Cocer Peptides 
Prieš 1 mėnesį
VISI ŠIOJE SVETAINĖJE PATEIKTI STRAIPSNIAI IR PRODUKTŲ INFORMACIJA SKIRTAS TIK INFORMACIJOS SKLEIDIMO IR ŠVIETIMO TIKSLAMS.
Šioje svetainėje pateikti produktai yra skirti tik in vitro tyrimams. In vitro tyrimai (lot. *in glass*, reiškiantys stikliniuose induose) atliekami už žmogaus kūno ribų. Šie produktai nėra vaistai, jų nepatvirtino JAV maisto ir vaistų administracija (FDA) ir jie neturi būti naudojami siekiant užkirsti kelią, gydyti ar išgydyti bet kokią sveikatos būklę, ligą ar negalavimą. Įstatymai griežtai draudžia bet kokia forma įnešti šiuos produktus į žmogaus ar gyvūno organizmą.
1.Apžvalga
Gyvosios gamtos mokslų srityje senėjimas ir autofagija yra svarbios tyrimų sritys, kurios sulaukė didelio dėmesio. Telomerai, kaip specialios struktūros chromosomų galuose, vaidina pagrindinį vaidmenį abiejuose procesuose. Vykstant tyrimams, sudėtingas ryšys tarp telomerų, senėjimo ir autofagijos tampa vis aiškesnis.
1 pav. Telomerų dilimas, telomero ilgis ir telomerazė.
2.Telomerų struktūros ir funkcijų apžvalga
2.1 Telomerų struktūra
Telomerai yra labai konservuotos pasikartojančios nukleotidų sekos, esančios eukariotinių organizmų linijinių chromosomų galuose. Jas sudaro paprastos pasikartojančios sekos, kuriose gausu guanino (G), o žmogaus telomerų pasikartojimo seka yra TTAGGG. Ši struktūra apsaugo chromosomų galus nuo skilimo nukleazėmis, apsaugo nuo chromosomų susiliejimo ir palaiko chromosomų stabilumą. Telomerų struktūra visų pirma susideda iš telomerinės DNR ir su ja besijungiančių baltymų. Šie baltymai sąveikauja su telomerine DNR, sudarydami specifines aukštesnės eilės struktūras, toliau didindamos telomero stabilumą.
2.2 Telomerų funkcijos
Viena iš pagrindinių telomerų funkcijų yra išspręsti 'pabaigos replikacijos problemą'. Dėl DNR replikacijos ypatybių įprastinės DNR polimerazės negali visiškai replikuoti linijinių chromosomų galų, todėl laipsniškas telomerų trumpėjimas su kiekvienu ląstelių dalijimusi. Telomerų buvimas apsaugo nuo šio galo sutrumpinimo, užtikrindamas chromosomų vientisumą ir stabilumą. Telomerai taip pat atlieka lemiamą vaidmenį reguliuojant ląstelių ciklą. Kai telomerai iki tam tikro laipsnio sutrumpėja, jie suaktyvina ląstelių ciklo kontrolinius taškus, sukeldami ląsteles senėjimą arba apoptozę, taip apribodami jų gebėjimą neribotai daugintis. Šis mechanizmas yra svarbus siekiant užkirsti kelią navikų susidarymui ir yra glaudžiai susijęs su organizmų senėjimo procesu.
3. Ryšys tarp telomerų ir senėjimo
3.1 Telomerų sutrumpėjimas kaip senėjimo žymeklis
Didėjant amžiui, telomerų ilgis daugumoje normalių somatinių ląstelių palaipsniui trumpėja, o tai pastebima įvairiuose audiniuose ir organuose. Žmogaus periferinio kraujo mononuklearinėse ląstelėse telomerų ilgis žymiai sumažėja su amžiumi. Tyrimai rodo, kad telomerų trumpėjimas yra glaudžiai susijęs su įvairiais fiziologiniais pokyčiais, susijusiais su senėjimu, pavyzdžiui, sumažėjusiu ląstelių dauginimosi pajėgumu, susilpnėjusiu audinių regeneraciniu gebėjimu ir padidėjusia įvairių lėtinių ligų rizika. Ląstelių lygiu, kai telomerai sutrumpėja iki kritinio ilgio, ląstelės praranda savo proliferacinį pajėgumą ir pereina į senėjimo būseną, kuriai būdinga pakitusi ląstelių morfologija, sumažėjęs metabolinis aktyvumas ir padidėjusi su senėjimu susijusios β-galaktozidazės (SA-β-Gal) ekspresija.
