Da Cocer Peptides 
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1.Panoramica
In u campu di e scienze di a vita, l'anziane è l'autofagia sò spazii di ricerca impurtanti chì anu attiratu una attenzione considerable. Telomeri, cum'è strutture speciale à l'estremità di i cromusomi, ghjucanu un rolu chjave in i dui prucessi. Cume a ricerca avanza, a relazione cumplessa trà i telomeri, l'anziane è l'autofagia diventa sempre più chjaru.
Figura 1 Attrition di telomeri, lunghezza di telomeri è telomerasi.
2.Panoramica di a Struttura è a Funzione di Telomeri
2.1 Struttura di Telomeri
I telomeri sò sequenze di nucleotidi ripetitive altamente conservate situate à l'estremità di cromusomi lineari in l'organismi eucarioti. Sò custituiti da sequenze ripetitive simplici ricche in guanina (G), cù a sequenza di ripetizione di i telomeri umani essendu TTAGGG. Sta struttura prutege l'estremità di i cromusomi da a degradazione da nucleasi, impedisce a fusione di cromusomi, è mantene a stabilità cromusomica. A struttura di i telomeri hè principalmente custituita da DNA telomericu è proteini chì si liganu à questu. Queste proteine interagiscenu cù l'ADN telomericu per furmà strutture specifiche di ordine superiore, rinfurzendu ancu a stabilità di i telomeri.
2.2 Funzioni di Telomeri
Una di e funzioni primarie di i telomeri hè di affruntà u 'problema di a replicazione finale'. A causa di e caratteristiche di a replicazione di l'ADN, l'ADN polimerasi cunvinziunali ùn ponu micca riplicà cumplettamente l'estremità di i cromusomi lineari, purtendu à un accorciamentu graduale di i telomeri cù ogni divisione cellulare. A prisenza di telomeri buffers stu accorciamentu finale, assicurendu l'integrità è a stabilità di i cromusomi. I telomeri ghjucanu ancu un rolu cruciale in a regulazione di u ciculu cellulare. Quandu i telomeri s'accorcianu in una certa misura, attivanu i punti di cuntrollu di u ciculu cellulare, facendu chì e cellule entranu in senescenza o apoptosi, limitendu cusì a so capacità per a proliferazione illimitata. Stu mecanismu hè significativu in a prevenzione di a furmazione di tumore è hè strettamente ligatu à u prucessu di anziane di l'organisimi.
3. A relazione trà i telomeri è l'anzianu
3.1 L'acortamentu di i telomeri cum'è un marcatore di l'anzianu
Quandu l'età aumenta, a durata di i telomeri in a maiò parte di e cellule somatiche nurmali s'accorta gradualmente, un fenomenu osservatu in diversi tessuti è organi. In e cellule mononucleari di sangue perifericu umanu, a lunghezza di i telomeri diminuisce significativamente cù l'età. A ricerca indica chì l'acortamentu di i telomeri hè strettamente assuciatu cù diversi cambiamenti fisiologichi ligati à l'anziane, cum'è a capacità di proliferazione cellulare ridotta, a capacità regenerativa di i tessuti debilitati è u risicu aumentatu di diverse malatie croniche. Au niveau cellulaire, lorsque les télomères s'accourcissent à une longueur critique, les cellules perdent leur capacité de prolifération et entrent dans un état sénescent, caractérisé par une morphologie cellulaire altérée, une diminution de l'activité métabolique et une augmentation de l'expression de la β-galactosidase (SA-β-Gal) associée à la senescence.
