Deur Cocer Peptides 
1 maand gelede
ALLE ARTIKELS EN PRODUKINLIGTING WAT OP HIERDIE WEBWERF VERSKAF IS, IS UITSLUITEND VIR INLIGTINGVERSPREIDING EN OPVOEDKUNDIGE DOELEINDES.
Die produkte wat op hierdie webwerf verskaf word, is uitsluitlik bedoel vir in vitro navorsing. In vitro-navorsing (Latyns: *in glas*, wat in glasware beteken) word buite die menslike liggaam uitgevoer. Hierdie produkte is nie farmaseutiese produkte nie, is nie deur die Amerikaanse voedsel- en dwelmadministrasie (FDA) goedgekeur nie en moet nie gebruik word om enige mediese toestand, siekte of kwaal te voorkom, te behandel of te genees nie. Dit is streng verbied deur die wet om hierdie produkte in die menslike of dierlike liggaam in enige vorm in te voer.
Oorsig
Hierdie artikel ondersoek die meganismes waardeur senesente selle bydra tot die aanvang en vordering van Alzheimer se siekte (AD). Alzheimer se siekte is 'n algemene neurodegeneratiewe versteuring wat hoofsaaklik bejaardes affekteer, gekenmerk deur progressiewe kognitiewe inkorting en gedragstekorte. Soos die wêreldbevolking verouder, neem die voorkoms van AD steeds jaarliks toe, wat 'n aansienlike las op die samelewing en gesinne plaas. Alhoewel aansienlike vordering in AD-navorsing gemaak is, bly die presiese etiologie en patogenese onduidelik. As een van die primêre risikofaktore vir AD, het sellulêre veroudering die afgelope paar jaar toenemende aandag gekry vir sy rol in die patogenese van AD. Die ophoping van senesente selle in die liggaam hou nou verband met die aanvang en vordering van verskeie ouderdomsverwante siektes. Verouderde selle speel 'n deurslaggewende rol in die patologiese proses van AD, en om hul werkingsmeganismes toe te lig is van groot belang vir die ontwikkeling van nuwe behandelings vir AD.
Figuur 1. Alzheimer se siekte patogeniese proteïene dra by tot breinsel veroudering. (a) Oorsig van die interaksie tussen senesente breinselle met amiloïedplate en patogeniese tau. (b–e) Gedetailleerde aansig van elke onderskeie seltipe en veroudering-geassosieerde kenmerke wat in die literatuur gerapporteer word: (b) neuron, (c) mikroglia, (d) oligodendrosiet/oligodendrosiet-voorlopersel, (e) astrosiet, en (f) bloedbreinversperring (BBB) met endoteeliale selle, gedemonstreerde BBB, integriteit en perisiteit. AD.
Oorsig van senescent selle
(1) Definisie en kenmerke van verouderde selle
Veroudering verwys na die onomkeerbare groeistop van selle nadat hulle 'n sekere aantal delings ondergaan het of aan verskeie stresfaktore blootgestel is (soos oksidatiewe stres, DNA-skade, telomere-verkorting, ens.). Bejaarde selle vertoon unieke fenotipiese kenmerke, insluitend verhoogde selvolume, afplatting en verhoogde β-galaktosidase (β-gal) aktiwiteit, wat 'n algemeen gebruikte biologiese merker is vir die identifisering van senesente selle. Boonop vertoon senesente selle opregulering van siklienafhanklike kinase-inhibeerders (soos p16INK4a en p21Cip1), wat selliklus-progressie inhibeer, wat veroorsaak dat selle in die G1-fase of G2/M-fase stop en sodoende verdere verdeling voorkom.