3.2 Mechanizmai, kuriais telomerų trumpėjimas skatina senėjimą
Mechanizmai, kuriais telomerų sutrumpėjimas skatina senėjimą, pirmiausia apima DNR pažeidimo atsako kelius. Kai telomerai tam tikru mastu sutrumpėja, jų struktūra tampa nestabili, o apsauginė funkcija telomerų galuose prarandama, todėl ląstelės atpažįsta chromosomų galus kaip DNR pažeidimo vietas. Tai suaktyvina daugybę DNR pažeidimo atsako signalizacijos kelių, tokių kaip ATM/ATR-p53-p21 kelias. Po aktyvavimo ATM (mutatuota ataksija-telangiektazija) arba ATR (ataksija-telangiektazija ir su Rad3 susiję) baltymai fosforilina pasroviui esančius p53 baltymus, padidindami jų stabilumą ir skatindami jų patekimą į ląstelės branduolį. Kaip svarbus transkripcijos faktorius, reguliuoja daugelio genų, susijusių su ląstelių ciklo sustabdymu ir senėjimu, įskaitant p21, ekspresiją. p21 slopina nuo ciklino priklausomų kinazių (CDK) aktyvumą, tokiu būdu neleisdamas ląstelėms pereiti iš G1 fazės į S fazę, sustabdydamas ląstelių ciklą ir galiausiai sukeldamas ląstelių senėjimą. Telomerų sutrumpinimas taip pat gali paskatinti senėjimą, paveikdamas mitochondrijų funkciją. Telomerų pažeidimas padidina mitochondrijų oksidacinį stresą ir sumažina mitochondrijų membranų potencialą, taip paveikiant mitochondrijų energijos apykaitą ir tarpląstelinį redokso balansą, pagreitinant senėjimo procesą.
3.3 Telomerai ir su amžiumi susijusios ligos
Daugelis su amžiumi susijusių ligų, tokių kaip širdies ir kraujagyslių ligos, neurodegeneracinės ligos ir vėžys, yra glaudžiai susijusios su telomerų trumpėjimu. Sergant širdies ir kraujagyslių ligomis, telomerų trumpėjimas yra glaudžiai susijęs su endotelio ląstelių disfunkcija ir aterosklerozės išsivystymu. Periferinio kraujo leukocitų telomerų ilgis pacientams, sergantiems koronarine širdies liga, yra žymiai trumpesnis nei sveikų kontrolinių asmenų, o telomerų ilgis neigiamai koreliuoja su ligos sunkumu. Sergant neurodegeneracinėmis ligomis, tokiomis kaip Alzheimerio ir Parkinsono liga, smegenų neuronų telomerų ilgis taip pat gerokai sutrumpėja. Dėl telomerų sutrumpėjimo gali kauptis DNR pažeidimai ir padidėti apoptozė neuronuose, taip paspartinant neurodegeneracinių procesų progresavimą. Vėžio atveju, nors vėžio ląstelės paprastai turi telomero ilgio palaikymo mechanizmus (pvz., telomerazės aktyvaciją), telomerų sutrumpėjimas ankstyvosiose naviko atsiradimo stadijose gali sukelti genomo nestabilumą, padidinti genų mutacijų tikimybę ir sudaryti pagrindą naviko vystymuisi.
4. Ryšys tarp telomerų ir autofagijos
4.1 Autofagijos reguliavimas telomerų pagalba
Autofagija yra svarbus intraląstelinis savaiminio skaidymo ir perdirbimo mechanizmas, kuris pašalina pažeistus organelius, netinkamai susilanksčiusius baltymus ir patogenus iš ląstelės, išlaikant intraląstelinės aplinkos stabilumą. Naujausi tyrimai parodė, kad tarp telomerų ir autofagijos yra sudėtingas reguliavimo ryšys. Telomerų sutrumpinimas gali sukelti autofagiją. Kai telomerai tam tikru mastu sutrumpėja dėl ląstelių dalijimosi ar kitų veiksnių, jie suaktyvina intracelulinius streso signalizacijos kelius, taip sukeldami autofagiją. Kai kuriuose telomerazės trūkumo ląstelių modeliuose, kai telomerai laipsniškai trumpėja, su autofagija susijusių baltymų ekspresijos lygis žymiai padidėja, o autofagosomų skaičius taip pat labai padidėja. Autofagija taip pat gali abipusiai paveikti telomerų stabilumą. Išvalydama DNR pažeidimo veiksnius ir palaikydama ląstelių aplinkos stabilumą, autofagija netiesiogiai apsaugo telomerus nuo pažeidimų ir sulėtina telomerų trumpėjimo procesą.
