Nga Cocer Peptides 
1 muaj më parë
TË GJITHË ARTIKUJT DHE INFORMACIONET E PRODUKTIT TË SIGURUARA NË KËTË FAQ FAQE JANË VETËM PËR SHPËRNDARJE TË INFORMACIONIT DHE QËLLIME EDUKIMORE.
Produktet e ofruara në këtë faqe interneti janë të destinuara ekskluzivisht për kërkime in vitro. Hulumtimi in vitro (latinisht: *në gotë*, që do të thotë në enë qelqi) kryhet jashtë trupit të njeriut. Këto produkte nuk janë farmaceutike, nuk janë miratuar nga Administrata e Ushqimit dhe Barnave e SHBA (FDA) dhe nuk duhet të përdoren për të parandaluar, trajtuar ose kuruar ndonjë gjendje, sëmundje ose sëmundje. Është rreptësisht e ndaluar me ligj futja e këtyre produkteve në trupin e njeriut ose të kafshëve në çfarëdo forme.
1.Vështrim i përgjithshëm
Në fushën e shkencave të jetës, plakja dhe autofagjia janë fusha të rëndësishme kërkimore që kanë tërhequr vëmendje të konsiderueshme. Telomeret, si struktura të veçanta në skajet e kromozomeve, luajnë një rol kyç në të dy proceset. Ndërsa kërkimi përparon, marrëdhënia komplekse midis telomereve, plakjes dhe autofagjisë po bëhet gjithnjë e më e qartë.
Figura 1 Fshirja e telomerit, gjatësia e telomerit dhe telomeraza.
2.Përmbledhje e strukturës dhe funksionit të telomerit
2.1 Struktura e telomerit
Telomeret janë sekuenca nukleotide të përsëritura shumë të ruajtura të vendosura në skajet e kromozomeve lineare në organizmat eukariote. Ato përbëhen nga sekuenca të thjeshta përsëritëse të pasura me guaninë (G), me sekuencën e përsëritjes së telomeres njerëzore TTAGGG. Kjo strukturë mbron skajet e kromozomeve nga degradimi nga nukleazat, parandalon shkrirjen e kromozomeve dhe ruan stabilitetin kromozomik. Struktura e telomereve kryesisht përbëhet nga ADN-ja telomerike dhe proteinat që lidhen me të. Këto proteina ndërveprojnë me ADN-në telomerike për të formuar struktura specifike të rendit më të lartë, duke rritur më tej stabilitetin e telomereve.
2.2 Funksionet e Telomereve
Një nga funksionet kryesore të telomereve është adresimi i 'problemit të riprodhimit të fundit'. Për shkak të karakteristikave të replikimit të ADN-së, polimerazat konvencionale të ADN-së nuk mund të përsërisin plotësisht skajet e kromozomeve lineare, duke çuar në shkurtimin gradual të telomereve me secilën ndarje qelizore. Prania e telomereve zvogëlon shkurtimin e këtij fundi, duke siguruar integritetin dhe stabilitetin e kromozomeve. Telomeret gjithashtu luajnë një rol vendimtar në rregullimin e ciklit qelizor. Kur telomeret shkurtohen në një masë të caktuar, ato shkaktojnë pika kontrolli të ciklit qelizor, duke shkaktuar që qelizat të hyjnë në plakje ose apoptozë, duke kufizuar kështu aftësinë e tyre për përhapje të pakufizuar. Ky mekanizëm është i rëndësishëm në parandalimin e formimit të tumorit dhe është i lidhur ngushtë me procesin e plakjes së organizmave.
3. Marrëdhënia midis Telomereve dhe plakjes
3.1 Shkurtimi i telomerit si një shënues i plakjes
Me rritjen e moshës, gjatësia e telomereve në shumicën e qelizave normale somatike gradualisht shkurtohet, një fenomen që vërehet në inde dhe organe të ndryshme. Në qelizat mononukleare të gjakut periferik të njeriut, gjatësia e telomereve zvogëlohet ndjeshëm me moshën. Hulumtimet tregojnë se shkurtimi i telomereve është i lidhur ngushtë me ndryshime të ndryshme fiziologjike që lidhen me plakjen, të tilla si zvogëlimi i kapacitetit të proliferimit të qelizave, dobësimi i aftësisë rigjeneruese të indeve dhe rritja e rrezikut të sëmundjeve të ndryshme kronike. Në nivel qelizor, kur telomeret shkurtohen në një gjatësi kritike, qelizat humbasin kapacitetin e tyre proliferues dhe hyjnë në një gjendje të vjetëruar, e karakterizuar nga morfologjia e ndryshuar e qelizave, aktiviteti metabolik i reduktuar dhe rritja e shprehjes së β-galaktozidazës së lidhur me plakjen (SA-β-Gal).
