Cocer Peptides 
1 сарын өмнө
ЭНЭ Вэб сайтад тавигдсан БҮХ НИЙТЛЭЛ, БҮТЭЭГДЭХҮҮНИЙН МЭДЭЭЛЭЛ ЗӨВХӨН МЭДЭЭЛЭЛ ТҮГЭЭХ, БОЛОВСРУУЛАХ ЗОРИЛГООР БАЙНА.
Энэ вэб сайтад байгаа бүтээгдэхүүнүүд нь зөвхөн in vitro судалгаанд зориулагдсан болно. In vitro судалгаа (Латин: *шилэн дотор*, шилэн аяганд гэсэн утгатай) нь хүний биеийн гаднах судалгаа юм. Эдгээр бүтээгдэхүүн нь эмийн бүтээгдэхүүн биш, АНУ-ын Хүнс, Эмийн Захиргаа (FDA)-аас зөвшөөрөл аваагүй бөгөөд аливаа эрүүл мэндийн байдал, өвчин, эмгэгээс урьдчилан сэргийлэх, эмчлэх, эмчлэхэд ашиглах ёсгүй. Эдгээр бүтээгдэхүүнийг хүн, амьтны биед ямар ч хэлбэрээр нэвтрүүлэхийг хуулиар хатуу хориглоно.
1.Тойм
Амьдралын шинжлэх ухааны салбарт хөгшрөлт ба аутофаги нь ихээхэн анхаарал татсан чухал судалгааны салбар юм. Теломерууд нь хромосомын төгсгөлд байрладаг тусгай бүтцийн хувьд хоёуланд нь гол үүрэг гүйцэтгэдэг. Судалгааны явц ахих тусам теломер, хөгшрөлт, аутофаги хоорондын нарийн төвөгтэй холбоо улам бүр тодорхой болж байна.
Зураг 1 Теломерын элэгдэл, теломерын урт, теломераза.
2.Теломерын бүтэц, үйл ажиллагааны тойм
2.1 Теломерын бүтэц
Теломерууд нь эукариот организмын шугаман хромосомын төгсгөлд байрладаг маш их хадгалагдсан давтагдах нуклеотидын дараалал юм. Эдгээр нь гуанинаар баялаг (G) энгийн давтагдах дарааллуудаас бүрддэг бөгөөд хүний теломерын давталтын дараалал нь TTAGGG юм. Энэ бүтэц нь хромосомын төгсгөлийг нуклеазын нөлөөгөөр задрахаас хамгаалж, хромосомын нэгдлээс сэргийлж, хромосомын тогтвортой байдлыг хангадаг. Теломеруудын бүтэц нь үндсэндээ теломерийн ДНХ ба түүнтэй холбогддог уурагуудаас бүрддэг. Эдгээр уургууд нь теломерийн ДНХ-тэй харилцан үйлчилж, тусгай дээд эрэмбийн бүтцийг бий болгож, теломерын тогтвортой байдлыг сайжруулдаг.
2.2 Теломерын үйл ажиллагаа
Теломеруудын үндсэн үүргүүдийн нэг нь 'төгсгөлийн репликацийн асуудлыг' шийдвэрлэх явдал юм. ДНХ-ийн репликацийн онцлогоос шалтгаалан ердийн ДНХ полимеразууд шугаман хромосомын төгсгөлийг бүрэн хуулбарлаж чадахгүй тул эсийн хуваагдал бүрээр теломер аажмаар богиносдог. Теломерууд байгаа нь хромосомын бүрэн бүтэн байдал, тогтвортой байдлыг хангаж, энэ төгсгөлийн богиносголыг буфер болгодог. Теломерууд нь эсийн мөчлөгийн зохицуулалтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Теломерууд тодорхой хэмжээгээр богиноссон үед эсийн мөчлөгийн хяналтын цэгүүдийг өдөөж, эсүүд хөгшрөлт эсвэл апоптоз руу ороход хүргэдэг бөгөөд ингэснээр тэдний хязгааргүй үржих чадварыг хязгаарладаг. Энэ механизм нь хавдар үүсэхээс урьдчилан сэргийлэх ач холбогдолтой бөгөөд организмын хөгшрөлтийн үйл явцтай нягт холбоотой байдаг.