Meganismes van senescent selvorming
1. Oksidatiewe stres en DNA-skade: Oksidatiewe stres is 'n sleutel-induseerder van sellulêre veroudering. Onder normale fisiologiese toestande is die produksie en opruiming van reaktiewe suurstofspesies (ROS) binne selle in dinamiese ewewig. Met veroudering of onder sekere patologiese toestande lei verhoogde ROS-produksie egter tot DNA-skade. Wanneer DNA-skade tot 'n sekere mate ophoop en nie effektief herstel kan word nie, word 'n reeks seinpaaie geaktiveer, soos die p53-p21- en p16-Rb-seinweë, wat selle aanspoor om 'n senesente toestand te betree. In breinweefsel van pasiënte met Alzheimer se siekte is oksidatiewe stresvlakke aansienlik verhoog, wat lei tot verhoogde DNA-skade in neurone en gliale selle, wat op sy beurt sellulêre veroudering veroorsaak.
2. Telomere-verkorting: Telomere is herhalende DNA-volgordes aan die punte van chromosome wat geleidelik verkort met seldeling. Wanneer telomere tot 'n sekere lengte verkort, veroorsaak hulle verouderingseine. In neurale stamselle word telomeerverkorting nou geassosieer met die aanvang van veroudering, wat die selfvernuwing en differensiasievermoë van neurale stamselle kan benadeel, en sodoende die normale ontwikkeling en funksie van die senuweestelsel beïnvloed.
Die meganisme van werking van senescent selle in Alzheimer se siekte
(1) Induksie van Neuro-inflammasie
1. Die rol van die veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe (SASP): Verouderde selle vertoon 'n unieke sekretoriese fenotipe bekend as die veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe (SASP). SASP bestaan uit verskeie sitokiene, chemokiene, groeifaktore en proteases, soos interleukien-6 (IL-6), interleukien-8 (IL-8), en tumornekrosefaktor-α (TNF-α). In die breinweefsel van pasiënte met Alzheimer se siekte skei senesente gliale selle en neurone groot hoeveelhede SASP-faktore af, wat omliggende immuunselle kan aktiveer en chroniese inflammatoriese reaksies kan veroorsaak. IL-6 en TNF-α bevorder die aktivering van mikroglia, wat veroorsaak dat hulle van 'n rustige toestand na 'n pro-inflammatoriese toestand oorgaan, wat meer inflammatoriese bemiddelaars vrystel en neuro-inflammasie verder vererger. Hierdie chroniese inflammatoriese omgewing beskadig neurone, benadeel sinaptiese funksie en lei tot kognitiewe disfunksie.
2. Effekte op gliale selle: Die veroudering van astrocyte en mikroglia speel 'n sleutelrol in AD neuro-inflammasie. Verouderende astrasiete skei SASP-faktore af wat die samevoeging en afsetting van β-amyloïed (Aβ) bevorder terwyl dit die opruiming daarvan inhibeer. Die veroudering van mikroglia verminder hul vermoë om Aβ te fagositiseer, wat doeltreffende opruiming van Aβ-plate in die brein voorkom. In plaas daarvan stel hulle meer inflammatoriese faktore vry, wat 'n bose kringloop skep wat neuro-inflammasie en neurodegenerasie vererger.
Figuur 2 Merkers van sellulêre veroudering word verhoog in die brein van hTau-muise wat tauopatie van AD modelleer.
(2) Bevordering van Neurodegenerasie
1. Direkte skade aan neurone: Sommige sitokiene en proteases wat deur senesente selle afgeskei word, kan neurone direk beskadig. Matriksmetalloproteïnases (MMP's) is een van die komponente van die senesensie-geassosieerde sekretoom (SASP), wat die ekstrasellulêre matriks en neurotransmitterverwante proteïene kan afbreek, wat die struktuur en funksie van neurone kan ontwrig. ROS wat deur senesente selle geproduseer word, kan ook oksidatiewe skade aan neurone veroorsaak, wat lei tot neuronale apoptose en dood. In die breinweefsel van AD-pasiënte word neuronale senesensie nou geassosieer met seldood, wat een van die sleutelfaktore kan wees wat bydra tot kognitiewe disfunksie.