3.2 Meccanismi per quale l'acortamentu di i telomeri provoca l'invechjamentu
I meccanismi per i quali l'acortamentu di i telomeri provoca l'anziane implicanu principalmente vie di risposta di dannu à l'ADN. Quandu i telomeri si scurzanu à una certa misura, a so struttura diventa inestabile, è a funzione protettiva à l'estremità di i telomeri hè persa, chì porta à a ricunniscenza di l'estremità di i cromusomi cum'è siti di danni à l'ADN da e cellule. Questu attiva una seria di vie di segnalazione di risposta di dannu à l'ADN, cum'è a via ATM / ATR-p53-p21. Dopu à l'attivazione, ATM (ataxia-telangiectasia mutata) o ATR (ataxia-telangiectasia è Rad3-related) proteini fosforilate downstream p53 proteini, aumentendu a so stabilità è prumove a so entrata in u nucleu di a cellula. Cum'è un fattore di trascrizzione impurtante, regula l'espressione di una seria di geni ligati à l'arrestu di u ciculu cellulare è a senescenza, cumprese p21. p21 inibisce l'attività di chinasi dipendente da ciclina (CDK), impedendu cusì chì e cellule prugressu da a fase G1 à a fase S, purtendu à l'arrestu di u ciculu cellulare è, infine, attivanu a senescenza cellulare. L'accortamentu di i telomeri pò ancu prumove a senescenza affettendu a funzione mitocondriale. I danni di i telomeri portanu à l'aumentu di u stress ossidativu mitocondriale è a riduzzione di u putenziale di a membrana mitocondriale, affettendu cusì u metabolismu di l'energia mitocondriale è l'equilibriu redox intracellulare, accelendu u prucessu di invechje.
3.3 Telomeri è e malatie di l'età
Parechje malatie ligate à l'età, cum'è e malatie cardiovascular, e malatie neurodegenerative è u cancer, sò strettamente assuciati cù l'acortamentu di i telomeri. In e malatie cardiovascular, l'acortamentu di i telomeri hè assuciatu strettamente cù a disfunzione di e cellule endoteliali è u sviluppu di l'aterosclerosi. A lunghezza di i telomeri di leucociti di sangue perifèricu in i malati di a malatia di u cori coronariu hè significativamente più corta chè in i cuntrolli sani, è a lunghezza di u telomeri hè correlata negativamente cù a gravità di a malatia. In e malatie neurodegenerative, cum'è a malatia d'Alzheimer è a malatia di Parkinson, a lunghezza di i telomeri in i neuroni in u cervellu hè ancu ridutta significativamente. L'accortamentu di i telomeri pò purtà à l'accumulazione di danni à l'ADN è l'aumentu di l'apoptosi in i neuroni, accelerà cusì a progressione di i prucessi neurodegenerativi. In u cancer, ancu se e cellule cancerose sò tipicamente pussede miccanismi per mantene a lunghezza di i telomeri (cum'è l'attivazione di telomerasi), l'accortamentu di i telomeri in i primi stadi di a tumorigenesi pò innescà l'instabilità genomica, aumentendu a probabilità di mutazioni genetiche è furnisce una basa per u sviluppu di tumore.
4. A relazione trà i telomeri è l'autofagia
4.1 Regulamentu di l'Autophagy da Telomeri
L'autofagia hè un impurtante mecanismu d'autodegradazione intracellulare è di riciclamentu chì elimina l'organuli danati, i proteini misfolded, è i patogeni da a cellula, mantenendu a stabilità di l'ambiente intracellulare. Studi recenti anu dimustratu chì ci hè una relazione regulatoria cumplessa trà i telomeri è l'autofagia. L'accortezza di i telomeri pò induce l'autofagia. Quandu i telomeri si scurzanu in una certa misura per via di a divisione cellulare o altri fattori, attivanu e vie di signalazione di stress intracellulare, attivando cusì l'autofagia. In certi mudelli di cellule carenti di telomerasi, cum'è i telomeri si scurzanu progressivamente, i livelli di espressione di e proteine autofagie aumentanu significativamente, è u numeru di autofagosomi aumenta notevolmente. L'autofagia pò ancu influenzà reciprocamente a stabilità di i telomeri. Purtendu i fatturi di dannu à l'ADN è mantene a stabilità ambientale cellulare, l'autofagia prutege indirettamente i telomeri da i danni è rallenta u prucessu di scurzamentu di i telomeri.
Figura 2 L'abbundanza di strutture telomeriche aberranti in PBMC aumenta cù l'età di u donatore.
