Od Cocer Peptides 
prije 1 mjesec
SVI ČLANCI I INFORMACIJE O PROIZVODU DANE NA OVOM WEB SAJTU SU ISKLJUČIVO ZA ŠIRENJE INFORMACIJA I EDUKATIVNE SVRHE.
Proizvodi koji se nalaze na ovoj web stranici namijenjeni su isključivo za in vitro istraživanja. In vitro istraživanja (latinski: *u staklu*, što znači u staklenom posuđu) se provode izvan ljudskog tijela. Ovi proizvodi nisu farmaceutski proizvodi, nisu odobreni od strane US Food and Drug Administration (FDA) i ne smiju se koristiti za prevenciju, liječenje ili liječenje bilo kojeg medicinskog stanja, bolesti ili bolesti. Zakonom je strogo zabranjeno unošenje ovih proizvoda u ljudsko ili životinjsko tijelo u bilo kojem obliku.
1.Pregled
U oblasti prirodnih nauka, starenje i autofagija su važna istraživačka područja koja su privukla značajnu pažnju. Telomere, kao posebne strukture na krajevima hromozoma, igraju ključnu ulogu u oba procesa. Kako istraživanja napreduju, složena veza između telomera, starenja i autofagije postaje sve jasnija.
Slika 1 Atricija telomera, dužina telomera i telomeraza.
2.Pregled strukture i funkcije telomera
2.1 Struktura telomera
Telomere su visoko očuvane repetitivne sekvence nukleotida smještene na krajevima linearnih hromozoma u eukariotskim organizmima. Sastoje se od jednostavnih ponavljajućih sekvenci bogatih gvaninom (G), pri čemu je sekvenca ponavljanja ljudskog telomera TTAGGG. Ova struktura štiti krajeve hromozoma od degradacije nukleazama, sprečava fuziju hromozoma i održava hromozomsku stabilnost. Struktura telomera se prvenstveno sastoji od telomerne DNK i proteina koji se za nju vezuju. Ovi proteini stupaju u interakciju s telomernom DNK kako bi formirali specifične strukture višeg reda, dodatno povećavajući stabilnost telomera.
2.2 Funkcije telomera
Jedna od primarnih funkcija telomera je rješavanje 'problema krajnje replikacije'. Zbog karakteristika replikacije DNK, konvencionalne DNK polimeraze ne mogu u potpunosti replicirati krajeve linearnih hromozoma, što dovodi do postepenog skraćivanja telomera sa svakom diobom ćelije. Prisustvo telomera puferuje skraćivanje ovog kraja, osiguravajući integritet i stabilnost hromozoma. Telomere takođe igraju ključnu ulogu u regulaciji ćelijskog ciklusa. Kada se telomeri skrate do određene mjere, oni pokreću kontrolne točke ćelijskog ciklusa, uzrokujući da stanice uđu u starenje ili apoptozu, čime se ograničava njihova sposobnost za neograničenu proliferaciju. Ovaj mehanizam je značajan u sprečavanju nastanka tumora i usko je povezan sa procesom starenja organizama.
3. Odnos između telomera i starenja
3.1 Skraćivanje telomera kao marker starenja
Kako starenje raste, dužina telomera u većini normalnih somatskih ćelija postepeno se skraćuje, što je fenomen uočen u različitim tkivima i organima. U mononuklearnim stanicama ljudske periferne krvi, dužina telomera značajno se smanjuje s godinama. Istraživanja pokazuju da je skraćivanje telomera usko povezano s različitim fiziološkim promjenama povezanim sa starenjem, kao što su smanjeni kapacitet proliferacije stanica, oslabljena sposobnost regeneracije tkiva i povećan rizik od raznih kroničnih bolesti. Na ćelijskom nivou, kada se telomeri skrate na kritičnu dužinu, ćelije gube svoj proliferativni kapacitet i ulaze u stanje starenja, koje karakteriše izmenjena ćelijska morfologija, smanjena metabolička aktivnost i povećana ekspresija β-galaktozidaze povezane sa starenjem (SA-β-Gal).