3.2 Mekanizmat me të cilët shkurtimi i telomereve shkakton plakjen
Mekanizmat me të cilët shkurtimi i telomereve nxit plakjen përfshijnë kryesisht rrugët e reagimit ndaj dëmtimit të ADN-së. Kur telomeret shkurtohen në një masë të caktuar, struktura e tyre bëhet e paqëndrueshme dhe funksioni mbrojtës në skajet e telomereve humbet, duke çuar në njohjen e skajeve të kromozomeve si zona të dëmtimit të ADN-së nga qelizat. Kjo aktivizon një sërë rrugësh sinjalizuese të reagimit të dëmtimit të ADN-së, siç është rruga ATM/ATR-p53-p21. Pas aktivizimit, proteinat ATM (ataxia-telangiectasia mutated) ose ATR (ataksia-telangiectasia dhe Rad3 të lidhura) fosforilojnë proteinat p53 në rrjedhën e poshtme, duke rritur stabilitetin e tyre dhe duke nxitur hyrjen e tyre në bërthamën e qelizës. Si një faktor i rëndësishëm transkriptimi, rregullon shprehjen e një sërë gjenesh që lidhen me ndalimin dhe plakjen e ciklit qelizor, duke përfshirë p21. p21 pengon aktivitetin e kinazave të varura nga ciklin (CDK), duke parandaluar kështu që qelizat të përparojnë nga faza G1 në fazën S, duke çuar në ndalimin e ciklit qelizor dhe përfundimisht duke shkaktuar plakjen qelizore. Shkurtimi i telomereve gjithashtu mund të nxisë plakjen duke ndikuar në funksionin mitokondrial. Dëmtimi i telomereve çon në rritjen e stresit oksidativ mitokondrial dhe reduktimin e potencialit të membranës mitokondriale, duke ndikuar kështu në metabolizmin e energjisë mitokondriale dhe ekuilibrin redoks ndërqelizor, duke përshpejtuar procesin e plakjes.
3.3 Telomeret dhe sëmundjet e lidhura me moshën
Shumë sëmundje të lidhura me moshën, si sëmundjet kardiovaskulare, sëmundjet neurodegjenerative dhe kanceri, janë të lidhura ngushtë me shkurtimin e telomereve. Në sëmundjet kardiovaskulare, shkurtimi i telomereve është i lidhur ngushtë me mosfunksionimin e qelizave endoteliale dhe zhvillimin e aterosklerozës. Gjatësia e telomerit të leukociteve të gjakut periferik në pacientët me sëmundje koronare të zemrës është dukshëm më e shkurtër se në kontrollet e shëndetshme dhe gjatësia e telomereve lidhet negativisht me ashpërsinë e sëmundjes. Në sëmundjet neurodegjenerative si sëmundja e Alzheimerit dhe sëmundja e Parkinsonit, gjatësia e telomereve në neuronet në tru gjithashtu shkurtohet ndjeshëm. Shkurtimi i telomereve mund të çojë në akumulimin e dëmtimit të ADN-së dhe rritjen e apoptozës në neurone, duke përshpejtuar kështu progresin e proceseve neurodegjenerative. Në kancer, megjithëse qelizat e kancerit zakonisht kanë mekanizma për të ruajtur gjatësinë e telomerës (si aktivizimi i telomerazës), shkurtimi i telomereve në fazat e hershme të tumorigjenezës mund të shkaktojë paqëndrueshmëri gjenomike, duke rritur probabilitetin e mutacioneve të gjeneve dhe duke siguruar një bazë për zhvillimin e tumorit.
4. Marrëdhënia midis Telomereve dhe Autofagjisë
4.1 Rregullimi i Autofagjisë nga Telomeret
Autofagjia është një mekanizëm i rëndësishëm vetëdegradimi dhe riciklimi ndërqelizor që largon organelet e dëmtuara, proteinat e palosura gabimisht dhe patogjenët nga qeliza, duke ruajtur stabilitetin e mjedisit ndërqelizor. Studimet e fundit kanë treguar se ekziston një marrëdhënie komplekse rregullatore midis telomereve dhe autofagjisë. Shkurtimi i telomereve mund të shkaktojë autofagji. Kur telomeret shkurtohen në një masë të caktuar për shkak të ndarjes qelizore ose faktorëve të tjerë, ato aktivizojnë rrugët sinjalizuese të stresit ndërqelizor, duke shkaktuar kështu autofagjinë. Në disa modele qelizash me mungesë telomeraza, ndërsa telomeret shkurtohen në mënyrë progresive, nivelet e shprehjes së proteinave të lidhura me autofagjinë rriten ndjeshëm dhe numri i autofagozomeve gjithashtu rritet ndjeshëm. Autofagjia gjithashtu mund të ndikojë në mënyrë reciproke në stabilitetin e telomereve. Duke pastruar faktorët e dëmtimit të ADN-së dhe duke ruajtur stabilitetin mjedisor qelizor, autofagjia mbron në mënyrë indirekte telomeret nga dëmtimi dhe ngadalëson procesin e shkurtimit të telomereve.
