Per Cocer Peptides 
fa 1 mes
TOTS ELS ARTICLES I LA INFORMACIÓ DELS PRODUCTES PROPORCIONATS EN AQUEST LLOC WEB SÓN ÚNICAMENT PER A LA DIFUSIÓ D'INFORMACIÓ I FINS EDUCATIUS.
Els productes proporcionats en aquest lloc web estan destinats exclusivament a la investigació in vitro. La investigació in vitro (llatí: *in glass*, que significa en cristalleria) es realitza fora del cos humà. Aquests productes no són farmacèutics, no han estat aprovats per la Food and Drug Administration (FDA) dels EUA i no s'han d'utilitzar per prevenir, tractar o curar cap afecció, malaltia o dolència mèdica. Està estrictament prohibit per llei introduir aquests productes en el cos humà o animal de qualsevol forma.
1.Visió general
En l'àmbit de les ciències de la vida, l'envelliment i l'autofàgia són àrees de recerca importants que han cridat una atenció considerable. Els telòmers, com a estructures especials als extrems dels cromosomes, tenen un paper clau en ambdós processos. A mesura que avança la investigació, la complexa relació entre telòmers, envelliment i autofàgia és cada cop més clara.
Figura 1 Desgast dels telòmers, longitud dels telòmers i telomerasa.
2.Visió general de l'estructura i funció dels telòmers
2.1 Estructura dels telòmers
Els telòmers són seqüències de nucleòtids repetitives altament conservades situades als extrems dels cromosomes lineals en organismes eucariotes. Consisteixen en seqüències repetitives simples riques en guanina (G), amb la seqüència de repetició del telòmer humà TTAGGG. Aquesta estructura protegeix els extrems dels cromosomes de la degradació per nucleases, impedeix la fusió cromosòmica i manté l'estabilitat cromosòmica. L'estructura dels telòmers està formada principalment per ADN telomèric i proteïnes que s'hi uneixen. Aquestes proteïnes interaccionen amb l'ADN telomèric per formar estructures específiques d'ordre superior, millorant encara més l'estabilitat dels telòmers.
2.2 Funcions dels telòmers
Una de les funcions principals dels telòmers és abordar el 'problema de la replicació final'. A causa de les característiques de la replicació de l'ADN, les ADN polimerases convencionals no poden replicar completament els extrems dels cromosomes lineals, donant lloc a un escurçament gradual dels telòmers amb cada divisió cel·lular. La presència de telòmers amortigua aquest escurçament final, assegurant la integritat i l'estabilitat dels cromosomes. Els telòmers també tenen un paper crucial en la regulació del cicle cel·lular. Quan els telòmers s'escurcen fins a cert punt, desencadenen punts de control del cicle cel·lular, fent que les cèl·lules entrin en senescència o apoptosi, limitant així la seva capacitat de proliferació il·limitada. Aquest mecanisme és important per prevenir la formació de tumors i està estretament relacionat amb el procés d'envelliment dels organismes.
3. La relació entre telòmers i envelliment
3.1 L'escurçament dels telòmers com a marcador de l'envelliment
A mesura que augmenta l'edat, la longitud dels telòmers de la majoria de cèl·lules somàtiques normals s'escurça gradualment, un fenomen observat en diversos teixits i òrgans. A les cèl·lules mononuclears de la sang perifèrica humana, la longitud dels telòmers disminueix significativament amb l'edat. Les investigacions indiquen que l'escurçament dels telòmers està estretament associat amb diversos canvis fisiològics relacionats amb l'envelliment, com ara la reducció de la capacitat de proliferació cel·lular, la capacitat de regeneració dels teixits debilitats i l'augment del risc de diverses malalties cròniques. A nivell cel·lular, quan els telòmers s'escurcen fins a una longitud crítica, les cèl·lules perden la seva capacitat proliferativa i entren en un estat senescent, caracteritzat per una morfologia cel·lular alterada, una activitat metabòlica reduïda i una expressió més gran de la β-galactosidasa associada a la senescència (SA-β-Gal).