2. Inmenging met Neurotransmitteroordrag: Die teenwoordigheid van senesente selle kan ook die sintese, vrystelling en oordrag van neurotransmitters ontwrig. Inflammatoriese faktore kan die sintese van asetielcholien, 'n neurotransmitter wat noodsaaklik is vir die handhawing van normale kognitiewe funksie, inhibeer. Daarbenewens kan sekere faktore wat deur senesente selle afgeskei word, die uitdrukking en funksie van neurotransmitterreseptore beïnvloed, wat lei tot abnormale neurotransmittersein, wat kommunikasie en inligtingsverwerking tussen neurone verder benadeel, en sodoende kognitiewe gestremdhede veroorsaak.
(3) Veranderinge in intersellulêre kommunikasie
1. Abnormale parakriene sein: Bejaarde selle kommunikeer met omliggende selle deur parakriene sein deur SASP-faktore af te skei. Hierdie faktore kan die funksie en lot van naburige selle beïnvloed, wat lei tot ontwrigting van die intersellulêre kommunikasienetwerk. In die breinweefsel van AD-pasiënte kan SASP-faktore wat deur senesente gliale selle afgeskei word, neuronale groei, oorlewing en differensiasie beïnvloed, terwyl dit ook die mikro-omgewing van neurale stamselle beïnvloed, hul proliferasie en differensiasie inhibeer, en sodoende neurale regenerasie en herstelprosesse beïnvloed.
2.Ontwrigting van intersellulêre verbindings: Bejaarde selle kan ook intersellulêre verbindingstrukture, soos stywe aansluitings en gapingsaansluitings, ontwrig. In die bloed-breinversperring lei veroudering van endoteelselle tot verminderde uitdrukking van stywe verbindingsproteïene, wat die deurlaatbaarheid van die bloed-breinversperring verhoog en toelaat dat skadelike stowwe makliker breinweefsel binnedring, wat neuro-inflammasie en neurodegenerasie vererger. Gap-aansluitings tussen neurone is van kardinale belang vir die oordrag van elektriese seine en metaboliese koördinasie tussen neurone. Faktore wat deur senesente selle afgeskei word, kan die funksie van gapingsverbindings ontwrig, wat gesinchroniseerde aktiwiteit en inligtingoordrag tussen neurone beïnvloed.
(4) Effekte op die mikro-omgewing van neurale stamselle
1. Inhibisie van neurale stamsel proliferasie en differensiasie: Neurale stamselle is teenwoordig in die brein van volwasse soogdiere en het die vermoë om self te vernuwe en te differensieer in neurone, astrosiete en oligodendrosiete. SASP-faktore wat deur senesente selle afgeskei word, kan die mikro-omgewing van neurale stamselle verander, wat hul proliferasie en differensiasie inhibeer. Sommige sitokiene in SASP kan die uitdrukking van siklienafhanklike kinase-inhibeerders opreguleer, wat veroorsaak dat neurale stamselle in spesifieke stadiums van die selsiklus stop en nie normale verdeling en differensiasie kan ondergaan nie. Inflammatoriese faktore wat deur senesente selle afgeskei word, kan ook die differensiasierigting van neurale stamselle beïnvloed, wat veroorsaak dat hulle meer differensieer in gliale selle eerder as neurone, en sodoende neurale regenerasie en herstel beïnvloed.
2. Impak op neurale stamselmigrasie: Neurale stamselmigrasie is van kritieke belang vir hul behoorlike lokalisering en funksionele aktiwiteit binne die brein. Sekere faktore wat deur senesente selle afgeskei word, kan inmeng met neurale stamselmigrasie, wat verhoed dat hulle migreer na gebiede wat herstel benodig. Abnormale uitdrukking van chemokiene kan die migrasierigting van neurale stamselle verander, en verhoed dat hulle die plek van besering bereik vir herstel, en sodoende die senuweestelsel se selfherstelvermoë benadeel.
Behandelingstrategieë vir Alzheimer se siekte gerig op verouderde selle
(1) Senolytika
1. Werkingsmeganisme: Senolytika is 'n klas verbindings wat selektief verouderende selle kan elimineer. Hul meganismes van werking sluit hoofsaaklik die indusering van senescent sel apoptose en inhibering van senescent sel anti-apoptotiese seinweë in. Dasatinib en quercetin is tans die mees bestudeerde kombinasies van senolitika. Dasatinib kan die oorgeaktiveerde kinase seinweë in senescent selle inhibeer, terwyl quercetin die effekte van dasatinib verhoog. Wanneer dit in kombinasie gebruik word, kan hulle selektief apoptose in senesente selle veroorsaak en hul ophoping in die liggaam verminder.
