Cocer Peptides 
pirms 1 mēneša
VISI IZSTRĀDĀJUMI UN PRODUKTU INFORMĀCIJA ŠAJĀ VIETNE IR TIKAI INFORMĀCIJAS IZPLATĪŠANAI UN IZGLĪTĪBAS NOLŪKĀ.
Šajā tīmekļa vietnē sniegtie produkti ir paredzēti tikai in vitro pētījumiem. In vitro pētījumi (latīņu: *glāzē*, kas nozīmē stikla traukos) tiek veikti ārpus cilvēka ķermeņa. Šie produkti nav farmaceitiski izstrādājumi, tos nav apstiprinājusi ASV Pārtikas un zāļu pārvalde (FDA), un tos nedrīkst izmantot, lai novērstu, ārstētu vai izārstētu jebkādu medicīnisku stāvokli, slimības vai kaites. Ar likumu ir stingri aizliegts jebkādā veidā ievadīt šos produktus cilvēka vai dzīvnieka organismā.
Pārskats
Šajā rakstā ir pētīti mehānismi, ar kuriem novecojošas šūnas veicina Alcheimera slimības (AD) rašanos un progresēšanu. Alcheimera slimība ir izplatīta neirodeģeneratīva slimība, kas galvenokārt skar gados vecākus cilvēkus un kam raksturīgi progresējoši kognitīvi traucējumi un uzvedības deficīts. Pasaules iedzīvotājiem novecojot, AD izplatība katru gadu turpina pieaugt, radot ievērojamu slogu sabiedrībai un ģimenēm. Lai gan AD pētījumos ir panākts ievērojams progress, precīza etioloģija un patoģenēze joprojām nav skaidra. Kā viens no galvenajiem AD riska faktoriem, šūnu novecošanās pēdējos gados ir pievērsusi arvien lielāku uzmanību tās lomai AD patoģenēzē. Novecojošo šūnu uzkrāšanās organismā ir cieši saistīta ar dažādu ar vecumu saistītu slimību rašanos un progresēšanu. Novecojošām šūnām ir izšķiroša loma AD patoloģiskajā procesā, un to darbības mehānismu noskaidrošanai ir liela nozīme jaunu AD ārstēšanas metožu izstrādē.
1. attēls. Alcheimera slimības patogēnie proteīni veicina smadzeņu šūnu novecošanos. a ) Pārskats par mijiedarbību starp novecojošām smadzeņu šūnām ar amiloīda plāksnēm un patogēno tau. (b – e) Detalizēts skats par katru attiecīgo šūnu tipu un ar novecošanos saistītajām pazīmēm, par kurām ziņots literatūrā: (b) neirons, (c) mikroglija, (d) oligodendrocītu/oligodendrocītu prekursoru šūna, (e) astrocīts un (f) hematoencefālisko barjera (BBB), kas demonstrē endotēlija šūnas, pericītus, AD, BBB integritāti.
Pārskats par novecojošām šūnām
(1) Novecojošo šūnu definīcija un raksturojums
Novecošanās attiecas uz šūnu neatgriezenisku augšanas apstāšanos pēc noteikta skaita dalīšanās vai dažādu stresa faktoru (piemēram, oksidatīvā stresa, DNS bojājumu, telomēru saīsināšanas u.c.) iedarbības. Novecojošām šūnām ir unikālas fenotipiskas īpašības, tostarp palielināts šūnu tilpums, saplacināšana un paaugstināta β-galaktozidāzes (β-gal) aktivitāte, kas ir plaši izmantots bioloģiskais marķieris novecojošu šūnu identificēšanai. Turklāt novecojošās šūnas uzrāda no ciklīna atkarīgo kināzes inhibitoru (piemēram, p16INK4a un p21Cip1) regulēšanu, kas kavē šūnu cikla progresēšanu, izraisot šūnu apstāšanos G1 fāzē vai G2/M fāzē un tādējādi novēršot turpmāku dalīšanos.
Senescento šūnu veidošanās mehānismi
1. Oksidatīvais stress un DNS bojājumi: Oksidatīvais stress ir galvenais šūnu novecošanās izraisītājs. Normālos fizioloģiskos apstākļos reaktīvo skābekļa sugu (ROS) ražošana un klīrenss šūnās ir dinamiskā līdzsvarā. Tomēr, novecojot vai noteiktos patoloģiskos apstākļos, palielināta ROS ražošana izraisa DNS bojājumus. Kad DNS bojājumi uzkrājas zināmā mērā un tos nevar efektīvi novērst, tiek aktivizēti vairāki signalizācijas ceļi, piemēram, p53-p21 un p16-Rb signalizācijas ceļi, mudinot šūnas nonākt novecojošā stāvoklī. Alcheimera slimības pacientu smadzeņu audos oksidatīvā stresa līmenis ir ievērojami paaugstināts, izraisot palielinātus DNS bojājumus neironos un glia šūnās, kas savukārt izraisa šūnu novecošanos.