3.2 Mehanizmi pomoću kojih skraćivanje telomera izaziva starenje
Mehanizmi pomoću kojih skraćivanje telomera izaziva starenje prvenstveno uključuju puteve odgovora na oštećenje DNK. Kada se telomeri skrate do određene mjere, njihova struktura postaje nestabilna, a zaštitna funkcija na krajevima telomera se gubi, što dovodi do prepoznavanja krajeva hromozoma kao mjesta oštećenja DNK od strane stanica. Ovo aktivira niz signalnih puteva odgovora na oštećenje DNK, kao što je ATM/ATR-p53-p21 put. Nakon aktivacije, ATM (ataksija-telangiektazija mutirana) ili ATR (ataksija-telangiektazija i Rad3-srodni) proteini fosforiliraju nizvodno proteine p53, povećavajući njihovu stabilnost i promovišući njihov ulazak u ćelijsko jezgro. Kao važan faktor transkripcije, reguliše ekspresiju niza gena povezanih sa zaustavljanjem ćelijskog ciklusa i starenjem, uključujući p21. p21 inhibira aktivnost ciklin-ovisnih kinaza (CDKs), čime se sprječava da ćelije napreduju iz G1 faze u S fazu, što dovodi do zaustavljanja ćelijskog ciklusa i na kraju pokreće ćelijsko starenje. Skraćivanje telomera takođe može podstaći starenje utičući na funkciju mitohondrija. Oštećenje telomera dovodi do povećanog mitohondrijalnog oksidativnog stresa i smanjenog potencijala mitohondrijske membrane, čime se utječe na energetski metabolizam mitohondrija i intracelularnu redoks ravnotežu, ubrzavajući proces starenja.
3.3 Telomere i bolesti povezane sa starenjem
Mnoge bolesti povezane sa starenjem, kao što su kardiovaskularne bolesti, neurodegenerativne bolesti i rak, usko su povezane sa skraćivanjem telomera. Kod kardiovaskularnih bolesti, skraćivanje telomera je usko povezano sa disfunkcijom endotelnih ćelija i razvojem ateroskleroze. Dužina telomera leukocita periferne krvi kod pacijenata sa koronarnom bolešću srca je značajno kraća nego u zdravih kontrola, a dužina telomera je u negativnoj korelaciji sa težinom bolesti. Kod neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest i Parkinsonova bolest, dužina telomera u neuronima u mozgu je takođe značajno skraćena. Skraćivanje telomera može dovesti do nagomilavanja oštećenja DNK i povećane apoptoze u neuronima, čime se ubrzava napredovanje neurodegenerativnih procesa. Kod raka, iako ćelije raka obično posjeduju mehanizme za održavanje dužine telomera (kao što je aktivacija telomeraze), skraćivanje telomera u ranim fazama tumorigeneze može izazvati genomsku nestabilnost, povećavajući vjerovatnoću genskih mutacija i pružajući osnovu za razvoj tumora.
4. Odnos između telomera i autofagije
4.1 Regulacija autofagije od strane telomera
Autofagija je važan mehanizam unutarćelijske samorazgradnje i recikliranja koji uklanja oštećene organele, pogrešno savijene proteine i patogene iz ćelije, održavajući stabilnost unutarćelijskog okruženja. Nedavne studije su pokazale da postoji složen regulatorni odnos između telomera i autofagije. Skraćivanje telomera može izazvati autofagiju. Kada se telomeri skrate do određene mjere zbog diobe stanica ili drugih faktora, oni aktiviraju intracelularne signalne puteve stresa, čime pokreću autofagiju. U nekim modelima ćelija sa nedostatkom telomeraze, kako se telomeri progresivno skraćuju, nivoi ekspresije proteina povezanih sa autofagijom značajno se povećavaju, a broj autofagosoma takođe značajno raste. Autofagija takođe može recipročno uticati na stabilnost telomera. Čišćenjem faktora oštećenja DNK i održavanjem stabilnosti stanične sredine, autofagija indirektno štiti telomere od oštećenja i usporava proces skraćivanja telomera.