3.2 Mecanismes pels quals l'escurçament dels telòmers desencadena l'envelliment
Els mecanismes pels quals l'escurçament dels telòmers desencadena l'envelliment impliquen principalment vies de resposta al dany de l'ADN. Quan els telòmers s'escurcen fins a cert punt, la seva estructura es torna inestable i es perd la funció protectora als extrems dels telòmers, donant lloc al reconeixement dels extrems dels cromosomes com a llocs de dany a l'ADN per part de les cèl·lules. Això activa una sèrie de vies de senyalització de resposta a danys a l'ADN, com ara la via ATM/ATR-p53-p21. En activar-se, les proteïnes ATM (ataxia-telangiectasia mutada) o ATR (ataxia-telangiectasia and Rad3-related) fosforilen proteïnes p53 aigües avall, augmentant la seva estabilitat i afavorint la seva entrada al nucli cel·lular. Com a factor de transcripció important, regula l'expressió d'una sèrie de gens relacionats amb l'aturada del cicle cel·lular i la senescència, inclosa la p21. p21 inhibeix l'activitat de les quinases dependents de la ciclina (CDK), evitant així que les cèl·lules progressin de la fase G1 a la fase S, donant lloc a l'aturada del cicle cel·lular i, finalment, a desencadenar la senescència cel·lular. L'escurçament dels telòmers també pot promoure la senescència afectant la funció mitocondrial. El dany dels telòmers condueix a un augment de l'estrès oxidatiu mitocondrial i una reducció del potencial de la membrana mitocondrial, afectant així el metabolisme energètic mitocondrial i l'equilibri redox intracel·lular, accelerant el procés d'envelliment.
3.3 Telòmers i malalties relacionades amb l'edat
Moltes malalties relacionades amb l'edat, com les malalties cardiovasculars, les malalties neurodegeneratives i el càncer, estan estretament associades amb l'escurçament dels telòmers. En les malalties cardiovasculars, l'escurçament dels telòmers està estretament associat amb la disfunció de les cèl·lules endotelials i el desenvolupament de l'aterosclerosi. La longitud dels telòmers de leucòcits de sang perifèrica en pacients amb malaltia coronària és significativament més curta que en controls sans, i la longitud dels telòmers es correlaciona negativament amb la gravetat de la malaltia. En malalties neurodegeneratives com la malaltia d'Alzheimer i la malaltia de Parkinson, la longitud dels telòmers de les neurones del cervell també s'escurça significativament. L'escurçament dels telòmers pot provocar l'acumulació de danys a l'ADN i un augment de l'apoptosi a les neurones, accelerant així la progressió dels processos neurodegeneratius. En càncer, tot i que les cèl·lules canceroses solen tenir mecanismes per mantenir la longitud dels telòmers (com l'activació de la telomerasa), l'escurçament dels telòmers en les primeres etapes de la tumorigènesi pot desencadenar inestabilitat genòmica, augmentant la probabilitat de mutacions gèniques i proporcionant una base per al desenvolupament del tumor.
4. La relació entre telòmers i autofàgia
4.1 Regulació de l'autofàgia per telòmers
L'autofàgia és un important mecanisme d'autodegradació i reciclatge intracel·lular que elimina els orgànuls danyats, les proteïnes mal plegades i els patògens de la cèl·lula, mantenint l'estabilitat del medi intracel·lular. Estudis recents han demostrat que hi ha una relació reguladora complexa entre telòmers i autofàgia. L'escurçament dels telòmers pot induir l'autofàgia. Quan els telòmers s'escurcen fins a cert punt a causa de la divisió cel·lular o d'altres factors, activen vies de senyalització intracel·lulars de l'estrès, provocant així l'autofàgia. En alguns models cel·lulars amb deficiència de telomerasa, a mesura que els telòmers s'escurcen progressivament, els nivells d'expressió de proteïnes relacionades amb l'autofàgia augmenten significativament i el nombre d'autofagosomes també augmenta notablement. L'autofàgia també pot influir recíprocament en l'estabilitat dels telòmers. En netejar els factors de dany a l'ADN i mantenir l'estabilitat ambiental cel·lular, l'autofàgia protegeix indirectament els telòmers dels danys i alenteix el procés d'escurçament dels telòmers.