Figura 2 Bollëku i strukturave telomerike aberrante në PBMC rritet me moshën e dhuruesit.
4.2 Mekanizmat molekularë të rregullimit të telomereve të autofagjisë
Mekanizmat molekularë me të cilët telomeret rregullojnë autofagjinë përfshijnë rrugë të shumta sinjalizuese. Midis tyre, rruga e sinjalizimit mTOR (objektivi mekanik i rapamicinës) shërben si një urë kyçe që lidh telomeret dhe autofagjinë. mTOR është një proteinë kinazë serine/treonine që ndjen statusin e lëndëve ushqyese ndërqelizore, nivelet e energjisë dhe sinjalet e faktorit të rritjes, duke rregulluar kështu proceset qelizore si rritja, përhapja dhe autofagjia. Hulumtimet kanë treguar se nën-njësia katalitike e telomerazës, TERT (telomeraza e kundërt transkriptaza), mund të ndërveprojë me mTOR dhe të pengojë aktivitetin e kinazës së kompleksit mTOR 1 (mTORC1). Në kushte normale, mTORC1 është në gjendje të aktivizuar, duke penguar shfaqjen e autofagjisë. Megjithatë, kur telomeret shkurtohen ose shprehja TERT është jonormale, efekti frenues i TERT në mTORC1 rritet, duke çuar në uljen e aktivitetit të mTORC1, duke hequr kështu frenimin e autofagjisë dhe duke nxitur fillimin e saj.
Për më tepër, rruga e sinjalizimit p53 gjithashtu luan një rol vendimtar në rregullimin e telomereve të autofagjisë. Shkurtimi i telomereve aktivizon shtegun e sinjalizimit p53 dhe p53 mund të rregullojë autofagjinë duke modifikuar drejtpërdrejt shprehjen e gjeneve të lidhura me autofagjinë ose duke ndikuar indirekt në rrugën e sinjalizimit mTOR. Në mënyrë të veçantë, p53 mund të rregullojë shprehjen e gjeneve të lidhura me autofagjinë si LC3 dhe Beclin1, duke nxitur formimin e autofagozomeve dhe duke nxitur autofagjinë.
4.3 Efekti i autofagjisë në stabilitetin e telomereve
Efekti i autofagjisë në stabilitetin e telomereve arrihet kryesisht duke ruajtur homeostazën në mjedisin ndërqelizor. Autofagjia mund të pastrojë speciet e akumuluara reaktive të oksigjenit (ROS) në qeliza, duke reduktuar dëmtimin e stresit oksidativ në ADN-në e telomereve. ROS janë molekula shumë reaktive të prodhuara gjatë metabolizmit qelizor dhe ROS e tepërt mund të shkaktojë dëmtim oksidativ të ADN-së, duke përfshirë dëmtimin e ADN-së së telomerit. Autofagjia gjithashtu mund të degradojë mitokondritë e dëmtuara brenda qelizave, duke parandaluar prodhimin e tepërt të ROS të shkaktuar nga mosfunksionimi mitokondrial. Për më tepër, autofagjia mund të pastrojë format e palosura ose të grumbulluara të proteinave riparuese të dëmtimit të ADN-së dhe proteinave të tjera që lidhen me mirëmbajtjen e telomereve, duke siguruar funksionimin e tyre normal dhe duke ruajtur qëndrueshmërinë e telomereve. Studimet kanë treguar se qelizat me defekte autofagjie shfaqin rritje të dëmtimit të ADN-së së telomerit dhe shkurtim të përshpejtuar të telomerit, ndërsa nxitja e autofagjisë mund të përmirësojë këto fenomene.
Zbatimet e teorisë së telomerit në kërkimin kundër plakjes
5.1 Strategjitë e Aktivizimit të Telomerazës
Meqenëse shkurtimi i telomereve është i lidhur ngushtë me plakjen, ruajtja e gjatësisë së telomereve duke aktivizuar telomerazën është bërë një drejtim i rëndësishëm në kërkimin kundër plakjes. Telomeraza është një kompleks ribonukleoproteinash i përbërë nga ARN dhe proteina që mund të përdorë ARN-në e vet si shabllon për të sintetizuar ADN-në e telomereve dhe për ta shtuar atë në skajet e kromozomeve, duke zgjeruar kështu gjatësinë e telomerit. Disa studime kanë përdorur komponime me molekula të vogla për të aktivizuar telomerazën. TA-65 është një përbërje me molekulë të vogël e nxjerrë nga Astragalus, e raportuar të ketë efekte aktivizuese të telomerazës. Në eksperimentet e kafshëve, pas administrimit të TA-65, gjatësia e telomereve të minjve u zgjerua në një farë mase dhe disa fenotipe të lidhura me moshën, si rrallimi i lëkurës dhe rrallimi i flokëve u përmirësuan gjithashtu.
