От Cocer Peptides 
1 месяц назад
ВСЕ СТАТЬИ И ИНФОРМАЦИЯ О ПРОДУКЦИИ, ПРЕДОСТАВЛЕННЫЕ НА ЭТОМ ВЕБ-САЙТЕ, ПРЕДНАЗНАЧЕНЫ ИСКЛЮЧИТЕЛЬНО ДЛЯ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ИНФОРМАЦИИ И ОБРАЗОВАТЕЛЬНЫХ ЦЕЛЕЙ.
Продукты, представленные на этом сайте, предназначены исключительно для исследований in vitro. Исследования in vitro (лат. *in glass*, что означает «в стеклянной посуде») проводятся вне человеческого тела. Эти продукты не являются фармацевтическими препаратами, не были одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) и не должны использоваться для профилактики, лечения или лечения каких-либо заболеваний или недомоганий. Законом строго запрещено вводить эти продукты в организм человека или животного в любой форме.
Обзор
В этой статье исследуются механизмы, с помощью которых стареющие клетки способствуют возникновению и прогрессированию болезни Альцгеймера (БА). Болезнь Альцгеймера — распространенное нейродегенеративное заболевание, поражающее преимущественно пожилых людей, характеризующееся прогрессирующими когнитивными нарушениями и поведенческими нарушениями. По мере старения населения планеты заболеваемость БА продолжает ежегодно расти, накладывая значительное бремя на общество и семьи. Хотя в исследованиях БА достигнут значительный прогресс, точная этиология и патогенез остаются неясными. В последние годы клеточное старение, являющееся одним из основных факторов риска развития БА, привлекает все большее внимание из-за его роли в патогенезе БА. Накопление стареющих клеток в организме тесно связано с возникновением и прогрессированием различных возрастных заболеваний. Стареющие клетки играют решающую роль в патологическом процессе БА, и выяснение механизмов их действия имеет большое значение для разработки новых методов лечения БА.
Рисунок 1. Патогенные белки болезни Альцгеймера способствуют старению клеток головного мозга. ( а ) Обзор взаимодействия стареющих клеток головного мозга с амилоидными бляшками и патогенным тау. (b-e) Подробное представление каждого соответствующего типа клеток и особенностей, связанных со старением, описанных в литературе: (b) нейрон, (c) микроглия, (d) клетка-предшественник олигодендроцитов/олигодендроцитов, (e) астроциты и (f) гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), содержащий эндотелиальные клетки, перициты и астроциты, демонстрирующие нарушение целостности ГЭБ при БА.
Обзор стареющих клеток
(1) Определение и характеристики стареющих клеток
Под старением понимают необратимую остановку роста клеток после прохождения определенного количества делений или воздействия различных стрессовых факторов (таких как окислительный стресс, повреждение ДНК, укорочение теломер и т. д.). Стареющие клетки обладают уникальными фенотипическими характеристиками, включая увеличение объема клеток, их уплощение и повышенную активность β-галактозидазы (β-гал), которая является широко используемым биологическим маркером для идентификации стареющих клеток. Кроме того, в стареющих клетках наблюдается активация ингибиторов циклин-зависимых киназ (таких как p16INK4a и p21Cip1), которые ингибируют прогрессирование клеточного цикла, вызывая остановку клеток в фазе G1 или фазе G2/M и тем самым предотвращая дальнейшее деление.
Механизмы образования стареющих клеток
1. Окислительный стресс и повреждение ДНК. Окислительный стресс является ключевым индуктором клеточного старения. В нормальных физиологических условиях производство и выведение активных форм кислорода (АФК) внутри клеток находятся в динамическом равновесии. Однако с возрастом или при определенных патологических состояниях увеличение производства АФК приводит к повреждению ДНК. Когда повреждение ДНК накапливается в определенной степени и не может быть эффективно восстановлено, активируется ряд сигнальных путей, таких как сигнальные пути p53-p21 и p16-Rb, побуждая клетки войти в состояние старения. В тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера уровни окислительного стресса значительно повышены, что приводит к усилению повреждения ДНК в нейронах и глиальных клетках, что, в свою очередь, вызывает клеточное старение.