Slika 2. Broj aberantnih telomernih struktura u PBMC raste sa starošću donora.
4.2. Molekularni mehanizmi telomerne regulacije autofagije
Molekularni mehanizmi pomoću kojih telomeri reguliraju autofagiju uključuju višestruke signalne puteve. Među njima, mTOR (mehanička meta rapamicina) signalni put služi kao ključni most koji povezuje telomere i autofagiju. mTOR je serin/treonin protein kinaza koja osjeća intracelularni status nutrijenata, nivoe energije i signale faktora rasta, čime reguliše ćelijske procese kao što su rast, proliferacija i autofagija. Istraživanja su pokazala da katalitička podjedinica telomeraze, TERT (telomeraza reverzna transkriptaza), može stupiti u interakciju sa mTOR i inhibirati aktivnost kinaze mTOR kompleksa 1 (mTORC1). U normalnim uslovima, mTORC1 je u aktiviranom stanju, inhibirajući pojavu autofagije. Međutim, kada se telomeri skrate ili je ekspresija TERT abnormalna, inhibicijski učinak TERT na mTORC1 je pojačan, što dovodi do smanjene aktivnosti mTORC1, čime se podiže inhibicija autofagije i promoviše njeno pokretanje.
Uz to, signalni put p53 također igra ključnu ulogu u regulaciji telomera autofagije. Skraćivanje telomera aktivira signalni put p53, a p53 može regulisati autofagiju direktno modulirajući ekspresiju gena povezanih s autofagijom ili indirektno utječući na mTOR signalni put. Konkretno, p53 može pojačati ekspresiju gena povezanih s autofagijom, kao što su LC3 i Beclin1, promovirajući formiranje autofagosoma i na taj način indukujući autofagiju.
4.3. Utjecaj autofagije na stabilnost telomera
Efekat autofagije na stabilnost telomera uglavnom se postiže održavanjem homeostaze u intracelularnoj sredini. Autofagija može očistiti akumulirane reaktivne vrste kisika (ROS) u stanicama, smanjujući oštećenje DNK telomera oksidativnim stresom. ROS su visoko reaktivne molekule proizvedene tokom staničnog metabolizma, a prekomjerni ROS može uzrokovati oksidativno oštećenje DNK, uključujući oštećenje DNK telomera. Autofagija također može razgraditi oštećene mitohondrije unutar stanica, sprječavajući prekomjernu proizvodnju ROS uzrokovanu mitohondrijalnom disfunkcijom. Osim toga, autofagija može očistiti pogrešno savijene ili agregirane oblike proteina za popravku oštećenja DNK i drugih proteina koji se odnose na održavanje telomera, osiguravajući njihovu normalnu funkciju i na taj način održavajući stabilnost telomera. Istraživanja su pokazala da ćelije sa defektima autofagije pokazuju povećano oštećenje DNK telomera i ubrzano skraćivanje telomera, dok izazivanje autofagije može poboljšati ove pojave.
Primjena teorije telomera u istraživanju protiv starenja
5.1 Strategije aktivacije telomeraze
Budući da je skraćivanje telomera usko povezano sa starenjem, održavanje dužine telomera aktivacijom telomeraze postalo je važan pravac u istraživanju protiv starenja. Telomeraza je ribonukleoproteinski kompleks sastavljen od RNK i proteina koji može koristiti vlastitu RNK kao šablon za sintetizaciju DNK telomera i dodavanje na krajeve hromozoma, čime se produžava dužina telomera. Neka istraživanja su koristila spojeve malih molekula za aktiviranje telomeraze. TA-65 je jedinjenje male molekule ekstrahovano iz Astragalusa, za koje se navodi da ima efekte aktiviranja telomeraze. U eksperimentima na životinjama, nakon primjene TA-65, dužina telomera miševa je do određene mjere produžena, a poboljšani su i neki fenotipovi vezani za dob, kao što su stanjivanje kože i stanjivanje dlake.