2. Telomēru saīsināšana: Telomēri ir atkārtotas DNS sekvences hromosomu galos, kas pakāpeniski saīsinās līdz ar šūnu dalīšanos. Kad telomēri saīsinās līdz noteiktam garumam, tie izraisa novecošanās signālus. Neironu cilmes šūnās telomēru saīsināšana ir cieši saistīta ar novecošanās sākumu, kas var pasliktināt nervu cilmes šūnu pašatjaunošanās un diferenciācijas spēju, tādējādi ietekmējot normālu nervu sistēmas attīstību un darbību.
Senescento šūnu darbības mehānisms Alcheimera slimībā
(1) Neiroiekaisuma ierosināšana
1. Ar novecošanos saistītā sekrēcijas fenotipa (SASP) loma: novecojošām šūnām ir unikāls sekrēcijas fenotips, kas pazīstams kā ar novecošanu saistītais sekrēcijas fenotips (SASP). SASP satur dažādus citokīnus, kemokīnus, augšanas faktorus un proteāzes, piemēram, interleikīnu-6 (IL-6), interleikīnu-8 (IL-8) un audzēja nekrozes faktoru-α (TNF-α). Alcheimera slimības pacientu smadzeņu audos novecojošās glia šūnas un neironi izdala lielu daudzumu SASP faktoru, kas var aktivizēt apkārtējās imūnās šūnas un izraisīt hroniskas iekaisuma reakcijas. IL-6 un TNF-α veicina mikrogliju aktivāciju, liekot tām pāriet no mierīga stāvokļa uz pro-iekaisuma stāvokli, atbrīvojot vairāk iekaisuma mediatoru un vēl vairāk saasinot neiroiekaisumu. Šī hroniskā iekaisuma vide bojā neironus, pasliktina sinaptisko funkciju un izraisa kognitīvo disfunkciju.
2. Ietekme uz glia šūnām: astrocītu un mikrogliju novecošanai ir galvenā loma AD neiroiekaisumā. Novecojoši astrocīti izdala SASP faktorus, kas veicina β-amiloīda (Aβ) agregāciju un nogulsnēšanos, vienlaikus kavējot tā klīrensu. Mikrogliju novecošana samazina to spēju fagocitēt Aβ, novēršot efektīvu Aβ plāksnīšu klīrensu smadzenēs. Tā vietā tie atbrīvo vairāk iekaisuma faktoru, radot apburto loku, kas saasina neiroiekaisumu un neirodeģenerāciju.
2. attēls. hTau peļu smadzenēs ir palielināti šūnu novecošanās marķieri, kas modelē AD tauopātiju.
(2) Neirodeģenerācijas veicināšana
1. Tiešs neironu bojājums: daži citokīni un proteāzes, ko izdala novecojušas šūnas, var tieši bojāt neironus. Matricas metaloproteināzes (MMP) ir viena no ar novecošanos saistītās sekrēcijas (SASP) sastāvdaļām, kas var noārdīt ekstracelulāro matricu un ar neirotransmiteriem saistītos proteīnus, izjaucot neironu struktūru un funkcijas. ROS, ko ražo novecojušas šūnas, var izraisīt arī neironu oksidatīvus bojājumus, izraisot neironu apoptozi un nāvi. AD pacientu smadzeņu audos neironu novecošanās ir cieši saistīta ar šūnu nāvi, kas var būt viens no galvenajiem faktoriem, kas veicina kognitīvo disfunkciju.
2. Traucējumi neirotransmiteru transmisijā. Novecojošu šūnu klātbūtne var arī traucēt neirotransmiteru sintēzi, izdalīšanos un pārraidi. Iekaisuma faktori var kavēt acetilholīna sintēzi – neiromediatoru, kas ir nepieciešams normālas kognitīvās funkcijas uzturēšanai. Turklāt daži faktori, ko izdala novecojušas šūnas, var ietekmēt neirotransmitera receptoru ekspresiju un darbību, izraisot neparastu neirotransmitera signālu pārraidi, vēl vairāk pasliktinot saziņu un informācijas apstrādi starp neironiem un tādējādi izraisot kognitīvos traucējumus.