Figura 2 L'abundància d'estructures telomèriques aberrants en PBMC augmenta amb l'edat del donant.
4.2 Mecanismes moleculars de regulació telòmer de l'autofàgia
Els mecanismes moleculars pels quals els telòmers regulen l'autofàgia impliquen múltiples vies de senyalització. Entre aquests, la via de senyalització mTOR (objectiu mecanicista de la rapamicina) serveix com a pont clau que uneix els telòmers i l'autofàgia. mTOR és una proteïna quinasa serina/treonina que detecta l'estat dels nutrients intracel·lulars, els nivells d'energia i els senyals del factor de creixement, regulant així els processos cel·lulars com el creixement, la proliferació i l'autofàgia. La investigació ha demostrat que la subunitat catalítica de la telomerasa, TERT (transcriptasa inversa de la telomerasa), pot interactuar amb mTOR i inhibir l'activitat de la cinasa del complex mTOR 1 (mTORC1). En condicions normals, mTORC1 es troba en un estat activat, inhibint l'aparició d'autofàgia. Tanmateix, quan els telòmers s'escurcen o l'expressió de TERT és anormal, l'efecte inhibidor de TERT sobre mTORC1 es millora, donant lloc a una reducció de l'activitat de mTORC1, augmentant així la inhibició de l'autofàgia i afavorint la seva iniciació.
A més, la via de senyalització p53 també té un paper crucial en la regulació dels telòmers de l'autofàgia. L'escurçament dels telòmers activa la via de senyalització p53 i p53 pot regular l'autofàgia modulant directament l'expressió de gens relacionats amb l'autofàgia o influint indirectament en la via de senyalització mTOR. Concretament, p53 pot regular l'expressió de gens relacionats amb l'autofàgia com LC3 i Beclin1, promovent la formació d'autofagosomes i induint així l'autofàgia.
4.3 L'efecte de l'autofàgia sobre l'estabilitat dels telòmers
L'efecte de l'autofàgia sobre l'estabilitat dels telòmers s'aconsegueix principalment mantenint l'homeòstasi a l'entorn intracel·lular. L'autofàgia pot netejar les espècies reactives d'oxigen (ROS) acumulades a les cèl·lules, reduint el dany de l'estrès oxidatiu a l'ADN dels telòmers. Les ROS són molècules altament reactives produïdes durant el metabolisme cel·lular, i l'excés de ROS pot causar danys oxidatius a l'ADN, inclòs el dany a l'ADN dels telòmers. L'autofàgia també pot degradar els mitocondris danyats dins de les cèl·lules, evitant la producció excessiva de ROS causada per la disfunció mitocondrial. A més, l'autofàgia pot netejar formes malplegades o agregades de proteïnes reparadores de danys a l'ADN i altres proteïnes relacionades amb el manteniment dels telòmers, assegurant la seva funció normal i mantenint així l'estabilitat dels telòmers. Els estudis han demostrat que les cèl·lules amb defectes d'autofàgia presenten un dany augmentat de l'ADN dels telòmers i un escurçament accelerat dels telòmers, mentre que induir l'autofàgia pot millorar aquests fenòmens.
Aplicacions de la teoria dels telòmers en la investigació antienvelliment
5.1 Estratègies d'activació de la telomerasa
Com que l'escurçament dels telòmers està estretament associat amb l'envelliment, mantenir la longitud dels telòmers mitjançant l'activació de la telomerasa s'ha convertit en una direcció important en la investigació contra l'envelliment. La telomerasa és un complex de ribonucleoproteïna compost per ARN i proteïnes que pot utilitzar el seu propi ARN com a plantilla per sintetitzar l'ADN dels telòmers i afegir-lo als extrems dels cromosomes, ampliant així la longitud dels telòmers. Alguns estudis han utilitzat compostos de molècules petites per activar la telomerasa. El TA-65 és un compost de molècula petita extret d'Astragalus, que té efectes activadors de la telomerasa. En experiments amb animals, després de l'administració de TA-65, la longitud del telòmer dels ratolins es va ampliar fins a cert punt i també es van millorar alguns fenotips relacionats amb l'edat, com ara l'aprimament de la pell i el pèl.