2.Vooruitgang in diere-eksperimente en kliniese studies: In diere-eksperimente het behandeling van AD-modelmuise met verouderende selopruimingsmiddels die aantal senesente selle in die brein aansienlik verminder, neuro-inflammasievlakke verlaag en kognitiewe funksie verbeter. Studies het bevind dat na toediening van dasatinib en quercetin kombinasie terapie aan AD model muise, die hoeveelheid Aβ gedenkplate in die brein afgeneem het, neuronale skade is verminder, en ruimtelike leer en geheue vermoëns het verbeter.
Figuur 3 Sellulêre veroudering as 'n komponent van gesonde veroudering en AD.
(2) Veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe modulators (Senomorphics)
1. Werkingsmeganisme: Senomorfies het ten doel om die afskeiding van SASP-faktore deur senesente selle te reguleer, wat hul skadelike uitwerking op omliggende selle verminder. Sommige anti-inflammatoriese middels kan die uitdrukking en afskeiding van inflammatoriese faktore in SASP inhibeer, wat neuro-inflammasie verlig. Sommige klein-molekule verbindings kan die metaboliese weë van senesente selle reguleer, wat die samestelling van SASP verander om die skadelike uitwerking daarvan op omliggende selle te verswak.
2.Potensiële Toepassingsvooruitsigte: Die voordeel van veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe moduleerders lê in hul vermoë om die weefselmikro-omgewing te verbeter deur die sekretoriese funksie van verouderde selle te reguleer eerder as om hulle direk uit te skakel. Dit kan sommige potensiële risiko's wat verband hou met verouderende selopruimingsmiddels vermy, soos nie-spesifieke skade aan normale selle. Daarom hou veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe modulators breë toepassingsvooruitsigte en kan dit as 'n nuwe terapeutiese strategie vir AD na vore kom.
Gevolgtrekking
Bejaarde selle speel 'n veelsydige rol in die aanvang en vordering van Alzheimer se siekte. Deur meganismes soos die indusering van neuro-inflammasie, die bevordering van neurodegenerasie, die verandering van intersellulêre kommunikasie, en die beïnvloeding van die mikro-omgewing van neurale stamselle, vererger senescent selle die patologiese proses van AD. Terapeutiese strategieë wat op verouderde selle gerig is, soos die ontwikkeling van verouderende sel-opruimingsmiddels en veroudering-geassosieerde sekretoriese fenotipe moduleerders, bied nuwe opsies vir die behandeling van AD.
Bronne
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescent breinsel tipes in Alzheimer se siekte: Patologiese meganismes en terapeutiese geleenthede [J]. Neurotherapeutics, 2025,22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Teiken sellulêre veroudering: 'n potensiële terapeutiese benadering vir Alzheimer se siekte [J]. Huidige Molekulêre Farmakologie, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H, et al. Alzheimer se amyloïed-$eta$ versnel selveroudering en onderdruk SIRT1 in menslike neurale stamselle[J]. Biomolekules, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M, et al. Veroudering, breinontsteking en oligomere tau dryf kognitiewe afname in Alzheimer se siekte: Bewyse uit kliniese en prekliniese studies [J]. Alzheimer's & Dementia, 2023,20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z, et al. Breinsellulêre veroudering in muismodelle van Alzheimer se siekte [J]. Geroscience, 2022,44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L, et al. Sellulêre veroudering en ApoE4: hul gevolge in Alzheimer se siekte [J]. Cns & Neurological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease[J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E, et al. Astrosiet veroudering in 'n Alzheimer se siekte muis model word bemiddel deur TGF-$eta$1 en lei tot neurotoksisiteit[J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perez V I. Anti-sel senescent effekte van rapamisien en hul rol in siektes, insluitend Alzheimer se [J]. Innovasie in veroudering, 2019,3(Bylaag_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