3. Теломер ба хөгшрөлтийн хоорондын хамаарал
3.1 Теломер богиносох нь хөгшрөлтийн тэмдэг юм
Нас ахих тусам ихэнх хэвийн соматик эсийн теломерын урт аажмаар богиносдог бөгөөд энэ нь янз бүрийн эд, эрхтэнд ажиглагддаг үзэгдэл юм. Хүний захын цусны мононуклеар эсүүдэд теломерын урт нас ахих тусам мэдэгдэхүйц буурдаг. Теломер богиносох нь эсийн үржих чадвар буурах, эдийг нөхөн сэргээх чадвар сулрах, төрөл бүрийн архаг өвчний эрсдэл нэмэгдэх зэрэг хөгшрөлттэй холбоотой янз бүрийн физиологийн өөрчлөлтүүдтэй нягт холбоотой болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Эсийн түвшинд теломерууд эгзэгтэй урт хүртэл богиносоход эсүүд үржих чадвараа алдаж, хөгшрөлтийн төлөвт ордог бөгөөд энэ нь эсийн морфологи өөрчлөгдөж, бодисын солилцооны идэвхжил буурч, хөгшрөлттэй холбоотой β-галактозидазын (SA-β-Gal) илэрхийлэл нэмэгддэг.
3.2 Теломер богиносох нь хөгшрөлтийг өдөөдөг механизмууд
Теломер богиносох нь хөгшрөлтийг өдөөдөг механизмууд нь голчлон ДНХ-ийн гэмтлийн хариу урвалыг хамардаг. Теломерууд тодорхой хэмжээгээр богиносоход бүтэц нь тогтворгүй болж, теломерын төгсгөлийн хамгаалалтын функц алдагдаж, хромосомын төгсгөлүүд нь ДНХ-ийн гэмтлийн цэгүүдийг эсүүдээр танихад хүргэдэг. Энэ нь ATM/ATR-p53-p21 зам гэх мэт ДНХ-ийн гэмтлийн хариу дохионы замыг идэвхжүүлдэг. Идэвхжүүлсний дараа ATM (атакси-телангиэктази мутацид орсон) эсвэл ATR (ataxia-telangiectasia ба Rad3-тэй холбоотой) уургууд нь доод урсгалын p53 уургуудыг фосфоржуулж, тогтвортой байдлыг нь нэмэгдүүлж, эсийн цөмд нэвтрэхийг дэмждэг. Транскрипцийн чухал хүчин зүйлийн хувьд эсийн мөчлөг саатах, хөгшрөлттэй холбоотой хэд хэдэн генийн илэрхийлэл, түүний дотор p21-ийг зохицуулдаг. p21 нь циклинээс хамааралтай киназын (CDKs) үйл ажиллагааг дарангуйлдаг бөгөөд ингэснээр эсүүд G1 үе шатаас S үе рүү шилжихээс сэргийлж, эсийн мөчлөгийг зогсоож, эцэст нь эсийн хөгшрөлтийг өдөөдөг. Теломер богиносох нь митохондрийн үйл ажиллагаанд нөлөөлж хөгшрөлтийг дэмждэг. Теломерын гэмтэл нь митохондрийн исэлдэлтийн стрессийг нэмэгдүүлж, митохондрийн мембраны потенциалыг бууруулж, улмаар митохондрийн энергийн солилцоо, эсийн доторх исэлдэлтийн тэнцвэрт байдалд нөлөөлж, хөгшрөлтийн явцыг хурдасгадаг.
3.3 Теломер ба насжилттай холбоотой өвчин
Зүрх судасны өвчин, мэдрэлийн эмгэг, хорт хавдар зэрэг насжилттай холбоотой олон өвчин нь теломер богиносохтой нягт холбоотой байдаг. Зүрх судасны эмгэгийн үед теломер богиносох нь эндотелийн эсийн үйл ажиллагааны алдагдал, атеросклерозын хөгжилтэй нягт холбоотой байдаг. Зүрхний титэм судасны өвчтэй өвчтөнүүдийн захын цусан дахь лейкоцитын теломерын урт нь эрүүл хүмүүсийнхээс хамаагүй богино байдаг ба теломерын урт нь өвчний хүнд явцтай сөрөг хамааралтай байдаг. Альцгеймерийн өвчин, Паркинсоны өвчин гэх мэт мэдрэлийн эмгэгийн үед тархины мэдрэлийн эсүүдийн теломерын урт нь мөн мэдэгдэхүйц богиносдог. Теломер богиноссоноор ДНХ-ийн гэмтэл хуримтлагдаж, мэдрэлийн эсүүдэд апоптоз нэмэгдэж, улмаар мэдрэлийн дегенератив процессын явцыг хурдасгадаг. Хорт хавдрын үед хорт хавдрын эсүүд ихэвчлэн теломерын уртыг хадгалах механизмтай байдаг (теломераза идэвхжүүлэх гэх мэт) хавдар үүсэх эхний үе шатанд теломер богиносох нь геномын тогтворгүй байдлыг өдөөж, генийн мутацийн магадлалыг нэмэгдүүлж, хавдар үүсэх үндэс суурь болдог.