5.2 Strategije regulacije autofagije
S obzirom na važnu ulogu autofagije u održavanju stanične homeostaze i zaštiti telomera, regulacija autofagije je također postala potencijalna strategija protiv starenja. S jedne strane, autofagija može biti izazvana lijekovima ili nutritivnim intervencijama. Rapamicin je klasični mTOR inhibitor koji inducira autofagiju inhibicijom aktivnosti mTORC1. U eksperimentima na životinjama, liječenje rapamicinom produžilo je životni vijek miševa i poboljšalo fiziološke funkcije povezane sa starenjem. Neki prirodni proizvodi, kao što su resveratrol i kurkumin, također su prijavljeni da izazivaju autofagiju. Ovi prirodni proizvodi mogu regulirati autofagiju aktiviranjem signalnih puteva kao što je SIRT1 (regulator tihih informacija 1). Za stanice ili pojedince s oštećenom funkcijom autofagije, funkcija autofagije može se obnoviti genskom terapijom. Geni povezani s autofagijom mogu se uvesti u ćelije putem genskih vektora kako bi se poboljšao kapacitet stanične autofagije.
5.3 Kombinovane strategije intervencije
S obzirom na složenu interakciju između telomera, starenja i autofagije, kombinovana intervencija koja cilja i telomere i autofagiju može predstavljati efikasniju strategiju protiv starenja. Aktivatori telomeraze i induktori autofagije mogu se koristiti istovremeno: aktivatori telomeraze produžavaju dužinu telomera, dok induktori autofagije čiste oštećene ćelijske komponente, održavajući ćelijsku homeostazu i sinergijski djelujući protiv starenja. U eksperimentima na životinjama, kombinovana upotreba aktivatora telomeraze i induktora autofagije pokazala je značajnije efekte protiv starenja nego bilo koji od njih sam, kao što je bolje poboljšanje fizioloških funkcija povezanih sa starenjem i produžen životni vijek životinja.
Zaključak
Telomeri igraju ključnu ulogu u procesima starenja i autofagije. Skraćivanje telomera, kao ključni marker starenja, pokreće ćelijsko starenje i razne bolesti povezane sa starenjem kroz mehanizme kao što je aktiviranje puteva odgovora na oštećenje DNK i utječe na funkciju mitohondrija. Postoji složen interregulatorni odnos između telomera i autofagije. Telomere mogu regulirati autofagiju putem signalnih puteva kao što su mTOR i p53, dok autofagija štiti stabilnost telomera održavanjem unutarćelijske homeostaze okoline. Istraživanja protiv starenja zasnovana na teoriji telomera, kao što su strategije aktivacije telomeraze, strategije regulacije autofagije i kombinovane strategije intervencije, nude široke izglede za odlaganje starenja i liječenje bolesti povezanih sa starenjem.
Izvori
[1] Boccardi V, Cari L, Nocentini G, et al. Telomeri sve više razvijaju aberantne strukture kod ljudi koji stare[J]. Časopisi gerontološke serije a-Biološke nauke i medicinske nauke, 2020,75(2):230-235.DOI:10.1093/gerona/gly257.
[2] Green PD, Sharma NK, Santos J H. Telomeraza utiče na ćelijski odgovor na oksidativni stres kroz mitohondrijalnu ROS-posredovanu regulaciju autofagije [J]. Međunarodni časopis za molekularne nauke, 2019, 20.
[3] Zhu Y, Liu X, Ding X, et al. Telomera i njena uloga u putevima starenja: skraćivanje telomera, starenje ćelija i disfunkcija mitohondrija[J]. Biogerontologija, 2019, 20(1):1-16.DOI:10.1007/s10522-018-9769-1.
[4] Ali M, Devkota S, Roh J, et al. Telomeraza reverzna transkriptaza indukuje bazalnu i aminokiselinsku autofagiju izazvanu gladovanjem putem mTORC1.[J]. Biochemical and Biophysical Research Communications, 2016,478 3:1198-1204.
[5] Vaiserman A, Krasnienkov D. Dužina telomera kao marker biološke starosti: najsavremenija, otvorena pitanja i buduće perspektive[J]. Granice u genetici, tom 11 - 2020.