4.2 Meccanismi moleculari di regulazione di telomeri di l'autofagia
I meccanismi molecolari da i quali i telomeri regulanu l'autofagia implicanu parechje vie di signalazione. Frà questi, a via di signalazione mTOR (mira meccanica di rapamicina) serve cum'è un ponte chjave chì unisce i telomeri è l'autofagia. mTOR hè una proteina kinase di serina / treonina chì sente u statu di nutriente intracellulare, i livelli di energia è i signali di fattore di crescita, regulendu cusì i prucessi cellulari cum'è a crescita, a proliferazione è l'autofagia. A ricerca hà dimustratu chì a subunità catalitica di a telomerasi, TERT (telomerase reverse transcriptase), pò interagisce cù mTOR è inibisce l'attività kinase di u complexu mTOR 1 (mTORC1). In cundizioni normali, mTORC1 hè in un statu attivatu, inibendu l'occurrence di l'autofagia. Tuttavia, quandu i telomeri si scurzanu o l'espressione TERT hè anormale, l'effettu inhibitoriu di TERT nantu à mTORC1 hè rinfurzatu, purtendu à una riduzzione di l'attività di mTORC1, alzendu cusì l'inibizione di l'autofagia è prumove a so iniziazione.
Inoltre, a via di signalazione p53 ghjoca ancu un rolu cruciale in a regulazione di i telomeri di l'autofagia. L'accortamentu di i telomeri attivate a via di signalazione p53, è p53 pò regulà l'autofagia modulendu direttamente l'espressione di geni autofagii o influenzendu indirettamente a via di segnalazione mTOR. In particulare, p53 pò upregulate l'espressione di geni autophagy-related such as LC3 and Beclin1, prumove a furmazione di autophagosomi è cusì induce autophagy.
4.3 L'effettu di l'autofagia nantu à a stabilità di i telomeri
L'effettu di l'autofagia nantu à a stabilità di i telomeri hè principalmente ottenutu da mantene l'omeostasi in l'ambiente intracellulare. L'autofagia pò sbulicà e spezie di l'ossigenu reattivu (ROS) accumulate in e cellule, riducendu u dannu di stress oxidativu à l'ADN di telomeri. ROS sò molécule altamente reattive prodotte durante u metabolismu cellulare, è ROS eccessivu pò causà danni oxidativi di l'ADN, cumpresu danni à l'ADN di telomeri. L'autofagia pò ancu degradà a mitocondria dannata in e cellule, impediscendu a produzzione eccessiva di ROS causata da a disfunzione mitocondriale. Inoltre, l'autofagia pò sguassà e forme misfolded o aggregate di proteine di riparazione di danni à l'ADN è altre proteine ligate à u mantenimentu di i telomeri, assicurendu a so funzione normale è mantenendu cusì a stabilità di i telomeri. I studii anu dimustratu chì e cellule cù difetti di l'autofagia mostranu un dannu aumentatu di l'ADN di telomeri è un accorciamentu acceleratu di i telomeri, mentre chì l'induzione di l'autofagia pò migliurà questi fenomeni.
Applicazioni di a Teoria di Telomeri in a Ricerca Anti-Aging
5.1 Strategii di Attivazione di Telomerasi
Siccomu l'acortamentu di i telomeri hè assuciatu strettamente cù l'anziane, mantene a lunghezza di i telomeri attivendu a telomerasi hè diventata una direzzione impurtante in a ricerca anti-aging. Telomerase hè un cumplessu ribonucleoprotein cumpostu di RNA è proteine chì ponu aduprà u so propiu RNA cum'è mudellu per sintetizà l'ADN di telomeri è aghjunghje à l'estremità di i cromusomi, allargendu cusì a lunghezza di i telomeri. Certi studii anu utilizatu composti di picculi molécula per attivà a telomerasi. TA-65 hè un compostu di piccula molecula estratta da l'Astragalus, informatu per avè effetti attivatori di telomerasi. In l'esperimenti animali, dopu l'amministrazione di TA-65, a lunghezza di u telomere di i topi hè stata allargata in una certa misura, è certi fenotipi di età, cum'è l'arrugginimentu di a pelle è l'arrugginimentu di i capelli sò stati ancu migliurati.