2. Укорочение теломер. Теломеры представляют собой повторяющиеся последовательности ДНК на концах хромосом, которые постепенно укорачиваются по мере деления клеток. Когда теломеры укорачиваются до определенной длины, они вызывают сигналы старения. В нервных стволовых клетках укорочение теломер тесно связано с началом старения, которое может нарушать способность нервных стволовых клеток к самообновлению и дифференцировке, тем самым влияя на нормальное развитие и функцию нервной системы.
Механизм действия стареющих клеток при болезни Альцгеймера
(1) Индукция нейровоспаления
1. Роль секреторного фенотипа, связанного со старением (SASP). Стареющие клетки демонстрируют уникальный секреторный фенотип, известный как секреторный фенотип, связанный со старением (SASP). SASP включает в себя различные цитокины, хемокины, факторы роста и протеазы, такие как интерлейкин-6 (IL-6), интерлейкин-8 (IL-8) и фактор некроза опухоли-α (TNF-α). В ткани головного мозга пациентов с болезнью Альцгеймера стареющие глиальные клетки и нейроны секретируют большое количество факторов SASP, которые могут активировать окружающие иммунные клетки и вызывать хронические воспалительные реакции. IL-6 и TNF-α способствуют активации микроглии, заставляя ее переходить из состояния покоя в провоспалительное состояние, высвобождая больше медиаторов воспаления и еще больше усугубляя нейровоспаление. Эта хроническая воспалительная среда повреждает нейроны, ухудшает синаптическую функцию и приводит к когнитивной дисфункции.
2. Влияние на глиальные клетки. Старение астроцитов и микроглии играет ключевую роль в нейровоспалении БА. Стареющие астроциты секретируют факторы SASP, которые способствуют агрегации и отложению β-амилоида (Aβ), одновременно ингибируя его клиренс. Старение микроглии снижает ее способность фагоцитировать Aβ, препятствуя эффективному удалению бляшек Aβ в головном мозге. Вместо этого они выделяют больше воспалительных факторов, создавая порочный круг, который усугубляет нейровоспаление и нейродегенерацию.
Рисунок 2. Маркеры клеточного старения увеличиваются в мозге мышей hTau, моделирующих таупатию AD.
(2) Содействие нейродегенерации
1. Прямое повреждение нейронов. Некоторые цитокины и протеазы, секретируемые стареющими клетками, могут напрямую повреждать нейроны. Матриксные металлопротеиназы (ММП) являются одним из компонентов секретома, ассоциированного со старением (SASP), который может разрушать внеклеточный матрикс и белки, связанные с нейротрансмиттерами, нарушая структуру и функцию нейронов. АФК, продуцируемые стареющими клетками, также могут вызывать окислительное повреждение нейронов, приводящее к апоптозу и гибели нейронов. В ткани головного мозга пациентов с БА старение нейронов тесно связано с гибелью клеток, что может быть одним из ключевых факторов, способствующих когнитивной дисфункции.
2. Вмешательство в передачу нейротрансмиттеров. Присутствие стареющих клеток также может нарушать синтез, высвобождение и передачу нейротрансмиттеров. Факторы воспаления могут ингибировать синтез ацетилхолина, нейромедиатора, необходимого для поддержания нормальной когнитивной функции. Кроме того, определенные факторы, секретируемые стареющими клетками, могут влиять на экспрессию и функцию рецепторов нейромедиаторов, приводя к аномальной передаче сигналов нейромедиаторов, еще больше ухудшая связь и обработку информации между нейронами и тем самым вызывая когнитивные нарушения.
(3) Изменения в межклеточной коммуникации
1. Аномальная паракринная передача сигналов. Стареющие клетки взаимодействуют с окружающими клетками посредством паракринной передачи сигналов путем секреции факторов SASP. Эти факторы могут влиять на функцию и судьбу соседних клеток, приводя к нарушению сети межклеточных коммуникаций. В ткани головного мозга пациентов с БА факторы SASP, секретируемые стареющими глиальными клетками, могут влиять на рост, выживаемость и дифференцировку нейронов, а также влиять на микроокружение нейральных стволовых клеток, ингибируя их пролиферацию и дифференцировку, тем самым влияя на процессы регенерации и восстановления нейронов.