5.2 Estratègies de regulació de l'autofàgia
Donat el paper important de l'autofàgia en el manteniment de l'homeòstasi cel·lular i la protecció dels telòmers, la regulació de l'autofàgia també s'ha convertit en una estratègia potencial per a l'anti-envelliment. D'una banda, l'autofàgia es pot induir mitjançant intervencions farmacològiques o nutricionals. La rapamicina és un inhibidor clàssic de mTOR que indueix l'autofàgia inhibint l'activitat de mTORC1. En experiments amb animals, el tractament amb rapamicina va allargar la vida útil del ratolí i va millorar les funcions fisiològiques relacionades amb l'edat. També s'ha informat que alguns productes naturals, com el resveratrol i la curcumina, indueixen l'autofàgia. Aquests productes naturals poden regular l'autofàgia activant vies de senyalització com SIRT1 (regulador d'informació silenciosa 1). Per a cèl·lules o individus amb una funció d'autofàgia deteriorada, la funció d'autofàgia es pot restaurar mitjançant la teràpia gènica. Els gens relacionats amb l'autofàgia es poden introduir a les cèl·lules mitjançant vectors gènics per millorar la capacitat d'autofàgia cel·lular.
5.3 Estratègies d'intervenció combinades
Atesa la complexa interacció entre telòmers, envelliment i autofàgia, la intervenció combinada dirigida tant als telòmers com a l'autofàgia pot representar una estratègia antienvelliment més eficaç. Els activadors de la telomerasa i els inductors de l'autofàgia es poden utilitzar simultàniament: els activadors de la telomerasa estenen la longitud dels telòmers, mentre que els inductors de l'autofàgia eliminen els components cel·lulars danyats, mantenint l'homeòstasi cel·lular i exercint de manera sinèrgica efectes anti-envelliment. En experiments amb animals, l'ús combinat d'activadors de telomerasa i d'inductors d'autofàgia va demostrar efectes anti-envelliment més significatius que qualsevol dels agents sols, com ara una millor millora de les funcions fisiològiques relacionades amb l'edat i la vida útil prolongada dels animals.
Conclusió
Els telòmers tenen un paper crucial en els processos d'envelliment i autofàgia. L'escurçament dels telòmers, com a marcador clau de l'envelliment, desencadena l'envelliment cel·lular i diverses malalties relacionades amb l'envelliment mitjançant mecanismes com l'activació de vies de resposta al dany de l'ADN i l'afectació de la funció mitocondrial. Hi ha una complexa relació interreguladora entre telòmers i autofàgia. Els telòmers poden regular l'autofàgia mitjançant vies de senyalització com mTOR i p53, mentre que l'autofàgia protegeix l'estabilitat dels telòmers mantenint l'homeòstasi ambiental intracel·lular. La investigació contra l'envelliment basada en la teoria dels telòmers, com les estratègies d'activació de la telomerasa, les estratègies de regulació de l'autofàgia i les estratègies d'intervenció combinades, ofereix àmplies perspectives per retardar l'envelliment i tractar malalties relacionades amb l'edat.
Fonts
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Els telòmers desenvolupen cada cop més estructures aberrants en humans envellits [J]. Sèrie Revistes de Gerontologia a-Ciències Biològiques i Ciències Mèdiques, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. La telomerasa incideix en la resposta cel·lular a l'estrès oxidatiu mitjançant la regulació de l'autofàgia mediada per ROS mitocondrial [J]. Revista Internacional de Ciències Moleculars, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telòmers i el seu paper en les vies d'envelliment: escurçament dels telòmers, senescència cel·lular i disfunció dels mitocondris [J]. Biogerontology, 2019,20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. La transcriptasa inversa de la telomerasa indueix l'autofàgia induïda per la fam basal i d'aminoàcids mitjançant mTORC1.[J]. Comunicacions de recerca bioquímica i biofísica, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Telomere Length as a Marker of Biological Age: State-of-the-Art, Open Issues, and Future Perspectives[J]. Fronteres en genètica, volum 11 - 2020.