2 paveikslas Aberrantinių telomerinių struktūrų gausa PBMC didėja su donoro amžiumi.
4.2 Autofagijos telomerų reguliavimo molekuliniai mechanizmai
Molekuliniai mechanizmai, kuriais telomerai reguliuoja autofagiją, apima kelis signalizacijos kelius. Tarp jų mTOR (mechaninis rapamicino taikinys) signalizacijos kelias yra pagrindinis tiltas, jungiantis telomerus ir autofagiją. mTOR yra serino/treonino baltymų kinazė, kuri jaučia tarpląstelinę maistinių medžiagų būklę, energijos lygį ir augimo faktoriaus signalus, taip reguliuodama ląstelių procesus, tokius kaip augimas, proliferacija ir autofagija. Tyrimai parodė, kad katalizinis telomerazės subvienetas TERT (telomerazės atvirkštinė transkriptazė) gali sąveikauti su mTOR ir slopinti mTOR komplekso 1 (mTORC1) kinazės aktyvumą. Normaliomis sąlygomis mTORC1 yra aktyvuotos būsenos, slopindamas autofagijos atsiradimą. Tačiau, kai telomerai sutrumpėja arba TERT ekspresija yra nenormali, sustiprėja slopinamasis TERT poveikis mTORC1, dėl to sumažėja mTORC1 aktyvumas, taip padidinant autofagijos slopinimą ir skatinant jo inicijavimą.
Be to, p53 signalizacijos kelias taip pat vaidina lemiamą vaidmenį autofagijos telomerų reguliavime. Telomerų sutrumpinimas suaktyvina p53 signalizacijos kelią, o p53 gali reguliuoti autofagiją tiesiogiai moduliuodamas su autofagija susijusių genų ekspresiją arba netiesiogiai paveikdamas mTOR signalizacijos kelią. Konkrečiai, p53 gali reguliuoti su autofagija susijusių genų, tokių kaip LC3 ir Beclin1, ekspresiją, skatindamas autofagosomų susidarymą ir taip sukeldamas autofagiją.
4.3 Autofagijos poveikis telomerų stabilumui
Autofagijos poveikis telomerų stabilumui daugiausia pasiekiamas palaikant homeostazę tarpląstelinėje aplinkoje. Autofagija gali išvalyti ląstelėse susikaupusias reaktyviąsias deguonies rūšis (ROS), sumažindama oksidacinio streso žalą telomero DNR. ROS yra labai reaktyvios molekulės, susidarančios ląstelių metabolizmo metu, o per didelis ROS gali sukelti DNR oksidacinį pažeidimą, įskaitant telomero DNR pažeidimą. Autofagija taip pat gali suardyti pažeistas mitochondrijas ląstelėse, užkertant kelią pernelyg didelei ROS gamybai, kurią sukelia mitochondrijų disfunkcija. Be to, autofagija gali išvalyti netinkamai sulankstytas arba agreguotas DNR pažeidimo baltymų ir kitų su telomerų palaikymu susijusių baltymų formas, užtikrinant normalią jų funkciją ir taip išlaikant telomero stabilumą. Tyrimai parodė, kad ląstelės, turinčios autofagijos defektų, padidina telomerų DNR pažeidimus ir pagreitina telomerų trumpėjimą, o autofagijos sukėlimas gali pagerinti šiuos reiškinius.
Telomerų teorijos taikymas senėjimo tyrimams
5.1 Telomerazės aktyvinimo strategijos
Kadangi telomerų trumpėjimas yra glaudžiai susijęs su senėjimu, telomero ilgio palaikymas aktyvinant telomerazę tapo svarbia anti-senėjimo tyrimų kryptimi. Telomerazė yra ribonukleoproteinų kompleksas, sudarytas iš RNR ir baltymų, kurie gali naudoti savo RNR kaip šabloną telomero DNR sintetinti ir pridėti prie chromosomų galų, taip prailgindami telomero ilgį. Kai kuriuose tyrimuose telomerazei aktyvuoti buvo naudojami mažų molekulių junginiai. TA-65 yra mažos molekulės junginys, išgautas iš Astragalus, turintis telomerazę aktyvinantį poveikį. Atliekant eksperimentus su gyvūnais, suleidus TA-65, pelių telomerų ilgis tam tikru mastu pailgėjo, taip pat pagerėjo kai kurie su amžiumi susiję fenotipai, tokie kaip odos retėjimas ir plaukų retėjimas.