5.2 Strategii di Regulamentu Autofagia
Data u rolu impurtante di l'autofagia in u mantenimentu di l'omeostasi cellulare è a prutezzione di i telomeri, a regulazione di l'autofagia hè ancu diventata una strategia potenziale per l'anti-invecchiamento. Per una banda, l'autofagia pò esse indotta da intervenzioni di droga o nutrizionale. A rapamicina hè un inibitore classicu di mTOR chì induce l'autofagia inibendu l'attività di mTORC1. In esperimenti animali, u trattamentu di rapamicina allargò a vita di u mouse è hà migliuratu e funzioni fisiulogiche legate à l'età. Certi prudutti naturali, cum'è resveratrol è curcumin, sò stati ancu infurmati per induce l'autofagia. Questi prudutti naturali ponu regulà l'autofagia attivendu e vie di signalazione cum'è SIRT1 (regulatore di l'informazione silenziosa 1). Per e cellule o l'individui cù a funzione di l'autofagia deteriorata, a funzione di l'autofagia pò esse restaurata per via di a terapia genica. I geni legati à l'autofagia ponu esse introdutti in e cellule via vettori di geni per rinfurzà a capacità di l'autofagia cellulare.
5.3 Strategie di Intervenzione Cumminata
Data l'interazzione cumplessa trà i telomeri, l'invechjamentu è l'autofagia, l'intervenzione cumminata destinata à i telomeri è l'autofagia pò rapprisintà una strategia anti-aging più efficace. L'attivatori di telomerasi è l'induttori di l'autofagia ponu esse aduprati simultaneamente: l'attivatori di telomerasi estendenu a lunghezza di i telomeri, mentre chì l'induttori di l'autofagia eliminanu i cumpunenti cellulari danneggiati, mantenenu l'omeostasi cellulare è esercitanu sinergicamente effetti anti-aging. In l'esperimenti animali, l'usu cumminatu di l'attivatori di telomerasi è l'induttori di l'autofagia anu dimustratu effetti anti-aging più significativi di l'agenti solu, cum'è una migliore migliione di e funzioni fisiologiche legate à l'età è a vita di l'animali allargata.
Cunclusioni
I telomeri ghjucanu un rolu cruciale in i prucessi di anziane è autofagia. L'accortamentu di i telomeri, cum'è un marcatore chjave di l'anziane, innesca l'invechjamentu cellulare è diverse malatie legate à l'invechjamentu per mezu di meccanismi cum'è l'attivazione di camini di risposta à i danni à l'ADN è affettendu a funzione mitocondriale. Ci hè una relazione interregulatoria cumplessa trà i telomeri è l'autofagia. I telomeri ponu regulà l'autofagia per via di signalazioni cum'è mTOR è p53, mentre chì l'autofagia prutege a stabilità di i telomeri mantenendu l'omeostasi ambientale intracellulare. A ricerca anti-aging basata nantu à a teoria di i telomeri, cum'è strategie di attivazione di telomerasi, strategie di regulazione di l'autofagia è strategie di intervenzione cumminata, offre ampi prospettivi per ritardà l'anzianu è trattà e malatie legate à l'età.
Fonti
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. I telomeri sviluppanu sempre più strutture aberranti in l'umani invechjati [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerase Impinges on the Cellular Response to Oxidative Stress Through Mitocondrial ROS-Mediated Regulation of Autophagy [J]. International Journal of Molecular Sciences, 2019,20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomeri è u so rolu in i percorsi di l'anzianu: l'acortamentu di i telomeri, a senescenza cellulare è a disfunzione mitocondriale [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. A transcriptasi inversa di a telomerasi induce l'autofagia indotta da a fame basale è aminoacidu attraversu mTORC1.[J]. Comunicazioni di Ricerca Biochimica è Biofisica, 2016,478 3: 1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives [J]. Frontiere in Genetica, Volume 11 - 2020.