2. Нарушение межклеточных связей. Стареющие клетки также могут нарушать структуры межклеточных связей, такие как плотные и щелевые соединения. В гематоэнцефалическом барьере старение эндотелиальных клеток приводит к снижению экспрессии белков плотных контактов, увеличивая проницаемость гематоэнцефалического барьера и позволяя вредным веществам легче проникать в ткани головного мозга, усугубляя нейровоспаление и нейродегенерацию. Щелевые соединения между нейронами имеют решающее значение для передачи электрических сигналов и метаболической координации между нейронами. Факторы, секретируемые стареющими клетками, могут нарушать функцию щелевых соединений, влияя на синхронизированную активность и передачу информации между нейронами.
(4) Влияние на микроокружение нервных стволовых клеток
1. Подавление пролиферации и дифференцировки нервных стволовых клеток. Нейральные стволовые клетки присутствуют в мозге взрослых млекопитающих и обладают способностью самообновляться и дифференцироваться в нейроны, астроциты и олигодендроциты. Факторы SASP, секретируемые стареющими клетками, могут изменять микроокружение нейральных стволовых клеток, подавляя их пролиферацию и дифференцировку. Некоторые цитокины в SASP могут усиливать экспрессию ингибиторов циклин-зависимых киназ, вызывая остановку нервных стволовых клеток на определенных стадиях клеточного цикла и неспособность подвергаться нормальному делению и дифференцировке. Факторы воспаления, секретируемые стареющими клетками, также могут влиять на направление дифференцировки нейральных стволовых клеток, заставляя их больше дифференцироваться в глиальные клетки, а не в нейроны, тем самым влияя на регенерацию и восстановление нейронов.
2. Влияние на миграцию нервных стволовых клеток. Миграция нервных стволовых клеток имеет решающее значение для их правильной локализации и функциональной активности в мозге. Определенные факторы, секретируемые стареющими клетками, могут препятствовать миграции нервных стволовых клеток, предотвращая их миграцию в области, требующие восстановления. Аномальная экспрессия хемокинов может изменить направление миграции нервных стволовых клеток, не позволяя им достичь места повреждения для восстановления, тем самым ухудшая способность нервной системы к самовосстановлению.
Стратегии лечения болезни Альцгеймера, нацеленные на стареющие клетки
(1) Сенолитики
1. Механизм действия: Сенолитики представляют собой класс соединений, которые могут избирательно уничтожать стареющие клетки. Механизмы их действия в первую очередь включают индуцирование апоптоза стареющих клеток и ингибирование антиапоптотических сигнальных путей стареющих клеток. Дазатиниб и кверцетин в настоящее время являются наиболее изученными комбинациями сенолитиков. Дазатиниб может ингибировать сверхактивированные сигнальные пути киназы в стареющих клетках, тогда как кверцетин усиливает эффекты дазатиниба. При совместном использовании они могут избирательно вызывать апоптоз стареющих клеток и уменьшать их накопление в организме.
2. Прогресс в экспериментах на животных и клинических исследованиях. В экспериментах на животных лечение мышей модели AD агентами для очистки сенесцентных клеток значительно уменьшало количество стареющих клеток в мозге, снижало уровень нейровоспаления и улучшало когнитивные функции. Исследования показали, что после введения комбинированной терапии дазатинибом и кверцетином мышам с моделью AD количество бляшек Aβ в головном мозге уменьшилось, повреждение нейронов уменьшилось, а способности к пространственному обучению и памяти улучшились.
Рисунок 3. Клеточное старение как компонент здорового старения и болезни Альцгеймера.
