy-inducere kan bruges samtidigt: telomerase-aktivatorer forlænger telomerlængden, mens autophagy-inducere fjerner beskadigede cellulære komponenter, opretholder cellulær homeostase og synergistisk udøver anti-aldringseffekter. I dyreforsøg viste den kombinerede brug af telomerase-aktivatorer og autofagi-inducere mere signifikante anti-aldringseffekter end begge midler alene, såsom bedre forbedring af aldersrelaterede fysiologiske funktioner og forlænget dyrelevetid.
Konklusion
Telomerer spiller en afgørende rolle i processerne med aldring og autofagi. Telomerforkortning, som en nøglemarkør for aldring, udløser cellulær aldring og forskellige aldringsrelaterede sygdomme gennem mekanismer som aktivering af DNA-skaderesponsveje og påvirkning af mitokondriel funktion. Der er et komplekst interregulatorisk forhold mellem telomerer og autofagi. Telomerer kan regulere autofagi gennem signalveje såsom mTOR og p53, mens autofagi beskytter telomerstabilitet ved at opretholde intracellulær miljøhomeostase. Anti-aldringsforskning baseret på telomer-teorien, såsom telomeraseaktiveringsstrategier, autofagireguleringsstrategier og kombinerede interventionsstrategier, giver brede udsigter til at forsinke aldring og behandling af aldersrelaterede sygdomme.
Kilder
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomerer udvikler i stigende grad afvigende strukturer hos aldrende mennesker[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase påvirker den cellulære respons på oxidativ stress gennem mitokondriel ROS-medieret regulering af autofagi[J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomer og dens rolle i aldringsvejene: telomerforkortelse, celleældning og mitokondrier dysfunktion[J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomerase revers transkriptase inducerer basal- og aminosyresult-induceret autofagi gennem mTORC1.[J]. Biokemisk og biofysisk forskningskommunikation, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomerlængde som en markør for biologisk alder: state-of-the-art, åbne spørgsmål og fremtidsperspektiver[J]. Frontiers in Genetics, bind 11 - 2020.