5.2 Strategjitë e Rregullimit të Autofagjisë
Duke pasur parasysh rolin e rëndësishëm të autofagjisë në ruajtjen e homeostazës qelizore dhe mbrojtjen e telomereve, rregullimi i autofagjisë është bërë gjithashtu një strategji e mundshme për anti-plakjen. Nga njëra anë, autofagjia mund të shkaktohet përmes ndërhyrjeve medikamentoze ose ushqimore. Rapamicina është një frenues klasik mTOR që nxit autofagjinë duke frenuar aktivitetin e mTORC1. Në eksperimentet e kafshëve, trajtimi me rapamicinë zgjati jetëgjatësinë e miut dhe përmirësoi funksionet fiziologjike të lidhura me moshën. Disa produkte natyrale, si resveratroli dhe kurkumina, janë raportuar gjithashtu se shkaktojnë autofagji. Këto produkte natyrale mund të rregullojnë autofagjinë duke aktivizuar rrugët e sinjalizimit si SIRT1 (rregullatori i informacionit të heshtur 1). Për qelizat ose individët me funksion të dëmtuar të autofagjisë, funksioni i autofagjisë mund të rikthehet përmes terapisë gjenetike. Gjenet e lidhura me autofagjinë mund të futen në qeliza nëpërmjet vektorëve të gjeneve për të rritur kapacitetin e autofagjisë qelizore.
5.3 Strategjitë e Kombinuara të Ndërhyrjes
Duke pasur parasysh ndërveprimin kompleks midis telomereve, plakjes dhe autofagjisë, ndërhyrja e kombinuar që synon telomeret dhe autofagjinë mund të përfaqësojë një strategji më efektive kundër plakjes. Aktivizuesit e telomerazës dhe nxitësit e autofagjisë mund të përdoren njëkohësisht: aktivizuesit e telomerazës zgjasin gjatësinë e telomerës, ndërsa induktorët e autofagjisë pastrojnë komponentët qelizor të dëmtuar, duke ruajtur homeostazën qelizore dhe duke ushtruar në mënyrë sinergjike efekte kundër plakjes. Në eksperimentet e kafshëve, përdorimi i kombinuar i aktivizuesve të telomerazës dhe induktuesve të autofagjisë tregoi efekte më domethënëse kundër plakjes sesa secili agjent i vetëm, si përmirësimi më i mirë i funksioneve fiziologjike të lidhura me moshën dhe jetëgjatësia e zgjatur e kafshëve.
konkluzioni
Telomeret luajnë një rol vendimtar në proceset e plakjes dhe autofagjisë. Shkurtimi i telomereve, si një shënues kyç i plakjes, shkakton plakjen qelizore dhe sëmundje të ndryshme të lidhura me plakjen përmes mekanizmave të tillë si aktivizimi i rrugëve të reagimit ndaj dëmtimit të ADN-së dhe ndikimi i funksionit mitokondrial. Ekziston një marrëdhënie komplekse ndërrregulluese midis telomereve dhe autofagjisë. Telomeret mund të rregullojnë autofagjinë përmes rrugëve sinjalizuese si mTOR dhe p53, ndërsa autofagjia mbron stabilitetin e telomereve duke ruajtur homeostazën mjedisore ndërqelizore. Hulumtimi kundër plakjes bazuar në teorinë e telomereve, të tilla si strategjitë e aktivizimit të telomerazës, strategjitë e rregullimit të autofagjisë dhe strategjitë e kombinuara të ndërhyrjes, ofrojnë perspektiva të gjera për vonimin e plakjes dhe trajtimin e sëmundjeve të lidhura me moshën.
Burimet
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, etj. Telomeret zhvillojnë gjithnjë e më shumë struktura të parregullta tek njerëzit në plakje[J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraza prek përgjigjen qelizore ndaj stresit oksidativ përmes rregullimit të autofagjisë të ndërmjetësuar nga ROS mitokondriale [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, etj. Telomeri dhe roli i tij në rrugët e plakjes: shkurtimi i telomereve, plakja e qelizave dhe mosfunksionimi i mitokondrisë [J]. Biogerontologjia, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Transkriptaza e kundërt e telomerazës shkakton autofagjinë bazale dhe aminoacide të shkaktuar nga uria përmes mTORC1.[J]. Komunikimet Kërkimore Biokimike dhe Biofizike, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Gjatësia e Telomerës si një shënues i epokës biologjike: më moderne, çështje të hapura dhe perspektiva të së ardhmes[J]. Kufijtë në Gjenetikë, Vëllimi 11 - 2020.