(2) Модуляторы секреторного фенотипа, связанные со старением (сеноморфики)
1. Механизм действия: цель сеноморфиков – регулировать секрецию факторов SASP стареющими клетками, снижая их вредное воздействие на окружающие клетки. Некоторые противовоспалительные препараты могут ингибировать экспрессию и секрецию воспалительных факторов при SASP, облегчая нейровоспаление. Некоторые низкомолекулярные соединения могут регулировать метаболические пути стареющих клеток, изменяя состав SASP, чтобы ослабить его повреждающее воздействие на окружающие клетки.
2.Перспективы потенциального применения. Преимущество модуляторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, заключается в их способности улучшать тканевое микроокружение путем регулирования секреторной функции стареющих клеток, а не путем их прямого устранения. Это может помочь избежать некоторых потенциальных рисков, связанных с агентами по очистке стареющих клеток, таких как неспецифическое повреждение нормальных клеток. Таким образом, модуляторы секреторного фенотипа, ассоциированные со старением, имеют широкие перспективы применения и могут стать новой терапевтической стратегией при БА.
Заключение
Стареющие клетки играют многогранную роль в возникновении и прогрессировании болезни Альцгеймера. Посредством таких механизмов, как индукция нейровоспаления, содействие нейродегенерации, изменение межклеточной коммуникации и влияние на микроокружение нервных стволовых клеток, стареющие клетки усугубляют патологический процесс БА. Терапевтические стратегии, нацеленные на стареющие клетки, такие как разработка агентов для очистки стареющих клеток и модуляторов секреторного фенотипа, ассоциированного со старением, открывают новые возможности лечения БА.
Источники
[1] Хадсон Х.Р., Сан Х., Орр М.Е. Стареющие типы клеток головного мозга при болезни Альцгеймера: патологические механизмы и терапевтические возможности[J]. Neurotherapeutics, 2025, 22(3):e519.DOI: https://doi.org/10.1016/j.neurot.2024.e00519.
[2] Сингх С., Бхатт Л. К. Нацеливание на клеточное старение: потенциальный терапевтический подход к болезни Альцгеймера [J]. Current Molecular Pharmacology, 2024, 17(1):e2033282951.DOI:10.2174/ 18744672176 66230601113430.
[3] Ли Р., Ли Ю, Цзо Х и др. Амилоид-$eta$ при болезни Альцгеймера ускоряет старение клеток и подавляет SIRT1 в нервных стволовых клетках человека[J]. Биомолекулы, 2024,14. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:267505532
[4] Гайквад С., Сенапати С., Хак М. и др. Старение, воспаление головного мозга и олигомерный тау приводят к снижению когнитивных функций при болезни Альцгеймера: данные клинических и доклинических исследований[J]. Болезнь Альцгеймера и деменция, 2023, 20.DOI:10.1002/alz.13490.
[5] Доригатти А.О., Риордан Р., Ю З. и др. Старение клеток головного мозга на мышиных моделях болезни Альцгеймера[J]. Geroscience, 2022, 44(2):1157-1168.DOI:10.1007/s11357-022-00531-5.
[6] Текалько-Круз А.С., Сепеда-Сервантес Дж., Лопес-Кановас Л. и др. Клеточное старение и ApoE4: их последствия при болезни Альцгеймера [J]. ЦНС и неврологические расстройства – целевые лекарства, 2021, 20(9):778-785.DOI:10.2174/ 18715273206 66210628102721.
[7] Ван Э., Ли С. Сенолитики в модели болезни Альцгеймера [J]. Инновации в старении, 2021,5(Supplement_1):637.DOI:10.1093/geroni/igab046.2420.
[8] Амрам С., Ирам Т., Лаздон Э. и др. Старение астроцитов на мышиной модели болезни Альцгеймера опосредовано TGF-$eta$1 и приводит к нейротоксичности[J]. Биорксив, 2019. https://api.semanticscholar.org/CorpusID:203896370.
[9] Перес В. И. Эффекты рапамицина против старения клеток и их роль в заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера [J]. Инновации в старении, 2019,3(Supplement_1):S370.DOI:10.1093/geroni/igz038.1352.