5.2 Autofagijos reguliavimo strategijos
Atsižvelgiant į svarbų autofagijos vaidmenį palaikant ląstelių homeostazę ir apsaugant telomerus, autofagijos reguliavimas taip pat tapo galima kovos su senėjimu strategija. Viena vertus, autofagija gali būti sukelta vaistų ar mitybos intervencijomis. Rapamicinas yra klasikinis mTOR inhibitorius, sukeliantis autofagiją slopindamas mTORC1 aktyvumą. Eksperimentuose su gyvūnais gydymas rapamicinu pailgino pelių gyvenimo trukmę ir pagerino su amžiumi susijusias fiziologines funkcijas. Taip pat pranešta, kad kai kurie natūralūs produktai, tokie kaip resveratrolis ir kurkuminas, sukelia autofagiją. Šie natūralūs produktai gali reguliuoti autofagiją aktyvuodami signalizacijos kelius, tokius kaip SIRT1 (tylusis informacijos reguliatorius 1). Ląstelėms ar asmenims, kurių autofagijos funkcija sutrikusi, autofagijos funkcija gali būti atkurta naudojant genų terapiją. Su autofagija susiję genai gali būti įvedami į ląsteles per genų vektorius, kad būtų padidintas ląstelių autofagijos pajėgumas.
5.3 Kombinuotos intervencijos strategijos
Atsižvelgiant į sudėtingą telomerų, senėjimo ir autofagijos sąveiką, kombinuota intervencija, nukreipta tiek į telomerus, tiek į autofagiją, gali būti veiksmingesnė kovos su senėjimu strategija. Telomerazės aktyvatoriai ir autofagijos induktoriai gali būti naudojami vienu metu: telomerazės aktyvatoriai prailgina telomero ilgį, o autofagijos induktoriai išvalo pažeistus ląstelių komponentus, palaikydami ląstelių homeostazę ir sinergiškai veikdami senėjimą stabdantį poveikį. Atliekant eksperimentus su gyvūnais, kombinuotas telomerazės aktyvatorių ir autofagijos induktorių naudojimas parodė didesnį senėjimą stabdantį poveikį nei bet kuris kitas agentas atskirai, pvz., geriau pagerėjo su amžiumi susijusios fiziologinės funkcijos ir pailgėjo gyvūnų gyvenimo trukmė.
Išvada
Telomerai vaidina lemiamą vaidmenį senėjimo ir autofagijos procesuose. Telomerų sutrumpėjimas, kaip pagrindinis senėjimo žymeklis, sukelia ląstelių senėjimą ir įvairias su senėjimu susijusias ligas, pasitelkdamas tokius mechanizmus kaip DNR pažeidimo atsako būdų aktyvavimas ir mitochondrijų funkcija. Tarp telomerų ir autofagijos yra sudėtingas tarpreguliacinis ryšys. Telomerai gali reguliuoti autofagiją per signalizacijos kelius, tokius kaip mTOR ir p53, o autofagija apsaugo telomero stabilumą palaikydama tarpląstelinę aplinkos homeostazę. Anti-senėjimo tyrimai, pagrįsti telomerų teorija, pavyzdžiui, telomerazės aktyvinimo strategijos, autofagijos reguliavimo strategijos ir kombinuotos intervencijos strategijos, siūlo plačias senėjimo atidėjimo ir su amžiumi susijusių ligų gydymo perspektyvas.
Šaltiniai
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G ir kt. Telomerai vis dažniau sukuria nenormalias struktūras senstantiems žmonėms [J]. Journals of Gerontology Series a-Biological Sciences and Medical Sciences, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomerazė veikia ląstelių atsaką į oksidacinį stresą per mitochondrijų ROS tarpininkaujantį autofagijos reguliavimą [J]. Tarptautinis molekulinių mokslų žurnalas, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X ir kt. Telomeras ir jos vaidmuo senėjimo keliuose: telomerų trumpėjimas, ląstelių senėjimas ir mitochondrijų disfunkcija [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J ir kt. Telomerazės atvirkštinė transkriptazė per mTORC1 sukelia bazinę ir aminorūgščių bado sukeltą autofagiją.[J]. Biocheminių ir biofizinių tyrimų pranešimai, 2016, 478 3: 1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkovas D. Telomero ilgis kaip biologinio amžiaus žymeklis: naujausia technika, atviros problemos ir ateities perspektyvos [J]. Genetikos ribos, 11 tomas – 2020 m.