(3) Izmaiņas starpšūnu komunikācijā
1. Nenormāla parakrīna signalizācija: novecojošās šūnas sazinās ar apkārtējām šūnām, izmantojot parakrīno signālu, izdalot SASP faktorus. Šie faktori var ietekmēt blakus esošo šūnu darbību un likteni, izraisot starpšūnu sakaru tīkla traucējumus. AD pacientu smadzeņu audos SASP faktori, ko izdala novecojošās glia šūnas, var ietekmēt neironu augšanu, izdzīvošanu un diferenciāciju, vienlaikus ietekmējot arī neironu cilmes šūnu mikrovidi, kavējot to proliferāciju un diferenciāciju, tādējādi ietekmējot nervu reģenerācijas un labošanas procesus.
2. Starpšūnu savienojumu pārtraukšana. Novecojošas šūnas var arī izjaukt starpšūnu savienojumu struktūras, piemēram, ciešus savienojumus un spraugas savienojumus. Asins-smadzeņu barjerā endotēlija šūnu novecošanās samazina saspringto savienojumu proteīnu ekspresiju, palielinot hematoencefālās barjeras caurlaidību un ļaujot kaitīgām vielām vieglāk iekļūt smadzeņu audos, saasinot neiroiekaisumus un neirodeģenerāciju. Plaisas savienojumi starp neironiem ir ļoti svarīgi elektrisko signālu pārraidīšanai un vielmaiņas koordinācijai starp neironiem. Faktori, ko izdala novecojošās šūnas, var traucēt spraugu savienojumu darbību, ietekmējot sinhronizēto aktivitāti un informācijas pārraidi starp neironiem.
(4) Ietekme uz neironu cilmes šūnu mikrovidi
1. Neironu cilmes šūnu proliferācijas un diferenciācijas kavēšana. Neironu cilmes šūnas atrodas pieaugušo zīdītāju smadzenēs, un tām ir iespēja pašatjaunoties un diferencēties neironos, astrocītos un oligodendrocītos. SASP faktori, ko izdala novecojošās šūnas, var mainīt neironu cilmes šūnu mikrovidi, kavējot to proliferāciju un diferenciāciju. Daži SASP citokīni var pārregulēt no ciklīna atkarīgo kināzes inhibitoru ekspresiju, izraisot nervu cilmes šūnu apstāšanos noteiktos šūnu cikla posmos un nespējot normāli dalīties un diferencēties. Iekaisuma faktori, ko izdala novecojošās šūnas, var ietekmēt arī neironu cilmes šūnu diferenciācijas virzienu, liekot tām vairāk diferencēties glijas šūnās, nevis neironos, tādējādi ietekmējot nervu reģenerāciju un atjaunošanos.
2. Ietekme uz neironu cilmes šūnu migrāciju. Neironu cilmes šūnu migrācijai ir izšķiroša nozīme to pareizai lokalizācijai un funkcionālajai aktivitātei smadzenēs. Atsevišķi faktori, ko izdala novecojušas šūnas, var traucēt nervu cilmes šūnu migrāciju, neļaujot tām migrēt uz apgabaliem, kuros nepieciešams remonts. Nenormāla ķemokīnu ekspresija var mainīt neironu cilmes šūnu migrācijas virzienu, neļaujot tām sasniegt traumas vietu, lai tās labotu, tādējādi pasliktinot nervu sistēmas pašatjaunošanās spēju.
Alcheimera slimības ārstēšanas stratēģijas, kas vērstas uz novecojošām šūnām
(1) Senolītiskie līdzekļi
1. Darbības mehānisms: Senolītiskie līdzekļi ir savienojumu klase, kas var selektīvi likvidēt novecojošās šūnas. To darbības mehānismi galvenokārt ietver novecojošu šūnu apoptozes ierosināšanu un novecojošu šūnu anti-apoptotisko signālu ceļu kavēšanu. Dasatinibs un kvercetīns pašlaik ir visvairāk pētītās senolītisko līdzekļu kombinācijas. Dasatinibs var kavēt pārmērīgi aktivizētos kināzes signālu ceļus novecojošās šūnās, savukārt kvercetīns pastiprina dasatiniba iedarbību. Lietojot kopā, tie var selektīvi izraisīt apoptozi novecojošās šūnās un samazināt to uzkrāšanos organismā.