4. Теломер ба аутофагийн хоорондын хамаарал
4.1 Теломероор аутофагийн зохицуулалт
Аутофаги нь эсийн доторх орчны тогтвортой байдлыг хадгалж, гэмтсэн эрхтэн, буруу нугалсан уураг, эмгэг төрүүлэгч бичил биетүүдийг эсээс зайлуулж, эсийн доторх өөрийгөө задлах, дахин боловсруулах чухал механизм юм. Сүүлийн үеийн судалгаагаар теломер ба аутофаги хоёрын хооронд нарийн зохицуулалтын харилцаа байдгийг харуулсан. Теломер богиносох нь аутофаги үүсгэдэг. Теломерууд эсийн хуваагдал эсвэл бусад хүчин зүйлээс шалтгаалан тодорхой хэмжээгээр богиноссон тохиолдолд эсийн доторх стрессийн дохионы замыг идэвхжүүлж, улмаар аутофаги үүсгэдэг. Теломеразын дутагдалтай эсийн зарим загварт теломерууд аажмаар богиносох тусам аутофагитай холбоотой уургийн экспрессийн түвшин мэдэгдэхүйц нэмэгдэж, аутофагосомын тоо мэдэгдэхүйц нэмэгддэг. Аутофаги нь теломерын тогтвортой байдалд харилцан нөлөөлж чаддаг. ДНХ-ийн гэмтлийн хүчин зүйлсийг цэвэрлэж, эсийн орчны тогтвортой байдлыг хангаснаар аутофаги нь теломерыг гэмтлээс шууд бусаар хамгаалж, теломерыг богиносгох үйл явцыг удаашруулдаг.
Зураг 2 PBMC-ийн аберрант теломер бүтцийн элбэг дэлбэг байдал нь донорын нас ахих тусам нэмэгддэг.
4.2 Аутофагийн теломер зохицуулалтын молекулын механизм
Теломерууд аутофагийг зохицуулдаг молекулын механизмууд нь дохионы олон замыг агуулдаг. Эдгээрээс mTOR (рапамицины механик зорилт) дохионы зам нь теломер болон аутофагийг холбодог гол гүүр болдог. mTOR нь эсийн доторх шим тэжээлийн байдал, энергийн түвшин, өсөлтийн хүчин зүйлийн дохиог мэдэрдэг серин/треонины уургийн киназ бөгөөд ингэснээр өсөлт, тархалт, аутофаги зэрэг эсийн үйл явцыг зохицуулдаг. Теломеразагийн катализаторын дэд нэгж болох TERT (теломераза урвуу транскриптаза) нь mTOR-тай харилцан үйлчилж, mTOR комплекс 1 (mTORC1)-ийн киназын идэвхийг дарангуйлдаг болохыг судалгаагаар тогтоожээ. Хэвийн нөхцөлд mTORC1 идэвхжсэн төлөвт байгаа нь аутофаги үүсэхийг саатуулдаг. Гэсэн хэдий ч теломерууд богиноссон эсвэл TERT-ийн илэрхийлэл хэвийн бус байвал TERT-ийн mTORC1-д дарангуйлах нөлөө нэмэгдэж, mTORC1-ийн идэвхжил буурч, улмаар аутофагийн дарангуйллыг арилгаж, түүний эхлэлийг дэмждэг.
Нэмж дурдахад p53 дохионы зам нь аутофагийн теломер зохицуулалтад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Теломерыг богиносгох нь p53 дохионы замыг идэвхжүүлдэг ба p53 нь аутофагитай холбоотой генүүдийн илэрхийлэлийг шууд өөрчлөх эсвэл mTOR дохионы замд шууд бусаар нөлөөлөх замаар аутофагийг зохицуулж чаддаг. Тодруулбал, p53 нь LC3, Beclin1 зэрэг аутофагитай холбоотой генүүдийн илэрхийлэлийг сайжруулж, аутофагосом үүсэхийг дэмжиж, улмаар аутофаги үүсгэдэг.
4.3 Теломерын тогтвортой байдалд аутофагийн нөлөө
Теломерын тогтвортой байдалд аутофагийн нөлөөг голчлон эсийн доторх орчинд гомеостазыг хадгалах замаар олж авдаг. Аутофаги нь эсэд хуримтлагдсан реактив хүчилтөрөгчийн төрлүүдийг (ROS) цэвэрлэж, теломерын ДНХ-ийн исэлдэлтийн стрессийн гэмтлийг бууруулдаг. ROS нь эсийн бодисын солилцооны явцад үүсдэг өндөр идэвхтэй молекулууд бөгөөд хэт их хэмжээний ROS нь ДНХ-ийн исэлдэлтийн гэмтэл, тэр дундаа теломер ДНХ-ийг гэмтээх аюултай. Мөн аутофаги нь эс доторх гэмтсэн митохондруудыг доройтуулж, митохондрийн үйл ажиллагааны доголдлоос үүдэлтэй хэт их хэмжээний ROS үүсэхээс сэргийлдэг. Нэмж дурдахад, аутофаги нь ДНХ-ийн эвхсэн эсвэл нэгтгэсэн хэлбэрийг устгаж, теломерын засвар үйлчилгээтэй холбоотой уураг болон бусад уурагуудыг гэмтээж, тэдгээрийн хэвийн үйл ажиллагааг хангаж, улмаар теломерын тогтвортой байдлыг хангадаг. Аутофагийн гажигтай эсүүд теломерын ДНХ-ийн гэмтэл ихсэж, теломерын богиносголыг хурдасгадаг бол аутофагийг өдөөх нь эдгээр үзэгдлийг сайжруулж чаддаг болохыг судалгаагаар тогтоожээ.
Теломерын онолыг хөгшрөлтийн эсрэг судалгаанд ашиглах
5.1 Теломеразыг идэвхжүүлэх стратеги
Теломер богиносох нь хөгшрөлттэй нягт холбоотой байдаг тул теломеразаг идэвхжүүлснээр теломерын уртыг хадгалах нь хөгшрөлтийн эсрэг судалгааны чухал чиглэл болсон. Теломераза нь РНХ ба уургуудаас тогтсон рибонуклеопротейн цогцолбор бөгөөд теломерын ДНХ-ийг нийлэгжүүлж, хромосомын төгсгөлд нэмж, улмаар теломерын уртыг уртасгахад өөрийн РНХ-ийг загвар болгон ашиглаж чаддаг. Зарим судалгаагаар теломеразыг идэвхжүүлэхийн тулд жижиг молекулын нэгдлүүдийг ашигласан. TA-65 нь хунчираас гаргаж авсан жижиг молекулын нэгдэл бөгөөд теломераза идэвхижүүлэх нөлөөтэй гэж мэдэгджээ. Амьтанд хийсэн туршилтаар TA-65-ийг хэрэглэсний дараа хулганын теломерын урт тодорхой хэмжээгээр нэмэгдэж, арьс нимгэрч, үс нимгэрэх зэрэг насжилттай холбоотой зарим фенотипүүд сайжирсан.
5.2 Аутофагийн зохицуулалтын стратеги
Автофаги нь эсийн гомеостазыг хадгалах, теломеруудыг хамгаалахад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг тул аутофагийг зохицуулах нь хөгшрөлтийн эсрэг боломжит стратеги болсон. Нэг талаас, аутофаги нь эмийн болон хоол тэжээлийн оролцоотойгоор өдөөгдөж болно. Рапамицин бол mTORC1-ийн идэвхийг дарангуйлснаар аутофаги үүсгэдэг сонгодог mTOR дарангуйлагч юм. Амьтны туршилтанд рапамицин эмчилгээ нь хулганын насыг уртасгаж, насжилттай холбоотой физиологийн үйл ажиллагааг сайжруулсан. Ресвератрол, куркумин зэрэг байгалийн гаралтай зарим бүтээгдэхүүн нь аутофаги үүсгэдэг. Эдгээр байгалийн бүтээгдэхүүн нь SIRT1 (чимээгүй мэдээллийн зохицуулагч 1) зэрэг дохиоллын замыг идэвхжүүлснээр аутофагийг зохицуулж чаддаг. Аутофагийн үйл ажиллагаа буурсан эсүүд эсвэл хүмүүсийн хувьд генийн эмчилгээний тусламжтайгаар аутофагийн үйл ажиллагааг сэргээж болно. Автофагитай холбоотой генийг генийн вектороор дамжуулан эсэд нэвтрүүлж, эсийн аутофагийн чадавхийг сайжруулж болно.