2. Progress eksperimentos ar dzīvniekiem un klīniskajos pētījumos. Eksperimentos ar dzīvniekiem AD modeļa peļu ārstēšana ar novecojošu šūnu attīrīšanas līdzekļiem ievērojami samazināja novecojošo šūnu skaitu smadzenēs, pazemināja neiroiekaisuma līmeni un uzlaboja kognitīvās funkcijas. Pētījumi atklāja, ka pēc dasatiniba un kvercetīna kombinētās terapijas ievadīšanas AD modeļa pelēm Aβ plāksnīšu daudzums smadzenēs samazinājās, neironu bojājumi un uzlabojās telpiskās mācīšanās un atmiņas spējas.
3. attēls Šūnu novecošanās kā veselīgas novecošanas un AD sastāvdaļa.
(2) Ar novecošanos saistīti sekrēcijas fenotipu modulatori (senomorfi)
1. Darbības mehānisms: Senomorphics mērķis ir regulēt SASP faktoru sekrēciju novecojošām šūnām, samazinot to kaitīgo ietekmi uz apkārtējām šūnām. Daži pretiekaisuma līdzekļi var kavēt SASP iekaisuma faktoru ekspresiju un sekrēciju, mazinot neiroiekaisumu. Daži mazu molekulu savienojumi var regulēt novecojošo šūnu vielmaiņas ceļus, mainot SASP sastāvu, lai vājinātu tā kaitīgo ietekmi uz apkārtējām šūnām.
2. Iespējamās pielietošanas perspektīvas. Ar novecošanos saistīto sekrēcijas fenotipu modulatoru priekšrocība ir to spēja uzlabot audu mikrovidi, regulējot novecojošo šūnu sekrēcijas funkciju, nevis tieši tās likvidējot. Tas var izvairīties no dažiem iespējamiem riskiem, kas saistīti ar novecojošu šūnu attīrīšanas līdzekļiem, piemēram, nespecifiskiem normālu šūnu bojājumiem. Tāpēc ar novecošanos saistītajiem sekrēcijas fenotipu modulatoriem ir plašas pielietojuma perspektīvas, un tie var parādīties kā jauna AD terapeitiskā stratēģija.
Secinājums
Novecojošām šūnām ir daudzšķautņaina loma Alcheimera slimības rašanās un progresēšanas procesā. Izmantojot tādus mehānismus kā neiroinflammācijas ierosināšana, neirodeģenerācijas veicināšana, starpšūnu komunikācijas maiņa un neironu cilmes šūnu mikrovides ietekmēšana, novecojošās šūnas pastiprina AD patoloģisko procesu. Terapeitiskās stratēģijas, kas vērstas uz novecojošām šūnām, piemēram, novecojošu šūnu attīrīšanas līdzekļu un ar novecošanos saistītu sekrēcijas fenotipu modulatoru izstrāde, piedāvā jaunas iespējas AD ārstēšanai.
Avoti
[1] Hudson HR, Sun X, Orr M E. Senescent smadzeņu šūnu veidi Alcheimera slimībā: patoloģiskie mehānismi un terapeitiskās iespējas [J]. Neurotherapeutics, 2025, 22(3):e519.DOI:https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Singh S, Bhatt L K. Targeting Cellular Senescence: A Potential Therapeutic approach for Alcheimera slimība [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024,17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Li R, Li Y, Zuo H u.c. Alcheimera amiloīds-$eta$ paātrina šūnu novecošanos un nomāc SIRT1 cilvēka nervu cilmes šūnās [J]. Biomolekulas, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Gaikwad S, Senapati S, Haque M u.c. Novecošanās, smadzeņu iekaisums un oligomēriskais tau izraisa Alcheimera slimības kognitīvo samazināšanos: klīnisko un preklīnisko pētījumu pierādījumi [J]. Alcheimera slimība un demence, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Dorigatti AO, Riordan R, Yu Z u.c. Smadzeņu šūnu novecošanās Alcheimera slimības peles modeļos [J]. Geroscience, 2022, 44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Tecalco-Cruz AC, Zepeda-Cervantes J, López-Canovas L u.c. Šūnu novecošanās un ApoE4: to ietekme uz Alcheimera slimību [J]. Cns & Neirological Disorders-Drug Targets, 2021,20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Wang E, Lee S. Senolytics in a Model of Alzheimer's Disease [J]. Innovation in Aging, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Amram S, Iram T, Lazdon E u.c. Astrocītu novecošanos Alcheimera slimības peles modelī mediē TGF-$eta$1, un tas izraisa neirotoksicitāti [J]. Biorxiv, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370
[9] Perezs V. I. Rapamicīna pretšūnu novecošanās efekts un to nozīme slimībās, tostarp Alcheimera [J]. Inovācijas novecošanā, 2019,3(Papildinājums_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