5.3 Хамтарсан интервенцийн стратеги
Теломер, хөгшрөлт, аутофаги хоорондын нарийн төвөгтэй харилцан үйлчлэлийг харгалзан теломер болон аутофаги хоёуланд нь чиглэсэн цогц арга хэмжээ нь хөгшрөлтийн эсрэг илүү үр дүнтэй стратеги болж чадна. Теломераза идэвхжүүлэгч болон аутофаги өдөөгчийг нэгэн зэрэг ашиглаж болно: теломераза идэвхжүүлэгчид нь теломерын уртыг уртасгадаг бол аутофаги индукторууд нь гэмтсэн эсийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг цэвэрлэж, эсийн гомеостазыг хадгалж, хөгшрөлтийн эсрэг синергетик нөлөө үзүүлдэг. Амьтанд хийсэн туршилтуудад теломеразын идэвхжүүлэгч болон аутофаги өдөөгчийг хослуулан хэрэглэснээр хөгшрөлтийн эсрэг үр нөлөө нь зөвхөн хөгшрөлтийн эсрэг үйлчилгээтэй, тухайлбал насжилттай холбоотой физиологийн үйл ажиллагаа сайжирч, амьтдын нас уртасдаг.
Дүгнэлт
Теломерууд нь хөгшрөлт, аутофаги үйл явцад чухал үүрэг гүйцэтгэдэг. Теломерыг богиносгох нь хөгшрөлтийн гол шинж тэмдэг болох ДНХ-ийн гэмтлийн хариу урвалыг идэвхжүүлэх, митохондрийн үйл ажиллагаанд нөлөөлөх зэрэг механизмаар эсийн хөгшрөлт болон хөгшрөлттэй холбоотой янз бүрийн өвчнийг өдөөдөг. Теломер ба аутофаги хоёрын хооронд нарийн төвөгтэй зохицуулалт байдаг. Теломерууд нь mTOR ба p53 гэх мэт дохиоллын замаар аутофагийг зохицуулж чаддаг бол аутофаги нь эсийн доторх орчны гомеостазыг хадгалах замаар теломерын тогтвортой байдлыг хамгаалдаг. Теломерын онол дээр үндэслэсэн хөгшрөлтийн эсрэг судалгаа, тухайлбал теломеразыг идэвхжүүлэх стратеги, аутофагийг зохицуулах стратеги, нэгдсэн интервенцийн стратеги нь хөгшрөлтийг удаашруулах, насжилттай холбоотой өвчнийг эмчлэх өргөн боломжийг санал болгож байна.
Эх сурвалжууд
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Теломерууд нь хөгшрөлтийн хүмүүсийн гажиг бүтцийг улам бүр хөгжүүлж байна[J]. Геронтологийн цуврал a-Биологийн шинжлэх ухаан, анагаах ухааны шинжлэх ухааны сэтгүүл, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase нь митохондрийн ROS-зуучлагдсан аутофагийн зохицуулалтаар дамжуулан исэлдэлтийн стресст эсийн хариу үйлдэл үзүүлэхэд нөлөөлдөг[J]. Молекулын шинжлэх ухааны олон улсын сэтгүүл, 2019,20.
[3] Жу Ю, Лю Х, Дин Х, нар. Теломер ба түүний хөгшрөлтийн зам дахь үүрэг: теломер богиносох, эсийн хөгшрөлт ба митохондрийн үйл ажиллагааны алдагдал[J]. Биогеронтологи, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Теломеразын урвуу транскриптаза нь mTORC1.[J]-ээр дамжин суурь ба амин хүчлийн өлсгөлөнд автсан аутофагийг өдөөдөг. Биохими ба биофизикийн судалгааны холбоо, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Вайзерман А, Красниенков Д. Теломерийн урт нь биологийн насны тэмдэглэгээ: орчин үеийн дэвшилтэт технологи, нээлттэй асуудлууд ба ирээдүйн хэтийн төлөв[J]. Генетикийн хил хязгаар, 11-р боть - 2020.
